Возможность влияния на многофакторность развития гликемии при сахарном диабете 2 типа комбинированным сахароснижающим препаратом | Зилов А.В., Фокина А.С., Фадеев В.В.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) на сегодняшний день рассматривается как многофакторное заболевание, основу которого составляет снижение биологической активности инсулина в тканях (инсулинорезистентность) в сочетании с разной степенью выраженности дисфункции островковых клеток поджелудочной железы (в первую очередь, с недостаточностью функции β-клеток) [1]. С приходом в клиническую практику в последние годы препаратов, потенцирующих инкретиновый эффект, многие исследовательские группы обратили внимание на дисфункцию островковых клеток. Более того, фокус в патогенезе гипергликемии СД2 сместился именно на взаимодейст вия α-, β- и Δ-клеток [2]. В ряде исследований четко демонстрируется не только значимость глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в адекватном взаимодействии эндокринных клеток поджелудочной железы, но и важная роль глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) в инсулиновой секреции. Использование ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) в клинической практике не только показало их достаточную эффективность в качестве сахароснижающих препаратов, но и продемонстрировало потенциал увеличения чувствительности и секреторной спо собности β-клеток. Учитывать возможность параллельного уменьшения продукции глюкагона α-клетками поджелудочной железы, восстановление и повышение эффекта инкретинов крайне важно с позиций патогенеза развития и прогрессирования СД2. Другим важнейшим компонентом развития и прогрессирования всей полиорганной недостаточности при СД2 является феномен инсулинорезистентности. Отсутствие длительное время на территории РФ препаратов, напрямую улучшающих чувствительность периферических тканей к инсулину, не позволяло в полной мере многофакторно профилактировать развитие и прогрессирование гипергликемии, усугубление повышенной атерогенной, протромботической и воспалительной активности висцеральных адипоцитов. Возвращение в клиническую практику в 2022 г. пиоглитазона, осн овного на сегодняшний день представителя агонистов рецепторов пероксисом гамма (PPARγ), совмещение этой молекулы с представителем иДПП-4 алоглиптином в единую лекарственную форму под названием Инкресинк^® открывают, на наш взгляд, дополнительные возможности эффективного и патогенетического управления СД2.

Свойства алоглиптина и пиоглитазона

Алоглиптин — типичный представитель класса ингибиторов ДПП-4. Молекула алоглиптина селективно связывает ДПП-4, действие это более чем в 10 000 раз мощнее в сравнении со связью с ДПП-2Б, ДПП-8 и ДПП-9. Препарат увеличивает продолжительность активности и, соответственно, действие ГПП-1 и ГИП, повышая чувствительность β-клеток к стимулирующему действию пищи, усиливая секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона. Алоглиптин быстро всасывается, максимальная концентрация достигается в пределах 1 ч, а период полувыведения составляет порядка 20 ч. Прием пищи не влияет на фармакокинетические свойства препарата, в основном в неизмененном виде алоглиптин выводится с мочой [3].

Пиоглитазон — основной на сегодняшний день агонист рецепторов PPARγ. Основная активность препарата направлена на увеличение чувствительности к инсулину мышц, печени, жировой ткани. Дополнительно препарат оказывает благоприятное влияние на липидный обмен, уменьшая коэффициент атерогенности и системное воспаление. Механизм действия препарата способствует перераспределению жировой ткани, уменьшая объем и активность висцерального жира и увеличивая жировые запасы подкожной клетчатки. Пиоглитазон имеет хорошую биодоступность, максимальная концентрация препарата достигается в пределах 1,5 ч, период полувыведения составляет около 11 ч. Прием пищи практически не изменяет концентрацию препарата, таким образом, он принимается 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Метаболизм препарата происходит преимущественно в печени с участием системы цитохрома Р450. В этой связи применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) совместно с пиоглитазоном требует уменьшения дозы последнего до 15 мг. Также индуктор данного цитохрома рифампицин существенно снижал концентрацию препарата в плазме крови [4, 5].

Каждый из компонентов препарата Инкресинк^® хорошо изучен за последние годы в лечении СД2, исследованиях по сердечно-сосудистой безопасности, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и другим состояниям [6–8]. 

Клиническая эффективность алоглиптина

Алоглиптин является одним из наиболее изученных представителей класса иДПП-4. Эффективность препарата была показана в различных рандомизированных исследованиях с большим количеством пациентов. Было отмечено клинически значимое улучшение показателей гликемического контр eeля у пациентов с СД2 как при монотерапии, так и в комбинации с основными таблетированными сахароснижающими препаратами и инсулином. В среднем назначение алоглиптина в дозе 25 мг приводило к снижению уровня HbA1c на 0,5–0,9%, при этом эффект наблюдался уже в 1-й месяц терапии. Среди показателей гликемии значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо было отмечено уже через 1 нед. после начала терапии [9–11]. При этом достигнутое улучшение уровня данного показателя сохранялось на протяжении исследования как в монотерапии, так и при добавлении алоглиптина к другим сахароснижающим препаратам. Все это позволило проводить долгосрочные рандомизированные и наблюдательные клинические исследования, полностью подтвердившие предварительные результаты [12]. В дальнейшем изучалась безопасность алоглиптина в отношении сердечно-сосудистых событий.

В 2013 г. были опубликованы результаты исследования EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care). В нем оценивалась кардиоваскулярная безопасность алоглиптина при сравнении с плацебо у пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром за 15–90 дней до рандомизации. Пациенты были рандомизированы в группы терапии алоглиптином (n=2701) и плацебо (n=2679) в дополнение к имеющейся стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии. Длительность лечения составила до 40 мес. (медиана — 18 мес.). Терапия алоглиптином была не хуже по сравнению с плацебо в отношении частоты возникновения крупных сердечно-сосудистых событий. Такие события отмечены у 305 (11,3%) пациентов в группе терапии алоглиптином и у 316 (11,8%) пациентов в группе плацебо. ОР составило 0,96, а верхняя граница одностороннего ДИ — 1,16, что соответствовало установленной границе <1,3 для дизайна с неменьшей эффективностью препарата по сравнению с контрольным. Динамика уровня HbA1c по сравнению с исходным составила -0,33% в группе алоглиптина и +0,03% в группе плацебо (р<0,001). По результатам проведенного исследования было показано, что терапия алоглиптином не увеличивает риск развития крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, т. е. у пациентов с СД2, недавно перенесших острый коронарный синдром (ОР 0,962; односторонний 97,5% ДИ (0–1,16)) [6]. Более интересным, на наш взгляд, стало изучение эффективности, безопасности и влияния алоглиптина на сердечно-сосудистые события в разных группах пациентов. Так, разделение пациентов в зависимости от стадии хронической болезни почек привело к достаточно важным клиническим результатам [13]. На рисунках 1 и 2 четко видно, как добавление алоглиптина к имеющейся сахароснижающей и кардиопротективной терапии в сравнении с плацебо у пациентов с сохранной СКФ (>60 мл/мин/м²) существенно и достоверно снижает частоту основных сердечно-сосудистых событий (MACE), в первую очередь смертность при ИБС и в целом сердечно-сосудистую смертность. Применение комбинации алоглиптина с метформином при сравнении с комбинацией метформина и любого другого сахароснижающего препарата продемонстрировало снижение сердечно-сосудистой смертности на 51% (рис. 3). Итак, использование алоглиптина в клинической практике показало хорошую эффективность препарата. 

Клиническая эффективность пиоглитазона

В ситуации, когда широкое использование пиоглитазона в нашей стране, как и в ряде европейских стран, было временно приостановлено, большому количеству специалистов необходимо актуализировать свои знания в отношении применения данного препарата.

На наш взгляд, наибольшего вним ания заслуживают некоторые исследования, в первую очередь, проводимые с участием пиоглитазона.

Первые исследования пиоглитазона были посвящены его клиническому эффекту в отношении гликемического контроля. Дозозависимый эффект (15, 30, 45 мг) выражался в снижении уровня HbA1c на 0,1, 0,8 и 1,8% соответственно. При этом снижение гликемии сопровождалось улучшением функции β-клеток и увеличением чувствительности организма к действию инсулина [14]. Следующим крупным пулом работ стали исследования, посвященные влиянию пиоглитазона на сердечно-сосудистую систему. Исследование PROactive, длившееся 3 года, показало, как в сравнении с плацебо прием 45 мг пиоглитазона снижал на 10% частоту основной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, инсульт, ампутация нижних конечностей, острый коронарный синдром, реваскуляризационные мероприятия). Более важным, на наш взгляд, стало снижение на 28% (р=0,045) частоты повторных случаев инфаркта миокарда, на 47% (р=0,0085) — частоты повторного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [15, 16] (рис. 4). Исследование CHICAGO показало уменьшение толщины комплекса интимы-медиа сонных артерий при приеме пиоглитазона в сравнении с приемом глимепирида [17]. Наконец, исследование IRIS [18] у пациентов с инсулинорезистентностью и ранее перенесенным ОНМК показало снижение частоты инсультов и острого ИМ на 24% (ОР 0,76; ДИ 0,62–0,93, р=0,007).

В исследованиях, посвященных НАЖБП, пиоглитазон в дозе 15, 30 и 45 мг облегчал течение заболевания [8, 19].

В целом можно сделать вывод, что как данные по эффективному и безопасному применению алоглиптина при СД2, так и использование пиоглитазона в этой группе пациентов может сделать рациональным совместное использование препаратов, в том числе в готовой лекарственной форме.

Сочетание алоглиптин + пиоглитазон

На сегодняшний день доступно достаточно большое количество работ, посвященных эффективности комбинации алоглиптина с пиоглитазоном при СД2. Рассматривая эти работы, можно сделать следующие выводы:

У пациентов, ранее не получавших фармакотерапию сахароснижающими препаратами, в сравнении с монотерапией алоглиптином или пиоглитазоном любая из комбинаций (алоглиптин 12,5 мг + пиоглитазон 30 мг или алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 30 мг) существенно больше снижала HbA1c и гликемию натощак [20].

У пациентов, ранее получавших метформин, но не достигших целевых значений гликемического контроля, добавление комбинации алоглиптин 12,5 мг + пиоглитазон 15–45 мг или алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 15–45 мг в сравнении с добавлением монотерапии пиоглитазоном 15–45 мг существенно более эффективно снижало как HbA1c, так и гликемию натощак [21].

В ситуации, когда пациенты получали комбинацию метформин + пиоглитазон, добавление комбинации алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 30 мг с отменой предшествующей дозы пиоглитазона значительно больше снижало гликемию и HbA1c в сравнении с эскалацией дозы пиоглитазона  до 45 мг [22].

Следует отметить, что полученные результаты легко объяснимы. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона, действуя на разные звенья патогенеза гипергликемии при СД2, не может не давать большей эффективности, чем монотерапия или эскалация дозы одного из препаратов. Применение комбинации не повышает риск гипогликемических состояний, что делает эффективный гликемический контроль безопасным. Безусловно, некоторый набор веса и задер e6ка жидкости, свойственные применению пиоглитазона, следует принимать во внимание, однако наличие алоглиптина в комбинации может свести к минимуму эти явления [23], поскольку отсутствует необходимость в высоких дозах пиоглитазона.

Заключение

Современные исследования в отношении сахароснижающих препаратов, в первую очередь ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) и ряда агонистов рецепторов ГПП-1, показавшие не только сердечно-сосудистую безопасность, но и определенные преимущества в отношении кардио-рено-метаболических исходов, существенно изменили схему назначения лекарств для контроля гликемии. Вместе с этим следует подчер

 ‘eaнуть, что в отношении как иДПП4, так и пиоглитазона остается большое пространство для разработки новых стратегий и тактик управления гликемией. Плейотропные эффекты пиоглитазона в отношении снижения прогрессирования атеросклеротических бляшек, его влияние на липидный спектр (рис. 5) [24], на функции β-клеток и на течение НАЖБП должны учитываться в комплексном управлении СД2. С учетом дополнительного эффекта алоглиптина в отношении показателей функции инсулинпродуцирующих клеток, глюкозозависимых механизмов действия сочетание алоглиптина и пиоглитазона представляет большой интерес и является хорошей перспективой терапии СД2. Наличие же готовой лекарственной формы из двух компонентов делает Инкресинк^® более удобным для пациентов, увеличивая приверженность лечению. Двойная терапия иДПП4 и пиоглитазоном — один из вариантов терапии при непереносимости/противопоказаниях к метформину или следующая линия при неэффективности использования метформина у лиц с СД2.

Благодарность

Редакция благодарит компанию «Штада» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.