Хондроитина сульфат: стратегии лечения остеоартрита | Алабут А.В.

Остеоартрит (ОА) наиболее часто встречается среди всех заболеваний опорно-двигательного аппарата, становясь основной причиной хронического болевого синдрома, нарушения статико-динамической функции и инвалидности среди пожилых людей, и представляет собой основное бремя современного здравоохранения во всех странах мира [1–4]. Данные Глобального исследования бремени болезней, травм и факторов риска за 2019 г. показывают значительное увеличение бремени ОА и потребности в медицинской помощи в связи с ним и его перемещение с 26-го на 18-е место в период с 1990 по 2019 г. В 2019 г. среди женщин в возрасте 50–74 лет ОА вошел в первую десятку бремени болезней и травм [4]. За это время первичное эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов, выполняемое в основном по поводу ОА, значительно возросло количественно в странах с высоким уровнем дохода, что еще больше увеличило бремя ОА для здравоохранения [5–8]. По приблизительным оценкам общие и косвенные издержки лечения ОА составляют 0,25–0,50% валового внутреннего продукта в странах с высоким уровнем доходов [9, 10].

Как правило, клинические проявления ОА, включающие боль, скованность, ограничение подвижности, деформацию, возникают на фоне прогрессирующих структурных изменений, дегенерации суставного хряща, ремоделирования субхондральной кости, хронического воспаления мягких тканей [2, 11, 12]. Консервативным лечением восстановить структуру и функцию пораженного сустава, предотвратить прогрессирование заболевания или повернуть его вспять невозможно. Современные фармакологические средства лечения ОА ориентированы на уменьшение симптомов заболевания и снижение интенсивности болевого синдрома. Однако основная цель терапии ОА заключается в том, чтобы замедлить темпы дегенерации хряща и свести к минимуму долгосрочные последствия. Одним из подходов в этом направлении является применение симптоммодифицирующих препаратов замедленного действия (SYSADOA), которые показали многообещающее положительное влияние на боль и другие симптомы ОА.

Симптоммодифицирующие препараты замедленного действия предназначены для использования в качестве основной терапии ОА. Эти соединения не являются быстродействующими агентами, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), и их клиническая эффективность в отношении альго-функциональных симптомов может быть оценена только через несколько недель регулярного приема. После прекращения приема эффект SYSADOA сохраняется в течение примерно 3 мес. для пероральных форм и 6–9 мес. для внутрисуставных составов. Основными аргументами в пользу использования терапевтического класса SYSADOA являются уменьшение количества НПВП в общей медикаментозной нагрузке при лечении ОА и, следовательно, снижение риска эрозий и язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта [13].

Высокоочищенный стандартизированный препарат хондроитина сульфат (ХС) показал активность при ОА и стал одним из наиболее часто назначаемых SYSADOA. В Европе в соответствии с рекомендациями EULAR и ESCEO хондроитина сульфат внесен в схемы лечения ОА коленного, тазобедренного суставов, суставов кисти с уровнем доказательности 1А и 1b и силой рекомендации А, что представляет собой наивысший уровень терапевтической стратегии [14–19].

Хондроитина сульфат — природный компонент протеогликанов внеклеточного матрикса ряда соединительных тканей, включая хрящи, кости, связки, сухожилия и кожу, это полисахаридная цепь, построенная из дисахаридов, образованных уроновыми кислотами (глюкуроновой, галактуроновой и идуроновой), N-ацетилгексозаминами и нейтральными сахаридами. Данные полисахаридные цепи не способны к самостоятельному существованию в тканях и соединяются ковалентной связью с белками, образуя протеогликаны [20, 21].

In vitro установлено, что ХС оказывает ряд положительных эффектов при ОА на метаболизм различных клеточных линий, включая хондроциты, синовиоциты и клетки субхондральной кости — все клетки, участвующие в патофизиологии заболевания [22]. Хотя ХС сам по себе не считается противовоспалительным препаратом, было показано, в частности, что он оказывает ряд иммуномодулирующих и противовоспалительных эффектов, включая уменьшение ядерной транслокации NF-kB и снижение выработки провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α и др.), а также снижение экспрессии синтазы оксида азота 2 и циклооксигеназы-2 [23, 24].

Доклинические данные свидетельствуют о том, что ХС обладает проанаболическим действием (усиление синтеза протеогликана и коллагена типа II) и антикатаболическим действием (ингибирует деградацию компонентов гиалуроновой кислоты и основного белка аггрекана) на хондроциты, подавляя процесс клеточной гибели и способствуя восстановлению анаболического и катаболического баланса внеклеточного матрикса [22, 25–27]. Благоприятное воздействие на синовиальную мембрану и остеобласты субхондральной кости также было продемонстрировано in vitro [28–30].

Однако именно результаты клинических исследований позволили широко внедрить ХС в клиническую практику врачей разных специальностей в разных странах при лечении ОА. Подходы и контрольные точки в исследовании препаратов группы SYSADOA претерпели существенные эволюционные изменения, как и подходы к лечению ОА. Ряд исследований посвящены оценке структурных изменений суставного хряща на фоне терапии SYSADOA и плацебо. Другие авторы делали акцент на динамику болевого синдрома и степень функциональной недостаточности на фоне приема препаратов для лечения ОА. В то же время отсутствие общепринятых критериев оценки скорости, рентгенологической и морфологической динамики прогрессирования ОА побудило OARSI-OMERACT в 2012 г. выступить с инициативой считать эндопротезирование сустава пороговым фактором в оценке тяжести симптомов и структурных изменений в клинических испытаниях лекарств от ОА [31].

Важным с точки зрения оценки патоморфологических и рентгенологических изменений является многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование L.M. Wildi et al. [32], зарегистрированное Национальным институтом здравоохранения (NCT00604539), по сравнению ХС и плацебо в лечении первичного ОА коленного сустава. В исследовании приняли участие 69 пациентов в возрасте от 40–80 лет. Критерии включения: показатель боли по ВАШ >40 мм, II–III стадия ОА по Келлгрену — Лоуренсу, ширина суставной щели >2 мм. Пациенты получали 800 мг ХС или плацебо. Двойная слепая фаза длилась 6 мес., за ней следовала открытая фаза — применение ХС у пациентов обеих групп в течение 6 мес. Оценивали данные МРТ,
показатели по ВАШ, WOMAC и нежелательные явления. МРТ выполняли на исходном уровне и через 6 и 12 мес. на сканерах 1,5 Т (Siemens, Германия; General Electric, США) с использованием стандартной катушки для коленного сустава.
Объем хряща измеряли два обученных специалиста с помощью компьютерной программы Cartiscope (ArthroVision, Канада) [33, 34]. Пациенты, получавшие ХС, показали значительно меньшую потерю объема хряща, чем пациенты группы плацебо, уже через 6 мес. для всего коленного сустава (p=0,030), латерального компартмента (p=0,015) и большеберцового плато (p=0,002), при этом значительная разница сохранялась через 12 мес. Намного более низкие показатели на фоне лечения ХС были определены через 12 мес. в латеральном компартменте (p=0,035) и латеральном мыщелке бедренной кости (p=0,044).

Сходные результаты продемонстрировали J.J. Railhac et al. [35] в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах. Группа из 43 пациентов в возрасте 50–75 лет с гонартрозом II–III стадии по Келлгрену — Лоуренсу и показателем по ВАШ >30 мм получала ХС (Structum^®, Laboratoires Pierre Fabre, Франция) 1000 мг (n=22) или плацебо (n=21) в течение 12 мес. По данным МРТ общий объем хряща в группе ХС увеличился (+180 мм³) в противоположность потере хряща в группе плацебо (-46 мм³).

J.-P. Pelletier et al. [36] провели двухлетнее многоцентровое исследование с участием 138 пациентов, оценивая эффективность ХС (1200 мг/сут) по сравнению с целекоксибом (200 мг/сут) на структурные изменения при ОА коленного сустава с использованием МРТ. Первичной конечной точкой было определение влияния на потерю объема хряща в латеральном отделе в динамике, измеренного с помощью МРТ. Вторичные конечные точки включали оценку структурных изменений сустава, признаков и симптомов ОА.
МРТ проводилась исходно, через 12 и 24 мес. Согласно данным МРТ пациенты, получавшие ХС, через 24 мес. имели значительно меньшую потерю объема хряща в медиальном отделе, чем получавшие целекоксиб (целекоксиб -8,1±4,2%, ХС -6,3±3,2%, p=0,018), и медиальном мыщелке (-7,7±4,7%, -5,5±3,9% соответственно; р=0,008); в латеральном отделе значительного эффекта не отмечено. У пациентов с ХС наблюдалась тенденция к статистически значимому уменьшению толщины синовиальной оболочки (целекоксиб +17,9±33,73 мм, ХС -0,66±22,72 мм; p=0,076) в медиальной надпателлярной сумке. В обеих группах наблюдалось уменьшение отека и синовита и показан одинаково хороший профиль безопасности.

Следующая группа исследований была направлена на оценку интенсивности болевого синдрома и динамику функциональных нарушений на фоне терапии ХС. В двойное слепое рандомизированное исследование с параллельными группами, проведенное B. Mazieres et al. [37], были включены 130 пациентов старше 50 лет. Критерии включения: индекс Лекена 4–11, показатель боли по ВАШ >30 мм, ОА II–III стадии по Келлгрену — Лоуренсу. В задачу исследователей входила оценка эффективности и безопас­ности ХС в дозе 1 г/сут перорально по сравнению с плацебо у пациентов с бедренно-большеберцовым ОА. Основным критерием оценки был функциональный недостаток, оцениваемый с помощью альго-функционального индекса Лекена. Вторичными критериями эффективности были: самооценка боли при активности и в покое, самооценка влияния ОА на повседневную жизнь. Пациент и врач оценивали ежемесячно общее изменение состояния пациента с момента предыдущего посещения, а также ежедневное потребление НПВП и анальгетиков. Исследователи продемонстрировали: улучшение индекса Лекена на 33% через 3 мес. при лечении ХС в сравнении с плацебо; снижение боли по ВАШ при движении на 54% через 3 мес. при лечении ХС по сравнению с плацебо (p>0,05); снижение боли в покое на 57%; отсутствие серьезных нежелательных реакций, связанных с препаратом.

B. Mazieres et al. [38] продолжили свои исследования, проанализировав группу из 307 пациентов в возрасте 50–80 лет с ОА коленного сустава II–III стадии по Келлгрену — Лоуренсу, с индексом Лекена 6–12, показателем боли по ВАШ >40 мм. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с использованием ХС в дозе
1 г/сут  (продолжительностью 24 нед.) при лечении пациентов с симптоматическим ОА коленного сустава ставило основной задачей оценить боль при повседневной активности и индекс Лекена. В конце лечения боль по ВАШ уменьшилась на 26,2±24,9 мм и 19,9±23,5 мм, а улучшение функции и изменение индекса Лекена составило 2,4±3,4 (-25%) и 1,7±3,3 (-17%) в группах ХС и плацебо соответственно (p=0,029 и p=0,109). Оценки исследователя и результаты оценки физического компонента по SF-12 свидетельствовали о более частых случаях улучшения в группе ХС, чем в группе плацебо (p=0,044 и p=0,021 соответственно).

J.Y. Reginster et al. [39] представили результаты проспективного рандомизированного 6-месячного 3-группового двойного слепого контролируемого исследования ХС (800 мг/сут), плацебо и целекоксиба (200 мг/сут). Оценивали динамику боли по ВАШ и индекс Лекена как первичные конечные точки. В качестве вторичной конечной точки использовалось минимальное клинически значимое улучшение. В исследование вошли 604 пациента старше 50 лет с ОА коленных суставов IV стадии по Келлгрену — Лоуренсу, с показателем боли по ВАШ >50 мм. ХС и целекоксиб показали более значительное снижение боли и индекса Лекена, чем плацебо. Уменьшение боли по ВАШ на 182-й день в группе ХС составило -42,6 мм и в группе целекоксиба -39,5 мм, что было значительно больше, чем в группе плацебо (-33,3 мм) (p=0,001 для ХС и p=0,009 для целекоксиба), в то время как разницы между результатами для ХС и целекоксиба не наблюдалось. Аналогичная тенденция отмечена для индекса Лекена, поскольку снижение этого показателя в группе ХС (-4,7) и группе целекоксиба
(-4,6) было более выраженным, чем в группе плацебо (-3,7) (p=0,023 для ХС и p=0,015 для целекоксиба). Оба вида лечения продемонстрировали отличные профили безопасности.

H. Schneider et al. [40] провели метаанализ трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 588 пациентов для оценки эффективности ХС (Structum^®) в качестве препарата, изменяющего симптомы ОА коленного сустава. Объединенные результаты продемонстрировали умеренный, но значимый эффект препарата Structum^® (1 г/сут) по сравнению с плацебо относительно уменьшения боли во время физической активности после лечения в течение 3–6 мес. (95% доверительный интервал (ДИ) от -9,50 до -1,72, p=0,005) по ВАШ и снижение альго-функционального индекса Лекена на средневзвешенную разницу -0,73 (95% ДИ от -1,28 до -0,18, p=0,01).

J.A. Singh et al. [41] включили в свой метаанализ 43 исследования ХС с участием 9110 человек. Основные выводы исследования заключаются в следующем: 1) интенсивность болевого синдрома по ВАШ через 6 мес. терапии ХС была на 10% ниже, чем в группе плацебо; 2) у пациентов, принимавших ХС, индекс Лекена был на 2 балла меньше (диапазон баллов от 0 до 24), чем в группе плацебо; 3) у пациентов, принимавших ХС, уменьшение минимальной ширины суставной щели было на 0,18 мм меньше, чем в группе плацебо.

G. Honvo et al. [42] провели метаанализ эффективности ХС у пациентов с ОА коленного сустава. Было отобрано 43 статьи для полнотекстовой проверки, что позволило включить 18 исследований, удовлетворяющих заранее определенным критериям отбора в метаанализ. В этих исследованиях участвовал 3791 пациент, 1886 из которых получали пероральный ХС, а 1905 были рандомизированы в группу плацебо. В исследовании оценивали динамику болевого синдрома и функциональную недостаточность. В целом использование ХС привело к значительному снижению боли по ВАШ по сравнению с плацебо (стандартизованное среднее различие (ССР) -0,63; 95% ДИ от -0,91 до -0,35), однако со значительной неоднородностью.
В 10 исследованиях оценивался индекс Лекена. В целом эти исследования показали значительное влияние ХС на функциональный статус (ССР -0,82; 95% ДИ от -1,31 до -0,33), хотя и с высокой несогласованностью и вариабельностью результатов [42]. Большинство исследователей настаивают на том, что препараты ХС фармацевтического класса обладают высокой стандартизированной чистотой в отличие от препаратов ХС нефармацевтического класса [19, 43].

В соответствии с рекомендациями OARSI-OMERACT следующая группа исследований была направлена на оценку частоты и времени отложенного эндопротезирования коленного сустава у пациентов, получающих SYSADOA. J.-P. Raynauld et al. [44] в своем 4-летнем клиническом исследовании оценивали частоту тотального эндопротезирования коленного сустава у пациентов с ОА, которые участвовали в 12-месячном испытании, оценивающем влияние ХС (800 мг/сут) по сравнению с влиянием плацебо в течение 6 мес., с последующим наблюдением и 6-месячной открытой фазой, в которой все пациенты получали ХС. Кроме того, были определены клинические предикторы и МРТ-предикторы эндопротезирования коленного сустава. В изучаемую когорту вошли 57 пациентов из 70, участвовавших в исследованиях. Тринадцать эндопротезирований были выполнены в популяции после 4-летнего наблюдения. В группе плацебо было проведено в 2 раза больше эндопротезирований, чем в группе ХС (69% против 31%, p=0,150, логистическая регрессия). Статистически значимыми предикторами эндопротезирования коленного сустава на исходном уровне были более высокие показатели боли и функции по шкале WOMAC, наличие поражений костного мозга (по данным МРТ) и более высокие уровни С-реактивного белка. Потеря объема медиального хряща и увеличение боли и функции WOMAC через год также были предикторами эндопротезирования коленного сустава. Время до выполнения эндопротезирования коленного сустава было больше в группе ХС по сравнению с плацебо (p=0,094).

Лекарственные препараты ХС оцениваются по степени чистоты, составу и физико-химическим параметрам с помощью высокочувствительных аналитических методов, при этом биологически активные добавки, содержащие ХС, производятся без соблюдения строгих правил. ESCEO рекомендует ХС только в виде лекарственных препаратов с высоким уровнем доказательной базы. Структум — ХС, зарегистрированный в Европе и в мире как лекарственный препарат [45, 46]. Полный цикл производства от субстанции до упаковки выполняется компанией Pierre Fabre Medicament Production (Франция). Контроль качества осуществляется на всех этапах: сертификация производства субстанции (GMP), сертификация Европейского директората по качеству лекарственных препаратов (EDQM) [47–49]. Контроль качества говорит о чистоте готового продукта, что положительно влияет на эффективность и профиль безопасности.

Таким образом, Структум как ХС фармацевтического класса имеет наивысший уровень терапевтической рекомендации в соответствии с выводами EULAR и ESCEO, по данным большого количества метаанализов, эффективно уменьшает болевой синдром, улучшает функцию суставов, а также позволяет существенно отсрочить эндопротезирование суставов по поводу ОА.

Благодарность

Редакция благодарит компанию «Пьер Фабр» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgment

Editorial Board is grateful to Pierre Fabre for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторе:

Алабут Анна Владимировна — д.м.н., доцент, профессор кафедры травматологии и ортопедии, заведующая травматолого-ортопедическим отделением № 1 клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пр-т, д. 29; ORCID iD 0000-0002-5247-2646.

Контактная информация: Алабут Анна Владимировна, e-mail: alabut@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 25.01.2021, поступила после рецензирования 17.02.2021, принята в печать 17.03.2021.

About the author:

Anna V. Alabut — Dr. of Sci. (Med.), Associate Professor, Professor of the Department of Traumatology and Orthopedics, Head of the Department of Traumatology and Orthopedics
No. 1, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5247-2646.

Contact information: Anna V. Alabut, e-mail: alabut@mail.ru.
Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 25.01.2021, revised 17.02.2021, accepted 17.03.2021.