Хондроитина сульфат в терапии остеоартрита | Якупова С.П., Федорова Э.А.

Введение

Остеоартрит (ОА) является наиболее распространенным заболеванием суставов, поражающим, по некоторым оценкам, более 240 млн человек в мире, и наиболее частой причиной ограничения активности у взрослых [1]. В МКБ-10 данное заболевание отнесено к классу «Артрозы» (M15-M19), в МКБ-11 — к классу «15. Болезни опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани».

К основным звеньям патогенеза ОА относятся повышенная механическая нагрузка на сустав, которая приводит к повреждению тканей сустава, преобладание катаболических процессов над анаболическими в тканях хряща, приводящее к прогрессирующей потере содержания гликозаминогликанов и коллагена с последующим значительным снижением прочности на растяжение и эластичности хряща, а также хроническое системное воспаление низкой степени интенсивности в тканях сустава, возникающее либо вследствие генетических особенностей, либо при наличии ожирения и метаболического синдрома у пациента. Различные типы клеток, присутствующие в тканях суставов, под механическим напряжением активируют рецепторы врожденного иммунитета, а именно толл-подобные рецепторы (TLR). Повреждение тканей, вызванное избыточной нагрузкой, приводит к высвобождению широкого спектра молекул: гиалуроновой кислоты, фрагментов фибронектина, небольших протеогликанов, богатых лейцином, коллагена или олигомерного матриксного белка хряща (COMP), которые активируют рецепторы интегрина и врожденный иммунный ответ, в основном TLR2/4-опосредованную передачу сигналов пути и систему комплемента.

В последнее время различными ассоциациями опубликованы новые клинические рекомендации по диагностике и лечению ОА. В 2019 г. обновлены рекомендации The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) [2], Osteoarthritis Research Society International (OARSI) [3], American College of Rheumatology (ACR) [4], в 2020 г. — The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [5] и American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) [6], в 2021 г. на сайте Минздрава РФ опубликованы рекомендации ID:666 «Коксартроз» [7] и ID:667 «Гонартроз» [8]. Все они содержат рекомендации по обязательному применению нефармакологических, фармакологических методов, а при необходимости — и хирургических.

Современные подходы к терапии ОА

Сравнение рекомендаций по лечению ОА тазобедренного и коленного суставов и уровня их доказательности [9] показало, что хотя руководящие принципы в целом согласованы с нехирургической мультимодальной концепцией, включая обучение пациентов, физические упражнения и сниж ение веса при ожирении, некоторые рекомендации остаются расплывчатыми, а уровень доказательств сильно различается. Рекомендации противоречат друг другу в отношении использования стелек и чрескожной электрической стимуляции. Ни в одном руководстве не определено минимальное время консервативного лечения перед операцией. Общим подходом во всех рекомендациях является использование симптоматических средств (в основном НПВП, а также анальгетиков и опиоидов). Различия выявлены и в отношении использования медленнодействующих симптоматических средств для лечения ОА (Symptomatic Slow-Acting Drug in Osteoarthritis — SYSADOA). Группой авторов [10] было высказано предположение, что эти различия могут быть частично связаны с методологическими вопросами, что подчеркивает важность совершенствования и согласования методологии руководящих принципов и, в идеале, разработки единых руководящих принципов, одобренных многими обществами и неправительственными организациями. Возможно, это согласование может быть достигнуто путем поощрения сотрудничества между национальными и международными организациями.

С учетом гетерогенности пациентов с ОА в последние годы проводится активная работа по выделению различных фенотипов ОА [11], что может способствовать повышению доказательности эффективности различных видов терапии этого заболевания в будущих клинических исследованиях.

Так, в 2014 г. OARSI были предложены фенотипы, которые основывались на локализации поражения и коморбидности [12]. В 2016 г. авторами по результатам систематического обзора 24 исследований [13] также было предложено фенотипирование пациентов с ОА коленного сустава. Были выделены фенотипы: «Болевой» (16–19% пациентов), «Воспалительный» (16–30%), «Метаболический синдром» (до 16%), «Костный и хрящевой обмен» (0,2–1,3%), «Механическая перегрузка» (12–22%), «Минимальное заболевание суставов» (17–47%). В 2020 г. группа исследователей [14] предложила 4 клинических профиля у пациентов с ОА на ранних стадиях заболевания: биомеханический, воспалительный, метаболический, остеопоротический. Авторами для каждого фенотипа предложены наборы анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных критериев, по которым будет оцениваться принадлежность к фенотипу, а также переменные, которые можно использовать для оценки эффективности терапии в будущих исследованиях. Так, например, биомеханический фенотип может включать в себя избыточный вес, нарушенную геометрию суставов, инструментально можно использовать рентгенографию, выявляющую смещения, и МРТ с морфометрией хряща. В качестве экспериментального изучения предложены: композиционная МРТ, определение С-концевого телопептида коллагена II типа в моче и COMP в крови, а также выявление слабости четырехглавой мышцы бедра и оценка уровня физической активности, измеренной шагомером. Остеопоротический фенотип имеет более высокую распространенность у женщин, чем у мужчин, а также показывает резкое увеличение распространенности среди ж e5нщин в постменопаузе. В значительной степени предполагается связь со статусом половых гормонов, особенно с уровнем эстрогена. При этом фенотипе ключевую роль в развитии и прогрессировании ОА может иметь усиленное ремоделирование и нарушение структуры субхондральной кости, возможно, будут эффективны препараты, активные в отношении кости. Инструментально это может быть оценено с помощью цифровой рентгенографии, РКТ и МРТ. МРТ может выявить характерный паттерн в субхондральной кости — фиброз, некроз, отек, а также остеофиты. Перспективными биомаркерами визуализации для ОА колена при этом фенотипе могут быть субхондральная текстура трабекулярной кости и морфометрия по данным МРТ, можно исп ользовать двойную энергетическую рентгеновскую абсорбцио­метрию (DEXA), изучаются возможности использования сцинтиграфии, ПЭТ. В качестве лабораторных маркеров используются С-концевой телопептид коллагена I типа в сыворотке и моче и остеокальцин. Повреждению суставов при метаболическом фенотипе могут в значительной степени способствовать компоненты метаболического синдрома, высокие уровни провоспалительных адипокинов, сахарный диабет и сердечно-сосудистые события. Поэтому с точки зрения исследователей био ecаркерами могут служить: уровни лептина, жирных кислот (омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, докозагексаеновая кислота), уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), наличие сердечно-сосудистых заболеваний. Развитие тяжелого локального синовита отличает воспалительный фенотип от хронического системного воспаления низкой степени интенсивности, наблюдаемого во всех подтипах ОА. Оценка синовиального воспаления может быть проведена с помощью МРТ и УЗИ. Биомаркерами, отражающими системное и синовиально е воспаление, могут быть высокочувствительный С-реактивный белок, уровень сывороточного TLR4, CD163 и CD164 в плазме крови и в синовиальной жидкости. Тем не менее необходимо отметить, что в настоящее время нет варианта фенотипов ОА, одобренного всеми экспертными группами.

Важной особенностью пациентов с ОА является выраженная коморбидность. Так, по данным метаанализа [15], 67% пациентов с ОА имеют по крайней мере еще одно хроническое заболевание, что встречается на 20% чаще, чем у лиц без ОА. Чаще всего пациенты имели поражение желудочно-кишечного тракта, психологические проблемы, сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были инсульт, язва желудка и метаболический синдром. Наличие нескольких хронических заболеваний у одного человека приводит к более высокой летальности, увеличению количества госпитализаций, ухудшению физического и психического здоровья, исхода болезни и снижению качества жизни. Кроме того, это усложняет лечение ОА из-за увеличения количества лекарств (вариант лекарственного взаимодействия) и возможности обострения сопутствующих заболеваний на фоне терапии ОА. Это значительно ограничивает врача в широком использовании НПВП и приводит к необходимости подбора других противовоспалительных препаратов, не имеющих так их побочных эффектов.

Поэтому уже с 2014 г. ESCEO предложилo aлгоритм, мaксимально приближенный к клиническoй прaктике. Наряду с нефармакологическими методами к терапии первой линии отнесены SYSADOA как базисные средства, обладающие противовоспалительным, анальгетическим эффектом, хорошей переносимостью и имеющие доказательства влияния на прогноз заболевания. Одним из представителей данной группы является хондроитина сульфат (ХС), который включен во многие рекоменда ции по ведению пациентов с ОА.

Роль хондроитина сульфата в фармакотерапии пациентов с ОА

Хондроитин является основным компонентом внеклеточного матрикса суставного хряща, который играет важную роль в создании значительного осмотического давления. Таким образом, он может обеспечить хрящу резистентность и эластичность, чтобы противостоять растягивающим нагрузкам. Фармакокинетика ХС была исследована у здоровых добровольцев [16]. ХС быстро всасывается при пероральном приеме, абсолютная биодоступность составляет 12%. Исследование показало, что ХС не взаимодействует с цитохромом P450 2D6, являющимся основным цитохромом печени, участвующим в метаболизме 25% наиболее часто назначаемых лекарственных средств [17]. ХС накапливается в коленных суставах по дан edым сцинтиграфии. ХС и его фракции ингибируют хемотаксис, индуцированный активированной зимозаном сывороткой, способны уменьшать фагоцитоз и высвобождение лизоцима, индуцированные зимозаном, и защищают плазматическую мембрану от активных форм кислорода. В синовиальной жидкости пацие нтов, нуждающихся во внутрисуставной пункции, получавших перорально до этого в течение 10 дней ХС, концентрация гиалуроната и внутренняя вязкость значительно увеличились, в то время как коллагенолитическая активность, уровни фосфолипазы А2 и N-ацетилглюкозаминидазы снизились. ХС снижает уровень не только NF-κB и связанных с ним белков, но и провоспалительных цитокинов, выделяемых из синовиальных клеток и хондроцитов, блокируя или замедляя биохимический каскад воспаления. Кроме того, было обнаружено положительное влияние на экспрессию синтетазы HAS1, возможно, способствующеЦ 5 сборке внеклеточного матрикса, что может объяснить замедление прогрессирования ОА [16, 18].

В Российской Федерации было проведено клиническое исследование с одним из первых зарегистрированных ХС, показавшее хороший анальгетический эффект при приеме препарата в дозе 1000 мг/сут. В этом исследовании у пациентов уменьшилась потребность в НПВП, улучшилось состояние суставов, качество жизни. Этот эффект сохранялся в течение 3 мес. после окончания курса лечения препаратом [19].

По данным Кокрейновского обзора [20], на фоне приема ХС отмечаются уменьшение боли в суставах, лучшие показатели по глобальным шкалам оценки пациентов и врачей, а также по индексу Лекена по сравнению с плацебо. Также отмечена хорошая переносимость ХС. В плацебо-контролируемом исследовании [21] с целекоксибом обе активные группы (ХС и целекоксиб) были сопоставимы по анальгетическому эффекту и обеспечили значительно большее снижение боли и более выраженное улучшение функции, чем плацебо, через 3 мес. и 6 мес. соответственно.

Однако при выборе препарата важным также является понимание, что ХС представлен в разных формах — это фармацевтические препараты (рецептурный и безрецептурные), а также БАД. Многочисленные пищевые добавки, содержащие ХС, становятся все более популярным альтернативным подходом к отпускаемым по рецепту лекарствам, особенно среди тех пациентов, которые предпочитают нефарм

 ‘e0кологические варианты лечения. Тем не менее все еще существует нерешенная проблема, связанная с количественным и качественным контролем ХС, содержащегося в пищевых добавках и нутрицевтических продуктах, и его эффективности как противовоспалительного препарата. В одном из исследований [18] были прот естированы 10 пищевых добавок и 2 фармацевтических препарата, содержащих ХС, на чистоту, титр и происхождение, а также проведено исследование in vitro с использованием одной и той же конечной концентрации на первичных хондроцитах и синовио­цитах с точки зрения жизнеспособности клеток, активации пути воспаления, опосредованного NF-κB, COMP-2, ИЛ-6 и ИЛ-8. Среди всех протестированных образцов продукты фармацевтического классa продемонстрировали эффективную динамику биомаркеров, противодействующих воспалению и улучшающих жизнеспособность и физиологическое состояние клеток первичных хондроцитов и синови оцитов человекa с ОА. В отличие от этого, большинство пищевых добавок были цитотоксичными в тестируемых концентрациях, и только 3 из 10 показали сходство с фармацевтическими образцами in vitro.

В другом исследовании [22] проведено сравнение 2 фармацевтических препаратов, содержащих ХС, и 3 пищевых добавок с комбинацией ХС и глюкозамина (ГА). Анализ показал, что содержание ХС и ГА во всех пищевых добавках было ниже заявленных значений — в диапазоне от -6,9% до -14,7% и от -59,5% до -68,8% соответственно. Фармацевтические препараты снижали экспрессию COMP-2, уровень ИЛ-6 и ИЛ-8, в отличие от пищевых добавок, которые не влияли на эти показатели.

Хочется отметить, что эта позиция прозвучала в рекомендациях ESCEO в 2019 г. [2]. Рабочая группа дала настоятельную рекомендацию использовать высококачественный ХС для долгосрочной фоновой терапии. В арсенале врача в РФ в качестве ХС имеется препарат Структум (производство компании «Пьер Фабр»), содержащий оригинальную французскую субстанцию. Данное лекарственное средство широко изучено в плацебо-контролируемых исследованиях и доказало свою эффективность и хорошую переносимость. На основании данных метаанализов доказано симптом-модифицирующее и структурно-модифицирующее действие препарата. H. Schneider et al. [23] провели метаанализ рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, которые предварительно были отобраны и оценены на предмет адекватного ослепления при рандомизации, полноты последующих действий и объективности оценки результатов. Пациенты принимали ХС (Структум) перорально в дозе 1 г/сут. По сравнению с плацебо применение ХС приводило к статистически значимому снижению интенсивности боли (p=0,005), улучшению функциональности (p=0,01) и статистически значимому увеличению доли пациентов, ответивших на терапию по OMERACT-OARSI (p=0,003).

M.C. Hochberg [24] был обновлен метаанализ двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований для оценки эффективности ХС в качестве структурно-модифицирующего препарата при ОА коленного сустава. Было показано, что применение ХС приводит к небольшому, но статистически значимому (p=0,0002) замедлению скорости уменьшения суставной щели у пациентов с симптоматическим рентгенологическим ОА коленного сустава.

Какое место занимает ХС в современных рекомендациях? ХС представлен в Клинических рекомендациях Минздрава России 2021 г. «Коксартроз» и «Гонартроз» как препарат, рекомендованный на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов. В рекомендациях подчеркнуто, что он относится вместе с глюкозамином и их комбинациями к средствам базисной терапии ОА и эта группа называется симптоматическими лекарственными средствами замедленного действия (СЛСЗД) [7, 8].

С 2014 г. и по настоящее время в рекомендациях ESCEO рабочая группа рекомендует начать фоновую терапию ОА коленного сустава препаратами группы SYSADOA, в т. ч. ХС, на первом этапе выбора терапии одновременно с немедикаментозным вмешательством [2]. В 2018 г. в рекомендации EULAR ХС включен как препарат, эффективный для облегчения симптомов ОА кистей [25] по результатам плацебо-контролируемого исследования. В рекомендациях ACR 2019 г. [4] из всех SYSADOA только ХС получил рекомендацию как препарат с анальгетическим эффектом и хорошей переносимостью для пациентов с ОА кистей с градацией «условно рекомендуемый».

Заключение

Таким образом, ХС в фармацевтическом варианте входит во все ключевые российские и международные рекомендации по ведению пациентов с ОА и может использоваться даже при начальных симптомах заболевания у пациентов с ОА в качестве первой линии терапии с целью уменьшения вы f0аженности симптомов, улучшения качества жизни и прогноза заболевания.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ООО «Пьер Фабр» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgements

The technical edition is supported by LLC «Pierre Fabre».

Сведения об авторах:

Якупова Светлана Петровна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0002-8590-4839.

Федорова Эльвина Альбертовна — студентка 6-го курса лечебного факультета ФГБОУ ВО Казанский ГМУ 

Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0002-6837-5728.

Контактная информация: Якупова Светлана Петровна, e-mail: YakupovaSP@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.02.2022.

Поступила после рецензирования 25.02.2022.

Принята в печать 24.03.2022.

About the authors:

Svetlana P. Yakupova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8590-4839.

Elvina A. Fedorova — 6th year student of the Medical Faculty, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6837-5728.

Contact information: Svetlana P. Yakupova, e-mail: YakupovaSP@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 01.02.2022.

Revised 25.02.2022.

Accepted 24.03.2022.