Уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида как новый маркер оценки тяжести течения подагры | Щемелева Е.В., Скородумова Е.А., Пивоварова Л.П., Арискина О.Б.

Введение

Использование натрийуретических пептидов для диагностики и прогнозирования течения различных хронических неинфекционных заболеваний в клинической практике неуклонно расширяется [1]. Выделяют различные типы нейрогормонов этого семейства, но наибольшую клиническую значимость имеет мозговой натрийуретический пептид B-типа (brain natriuretic peptide, BNP), который секретируется кардиомиоцитами в ответ на повышение внутрисердечного объема и перегрузку давлением. Другим источником BNP может быть интима венечных артерий под воздействием ишемии [2]. В настоящее время определение BNP и N-терминального фрагмента BNP (NT-proBNP) широко используют с целью диагностики сердечной недостаточности (СН), оценки ее тяжести, прогноза и контроля эффективности проводимой терапии. Кроме того, исследованиями было показано, что высокий уровень BNP/NT-proBNP является независимым фактором риска фибрилляции предсердий (ФП), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), а также смерти в общей популяции [3].

Подагра характеризуется высокой частотой коморбидной патологии, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний и нефропатий, а также высокой смертностью, превышающей популяционную [4, 5]. По данным городского регистра пациентов с подагрическим артритом г. Санкт-Петербурга за 2000–2019 гг., достоверно превышала популяционную (p≤0,05 во всех случаях) частота таких коморбидных состояний, как артериальная гипертензия (АГ), стенокардия напряжения, инфаркт миокарда (ИМ), транзиторная ишемическая атака / ОНМК, тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, кардиомиопатии, хроническая СН, хроническая обструктивная болезнь легких, язвенная болезнь различных локализаций, хронический панкреатит, избыточная масса тела или ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь (МКБ) и хроническая болезнь почек (ХБП) [6].

Цель исследования: оценка взаимосвязи уровня NT-proBNP с течением подагры и ее коморбидными состояниями.

Материал и методы

В рамках наблюдательного когортного одноцентрового исследования на базе ГБУ СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе было обследовано 55 пациентов с подагрой.

Критерии включения: пациенты обоих полов в возрасте старше 18 лет с установленным диагнозом «подагра», соответствующим критериям ACR/EULAR 2015 г.; длительность заболевания (от начала первого приступа артрита согласно данным анамнеза) не менее 1 года. Критерии невключения: наличие сопутствующего острого тяжелого заболевания или состояния (острый период ИМ, ОНМК, острое повреждение почек, сепсис и др.); психический статус пациента, препятствующий установлению продуктивного контакта.

У всех больных оценивали длительность и характер течения заболевания: частоту подагрических приступов в течение последних 12 мес., наличие/отсутствие тофусов. Изучали анамнез, сопутствующую патологию, антропометрические данные. У всех обследованных определяли уровни мочевой кислоты (МК), креатинина крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанную по формуле CKD-EPI. Кроме этого, определяли содержание NT-proBNP методом одностадийного твердофазного иммуноферментного анализа с применением двух типов моноклональных антител к NT-proBNP при помощи набора реагентов «NT-proBNP-ИФА-Бест» (АО «Вектор-Бест», Россия). Нормальным считался уровень NT-proBNP от 0 до 200 пг/мл.

В зависимости от результатов обследования все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я — с нормальным уровнем NT-proBNP, 2-я — с высоким уровнем NT-proBNP. В 1-й группе было 27 человек, из них 88,9% мужчин, средний возраст 54,4±2,7 года. Средний уровень NT-proBNP в 1-й группе составил 34,2±10,0 пг/мл. Во 2-й группе было 28 человек, из них 92,9% мужчин, средний возраст 62,0±2,8 года. Средний уровень NT-proBNP — 1157,4±186,9 пг/мл. Статистически значимых различий по возрасту и половому составу в группах не выявлено. Проведено сравнение оцениваемых параметров в двух группах.

Статистический анализ осуществляли с помощью программы Statistica 8.0 (StatSoft.Inc., США). Использовали параметрические и непараметрические методы обработки данных. Проводили однофакторный регрессионный анализ с определением отношения рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Средняя длительность заболевания во 2-й группе была достоверно больше (р=0,013) — 10,6±1,7 года против 5,5±1,0 года в 1-й группе (табл. 1).

Также во 2-й группе выявлено значительно больше пациентов с тофусной формой подагры (ОР 2,70, 95% ДИ 1,60–4,56, р<0,05). В целом пациенты 2-й группы имели более тяжелое течение заболевания и большее количество приступов артрита в течение последних 12 мес. Основная часть больных 1-й группы (48,1%) имели от 1 до 3 приступов за год. При этом значительную часть пациентов 2-й группы (39,3%) составляли лица, имевшие 10 и более приступов за тот же период.

При оценке коморбидности пациенты 2-й группы ожидаемо чаще (р<0,05) имели в анамнезе ИБС во всех ее проявлениях, ИМ и ФП. Хотя другие коморбидные состояния, такие как АГ, перенесенное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и аортокоронарное шунтирование (АКШ), ОНМК, а также ХБП III стадии и выше, во 2-й группе встречались чаще, однако достоверных различий в частоте этих патологий среди пациентов обеих групп выявлено не было (табл. 2) (р>0,05).

В большом мультинациональном исследовании Breathing Not Properly в 2002–2003 гг. было показано, что на уровень BNP значимое влияние могут оказывать такие заболевания, как ожирение, ИБС, острый коронарный синдром, ФП, почечная дисфункция, а также физические нагрузки, прием сакубитрила/валсартана, кардиотоксические эффекты при лечении цитостатическими препаратами и некоторые другие факторы [7]. В нашем исследовании группы пациентов достоверно различались только по некоторым из указанных патологических состояний (ИБС, ИМ, ФП), что, возможно, связано с небольшой величиной выборки.

При сравнении среднего индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ) у пациентов обеих групп достоверных различий не выявлено: ИМТ в 1-й группе составил 29,8±0,8 кг/м², во 2-й — 30,7±1,0 кг/м² (р=0,48), ОТ — 108,5±2,1 см и 110,5±2,3 см соответственно (р=0,52). У большинства (81,8%) пациентов обеих групп имеется избыточная масса тела или ожирение, а показатели ОТ у большей части обследованных (63,6%) соответствуют абдоминальному ожирению (ОТ>94 см).

Средний уровень МК в сыворотке крови в группах статистически значимо не отличался (табл. 3).

Связь гиперурикемии с кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек обсуждается давно и к настоящему времени подтверждена рядом эпидемиологических исследований. Была показана ассоциация между повышенным уровнем МК и увеличением сердечно-сосудистой смертности, СН, ФП и ОНМК [8–11]. Однако, согласно последним представлениям, в формировании и прогрессировании хронической СН принимает участие фермент ксантиноксидаза, а не МК, которая является маркером патологических процессов в организме, но не повреждающим агентом [12]. Это косвенно подтверждается в нашем исследовании отсутствием значимых межгрупповых различий по уровню МК. При участии ксантиноксидазы происходит образование МК, также этот фермент является индуктором окислительного стресса, а образующиеся свободные радикалы оказывают прямое повреждающее действие на кардиомиоциты [13]. Все больше данных свидетельствует о том, что высокая активность ксантиноксидазы и связанная с ней повышенная продукция активных форм кислорода являются значимыми в патогенезе СН с гиперурикемией, что приводит к целому ряду патофизиологических эффектов, таких как окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, сосудистое воспаление, дисфункция левого желудочка, а также инсулинорезистентность [14–16]. Дисфункция эндотелия и левого желудочка, в свою очередь, обусловливают повышение секреции NT-proBNP.

Группы различались по уровню креатинина, который был достоверно выше во 2-й группе (р=0,03), а также по среднему значению СКФ — в этой же выборке она достоверно ниже (р=0,006). Сочетание повреждения почек и сердца характерно для кардиоренального синдрома и во многих случаях значительно затрудняет установление причинно-следственной связи в отношении гиперурикемии и подагры при хронической СН [17, 18]. Нарушение выделительной функции почек на фоне сердечно-сосудистой патологии приводит к повышению уровня МК в крови, а гиперурикемия обусловливает дальнейшее ухудшение почечной функции.

Среди ограничений настоящего исследования следует указать малый объем выборки и недостаточную однородность групп (в частности, значимые различия в длительности течения подагры в группах).

Заключение

Повышение уровня NT-proBNP указывает на неблагоприятное течение острого коронарного синдрома, СН. В нашем исследовании выявлено, что пациенты с подагрой, имеющие уровень NT-proBNP, превышающий референсные значения, также в целом характеризовались более тяжелым течением заболевания: у таких больных имелось большее количество приступов артрита за последние 12 мес., более высокий процент тофусной формы. При этом такие проявления были возможны и при одинаково умеренно повышенных уровнях МК в обеих группах. У этих больных отмечалось более выраженное поражение почек со снижением СКФ, что также отягощало течение подагрического артрита. Кроме того, в группе с высоким уровнем NT-proBNP ожидаемо достоверно чаще встречалась коморбидность с ИБС во всех ее проявлениях, ИМ и ФП. Таким образом, высокий уровень NT-proBNP можно рассматривать в качестве потенциального маркера оценки тяжести течения подагры у коморбидного пациента. Полученные данные являются предварительными и требуют подтверждения в более крупных исследованиях.