Проблемные вопросы диагностики и лечения пролактином

Ф. А. Насыбуллина
Г. Р. Вагапова, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АН РТ
ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

Пролактиномы составляют до 40–50% всех аденом гипофиза и до 80% функционирующих аденом гипофиза [1]. По данным аутопсии, клинически бессимптомные аденомы гипофиза встречаются у 1,5–26,7% лиц, из них 42% представлено пролактиномами. Распространенность пролактином варьирует от 100 до 755 случаев на 1 млн взрослого населения, заболеваемость колеблется от 6 до 10 новых случаев на 1 млн населения в год. Наиболее часто заболевание встречается в возрасте от 20 до 50 лет, соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 1:10, для больных старше 50 лет указанная зависимость от пола исчезает [2]. У женщин чаще диагностируются микропролактиномы (59%), у мужчин — макропролактиномы (71%) на стадии средних (от 26 до 35 мм) и больших (от 36 до 59 мм в диаметре) опухолей с развитием неврологических нарушений [3]. Предполагается, что размеры аденом гипофиза и агрессивность их роста определяются не столько длительностью заболевания на момент его диагностики, сколько заложенным в них пролиферативным потенциалом. Было показано, что маркеры митотической активности Ki-67 и PCNA (proliferating cell nuclear antigen), ответственные за степень клеточной пролиферации, статистически значимо повышены у мужчин с макропролактиномами по сравнению с женщинами [1].

В подавляющем большинстве случаев пролактиномы являются спорадическим заболеванием. В части случаев они могут развиваться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MЭН-1). При синдроме МЭН-1 пролактиномы составляют до 30% аденом гипофиза и характеризуются более агрессивным клиническим течением, по сравнению со спорадическими опухолями [4]. В ряде случаев пролактиномы могут развиваться в рамках синдрома семейных изолированных аденом гипофиза (Familial isolated pituitary adenomas, FIPA), на долю которого приходится до 5% от всех опухолей гипофиза [4]. Синдром FIPA — это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью гена AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene), относящегося к генам-супрессорам опухолеобразования. Его мутации идентифицированы у 20% семей с FIPA, сопровождаются развитием гормон роста- и пролактин-секретирующих аденом гипофиза, которые диагностируются в молодом возрасте, характеризуются большими размерами, агрессивным клиническим течением и резистентностью к терапии агонистами дофаминовых рецепторов (АДР) [5].

Клиническая картина заболевания

Основные клинические проявления пролактином можно разделить на две категории: это признаки, обусловленные гиперпролактинемией (гиперпролактинемический гипогонадизм и сексуальная дисфункция, психоэмоциональные расстройства и эндокринно-обменные нарушения) и неврологические симптомы, вызванные экспансией опухоли в расположенные рядом структуры головного мозга.

Неврологическая симптоматика может проявляться в виде головных болей, чаще постоянного характера, не связанных с величиной артериального давления. Патогенез головных болей может быть обусловлен давлением опухоли на диафрагму турецкого седла, иннервируемую тройничным нервом либо распространением опухоли в кавернозные синусы, с воздействием на I и II ветви тройничного нерва, имеющие в своем составе чувствительные волокна. При супраселлярном распространении опухоли с компромацией перекреста зрительных нервов могут развиваться зрительные нарушения различной степени выраженности: от снижения цветоощущения до гемианопсии и потери зрения. Битемпоральные скотомы диагностируют при типичном расположении хиазмы, при ее передней девиации наблюдается выпадение медиального или латерального полей зрения обоих глаз, при задней — выпадение всех полей зрения одного глаза. Распространение опухоли в кавернозные синусы приводит к развитию глазодвигательных нарушений, обусловленных поражением III, IV, V, VI пар черепных нервов, что клинически проявляется в виде офтальмоплегии, диплопии, птоза. Нейропатия второй ветви тройничного нерва может стать причиной болевых ощущений кожи области нижнего века, латерального угла глаза, верхней части щеки, крыльев носа, верхней губы без нарушения функции мимических мышц. При инфраселлярном распространении опухоли с разрушением дна турецкого седла возникает риск назоликвореи. В ряде случаев возможно развитие острого геморрагического инфаркта гипофиза, что сопровождается внезапной интенсивной головной болью, тошнотой, рвотой, офтальмоплегией, острой гипофизарной недостаточностью, нарушением или потерей сознания, менингиальными симптомами [6].

Психоэмоциональные расстройства, связанные с гиперпролактинемией, проявляются астенией, частыми изменениями настроения с тенденцией к гипотимии, сужением круга интересов, психонегативными нарушениями, замедлением ассоциативного процесса, нарушениями памяти и внимания [3].

Комплекс эндокринно-обменных нарушений, обусловленных гиперпролактинемией, включает: инсулинорезистентность, ожирение, патологические изменения липидного обмена и метаболизма костной ткани. Избыточная масса тела и ожирение I степени встречаются у 30% пациентов, вне зависимости от формы заболевания, в то время как ожирение II и III степени при пролактиномах развивается вдвое чаще, чем при идиопатической гиперпролактинемии. Гиперпролактинемическая дислипидемия характеризуется повышением атерогенных фракций липидов. Нарушение метаболизма костной ткани проявляется снижением минеральной плотности кости до 3,8% в год с развитием остеопении или остеопороза, даже в отсутствие гипогонадизма [6].

Классическая клиническая картина гиперпролактинемии у женщин фертильного возраста включает сочетание нарушений менструального цикла, ановуляции и галактореи, которые наблюдаются у 15–20%, 40% и 30–80% пациенток соответственно [6]. Нарушения менструального цикла могут проявляться в виде первичной или вторичной аменореи, олигогипоменореи, реже — полименореи и метроррагии, недостаточности желтого тела. У части женщин менструальный цикл может не нарушаться, но быть ановуляторным. До 30% случаев женского бесплодия обусловлено гиперпролактинемией, в 70% наблюдений имеется сочетание бесплодия и галактореи. У части женщин аменорея протекает без галактореи, поскольку хроническая гиперпролактинемия может вызвать снижение концентрации эстрогенов в сыворотке крови ниже уровня, необходимого для обеспечения лактации. Другие клинические симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин включают в себя снижение либидо, утрату смазки влагалища, диспареунию [7].

Высокий уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови вызывает стимуляцию секреции и нарушение метаболизма надпочечниковых андрогенов, что проявляется повышением уровней дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата у 40% больных с гиперпролактинемией и приводит к развитию клиники гиперандрогении (гирсутизму и акне). При длительно существующей гиперпролактинемии возможно формирование вторичного синдрома поликистозных яичников с повышением уровня яичниковых андрогенов. При этом гирсутизм и акне наблюдаются у меньшего количества женщин (20–25%) из-за снижения активности 5-альфа-редуктазы и нарушения конверсии тестостерона в дигидротестостерон. Наличие четких клинических признаков гиперпролактинемии у пациенток репродуктивного возраста способствуют более ранней диагностике заболевания по сравнению с женщинами, вступившими в период менопаузы [6].

У мужчин хроническая гиперпролактинемия сопровождается снижением уровня тестостерона и нарушением его конверсии в дигидротестостерон вследствие блокады фермента 5-альфа-редуктазы высокими концентрациями ПРЛ. Снижение образования дигидротестостерона является причиной появления клинических признаков гипогонадизма у больных с нормальным уровнем свободного тестостерона. Известно, что гиперпролактинемия вызывает нарушение сперматогенеза и секреторной функции предстательной железы. Однако в некоторых случаях наблюдается отсутствие прямой корреляции между уровнем ПРЛ и качеством спермы, что может быть связано с феноменом макропролактинемии. Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин включают: снижение или отсутствие либидо и потенции (50–85%), бесплодие вследствие олигоспермии (3–15%), гинекомастию (6–23%), галакторею (0,5–8%), внешние проявления гипогонадизма в виде недостаточного развития вторичных половых признаков (2–21%) [7]. Поскольку перечисленные симптомы не являются строго специфичными для гиперпролактинемии, заболевание на протяжении многих лет может оставаться нераспознанным.

Диагностика

В связи с тем, что секреция ПРЛ подчиняется циркадным суточным ритмам (максимальная выработка гормона отмечается во время ночного сна, минимальная — в утреннее время), забор крови следует проводить в 8–9 часов утра. Поскольку у женщин выработка ПРЛ может варьировать в зависимости от фазы менструального цикла (повышение в пределах нормальных значений в периовуляторный период и в лютеиновую фазу), забор крови рекомендуется проводить в начале первой фазы цикла. При выявлении умеренной гиперпролактинемии целесообразно проведение троекратных исследований гормона. Функциональные пробы (с тиреолиберином, леводопой, домперидоном, метоклопрамидом и др.) в настоящее время не используют из-за их низкой информативности [2].

Необходимо дифференцировать физиологическую, патологическую и фармакологическую гиперпролактинемию.

Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается при приеме белковой пищи, гипогликемии, во время сна, психологического стресса, хирургических вмешательств, острых состояний, физической нагрузки, акта сосания, при половом акте у женщин, во второй фазе менструального цикла, во время беременности, родов и лактации, у новорожденных — в течение первой недели жизни и т. д. Предполагается, что указанные состояния приводят к повышению уровня ПРЛ в результате воздействия многочисленных пролактин-стимулирующих факторов, но не снижения гипоталамической продукции ДА [7].

У пациентов с почечной недостаточностью может наблюдаться умеренная гиперпролактинемия, вызванная снижением элиминации ПРЛ и нарушением центральной регуляции секреции гормона. Дефицит тиреоидных гормонов при некомпенсированном первичном гипотиреозе может стать причиной гиперпролактинемии вследствие повышения продукции тиреолиберина и ПРЛ по механизму отрицательной обратной связи [7]. Длительное и некомпенсированное течение гипотиреоза может вызвать гиперплазию лактотрофов и тиреоторофов гипофиза. Заместительная терапия левотироксином приводит к нормализации уровня ПРЛ и размеров гипофиза.

У пациентов с большими опухолями гипоталамо-гипофизарной зоны (гормонально-неактивными аденомами гипофиза, краниофарингиомами, менингиомами и т. д.) может обнаруживаться гиперпролактинемия вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза с нарушением транспорта дофамина к лактотрофам аденогипофиза. Аналогичные нарушения транспорта дофамина могут наблюдаться у пациентов, перенесших лучевую терапию по поводу опухолей гипоталамо-гипофизарной области.

К лекарственным препаратам, способным вызвать фармокологическую гиперпролактинемию, относятся: 1) ингибиторы рецепторов дофамина — нейролептики из групп фенотиазида, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов (сульпирид), дифенилбутилпиперидина, противорвотные средства (домперидон, метоклопрамид); 2) исчерпывающие запасы дофамина — резерпин; 3) ингибиторы синтеза дофамина — метилдопа, карбидопа, леводопа, бенсеразид; 4) тормозящие метаболизм дофамина и его секрецию в срединном возвышении — агонисты µ-опиоидных рецепторов; опиаты, морфин, героин, кокаин, спирадолин; 5) антагонисты Н2-рецепторов гистамина — циметидин, ранитидин, фамотидин; 6) трициклические антидепрессанты, ингибиторы захвата моноаминооксидазы — амитриптилин, Анафранил, доксепин, Мелипрамин, Аурорикс (моклобемид); 7) гормональные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов; 8) стимуляторы серотонинергической системы — амфетамины, галлюциногены, моклобемид, дезипрамин, пароксетин; 9) антагонисты ионов кальция — верапамил [7, 8].

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия обычно ассоциируется с подъемом уровня ПРЛ от 25 до 100 мг/л (525–2100 мМЕ/л), однако метоклопрамид, рисперидон и фенотиазины могут приводить к повышению концентрации ПРЛ более 200 мг/л (4 200 мМЕ/л) [3, 7]. У 20–30% женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, может отмечаться умеренное повышение уровня ПРЛ. У большинства пациентов медикаментозная гиперпролактинемия протекает бессимптомно, однако у части женщин может наблюдаться галакторея и аменорея, у мужчин — снижение либидо и эректильная дисфункция. При бессимптомных медикаментозных гиперпролактинемиях назначения терапии не требуется. Если лекарственное средство, вызвавшее повышение уровня ПРЛ, не может быть отменено или заменено, но пациенты имеют симптомы гипогонадизма или низкую плотность костной ткани, необходимо рассмотреть вопрос о назначении заместительной гормональной терапии либо АДР [7].

При подозрении на медикаментозную гиперпролактинемию рекомендуется определить уровень ПРЛ через 3 дня после прекращения приема препарата или его замены на альтернативное лекарственное средство. Прерывание приема или замена психотропных препаратов, ставших причиной гиперпролактинемии, а также решение вопроса о возможности назначения АДР должны проводиться лечащим психоневрологом.

Ошибки в дифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемии бывают обусловлены плохо собранным анамнезом и (или) лабораторными артефактами. При пролактиномах степень повышения ПРЛ, как правило, коррелирует с размерами опухоли. Диагноз пролактиномы может быть ошибочно установлен больным гормонально-неактивными макроаденомами, сопровождающимися умеренной гиперпролактинемией вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза. Это состояние нужно дифференцировать с феноменом Hook-эффекта, который выражается в ложном занижении показателей ПРЛ при чрезмерно высоких концентрациях гормона в сыворотке крови. Подозрение на присутствие Нook-эффекта должно возникнуть при выявлении макроаденомы с выраженной клиникой гиперпролактинемии на фоне умеренного повышения уровня ПРЛ. Для определения истинных значений гормона и исключения Hook-эффекта необходимо повторить анализ после разведения образца сыворотки 1:100 [2, 3, 7].

В противоположной ситуации, когда на фоне высоких значений ПРЛ отсутствуют характерные клинические симптомы гиперпролактинемии, возникают показания для определения уровня макропролактина. С помощью существующих лабораторных тест-систем определяется общее количество ПРЛ, которое в норме на 85% состоит из низкомолекулярной (биологически активной) формы гормона и на 15% — из полимерных молекул с низкой биологической активностью. При повышении доли полимерной формы ПРЛ более 60% констатируется феномен макропролактинемии. Феномен макропролактинемии выявляется в 40% случаев гиперпролактинемии, из них 20% составляют пролактиномы. Пациенты с макропролактинемией могут иметь отдельные симптомы, характерные для гиперпролактинемии, например галакторею (в 20% случаев), нарушения менструальной функции (45%) [7, 8].

При подтверждении стойкой гиперпролактинемии необходимо проведение нейровизуализации. Методом выбора является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением. Применение контрастного усиления при микроаденомах гипофиза обусловлено их лучшей визуализацией в структуре контрастированного гипофиза, при макроаденомах — необходимостью определения степени их инвазии в кавернозные синусы и рядом лежащие структуры головного мозга. При больших и гигантских пролактиномах с инфраселлярным распространением необходимо проведение мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографии для исключения деструкции костей основания черепа и риска развития назоликвореи. При выявлении макроаденомы необходимо проведение нейроофтальмологического обследования, включающего периметрию на цвета и оценку функции глазодвигательных нервов.

Лечение

В настоящее время основным методом терапии пролактином является медикаментозный, при неэффективности которого применяется хирургическое или лучевое лечение либо комбинация нескольких методов.

Главные цели, которые ставятся в процессе консервативного лечения пролактином, это: контроль уровня ПРЛ и связанных с ним эндокринно-обменных нарушений; контроль размеров опухоли с целью восстановления дефектов полей зрения и функции черепно-мозговых нервов; сохранение или улучшение остаточной функции гипофиза; предотвращение вероятности рецидива и прогрессирования болезни.

При микропролактиномах коррекция эндокринно-обменных нарушений имеет большее клиническое значение, чем контроль над размером опухоли, поскольку микроаденомы связаны с низким риском продолженного роста. Макропролактиномы, напротив, представляют опасность в плане развития и прогрессирования неврологических осложнений, поэтому предотвращение дальнейшего роста опухоли или сокращение ее размеров становится более важной задачей по сравнению с лечением гипогонадизма.

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены две группы АДР — препараты бромокриптина и каберголина. Бромокриптин помимо дофаминовых рецепторов 1-го и 2-го типа способен связываться с альфа-1-адренорецепторами и серотониновыми рецепторами центральной нервной системы и периферических тканей, что объясняет высокую частоту побочных эффектов, возникающих на фоне приема препарата. Каберголин является синтетическим производным эрголина и по своей химической структуре близок к бромокриптину. В отличие от бромокриптина, он обладает способностью к избирательному взаимодействию с дофаминовыми рецепторами 2-го типа на лактотрофах, что обуславливает его высокую эффективность в отношении нормализации уровня ПРЛ и контроля размеров аденомы при низкой частоте нежелательных побочных явлений [2, 7].

При выявлении феномена макропролактинемии дозировка АДР должна рассчитываться по уровню мономерного ПРЛ. В период подбора оптимальной дозы препарата уровень ПРЛ должен измеряться ежемесячно, после достижения нормопролактинемии — 1 раз в 3–6 месяцев. Оптимальной считается доза препарата позволяющая, наряду с контролем размеров опухоли и уровня ПРЛ, ликвидировать клинические проявления гипогонадизма [7].

У большинства пациентов, получающих медикаментозную терапию в общепринятых дозах, достигается нормализация уровня ПРЛ и сокращение размеров аденомы. Для оценки степени ремиссии заболевания возможна плановая отмена АДР сроком на 1–2 месяца 1 раз в 2 года под контролем уровня ПРЛ и клинической симптоматики. В большинстве случаев медикаментозная терапия пролактином назначается на длительный срок до 2 и более лет.

Важной клинической проблемой лечения пролактином является резистентность к АДР, которая может быть связана со снижением аффинности и количества D2-рецепторов в аденоме. Резистентность к АДР включает в себя отсутствие нормализации уровня ПРЛ и невозможность достижения 50% уменьшения размеров опухоли на фоне приема максимально допустимых доз препаратов [1–3]. Дискордантный ответ на лечение в виде уменьшения размеров аденомы без снижения уровня ПРЛ или в виде нормализации концентрации гормона без положительной динамики размеров опухоли расценивается как частичная резистентность к АДР. Сохранение клинических проявлений гипогонадизма на фоне нормализации уровня ПРЛ также является проявлением частичной резистентности к терапии. Возможно формирование поздней резистентности к АДР через несколько лет их эффективного приема, которое требует исключения малигнизации аденомы [2, 6, 7].

Тактика ведения пациентов с резистентностью к медикаментозной терапии включает увеличение дозы АДР, либо назначение альтернативного АДР, либо выбор другого метода лечения (хирургического или лучевого). Резистентность к бромокриптину наблюдается в 24% случаев, к каберголину — в 11%. В 80–85% случаев пролактиномы, резистентные к бромокриптину, являются чувствительными к каберголину, что объясняется более высокой аффинностью каберголина к сайтам связывания дофамина и более медленной элиминацией препарата из гипофиза. Однако пролактиномы, резистентные к бромокриптину, требуют назначения более высоких доз каберголина. Большинство пациентов быстро реагируют на повышение дозы препарата, у 5% — наблюдается постепенное снижение уровня ПРЛ в ответ на каждое повышение дозы. Больные, нуждающиеся в назначении высоких доз АДР на продолжительный период времени, имеют риск поражения клапанов сердца, что требует проведения эхокардиографии в динамике [7].

Показаниями для хирургического лечения пролактином служат: апоплексия гипофиза с тяжелой степенью выраженности зрительных нарушений; отсутствие эффекта от медикаментозной терапии; абсолютная непереносимость АДР; продолжающийся рост опухоли во время беременности, резистентный к возобновлению приема АДР [3, 7]. Методом выбора является транссфеноидальная хирургия, краниотомия используется в редких случаях, когда удаление опухоли другим доступом не представляется возможным.

Лучевая терапия рассматривается как дополнительный метод при неэффективности или невозможности использования других способов лечения. В настоящее время применяется радиохирургия, преимуществом которой является возможность высокоточного, мощного облучения с минимальной вероятностью повреждения лежащих рядом структур головного мозга. Проведение радиохирургии допустимо при размерах аденомы от 4 до 18–22 мм с минимальным расстоянием до перекреста зрительных нервов от 2–3 мм. До достижения эффекта от радиохирургии (до 1–2 лет) показано продолжение приема АДР. Оценка эффективности радиохирургии может быть затруднена в случае развития персистирующей гиперпролактинемии как следствия лучевого воздействия [8].

Литература

1. Antonio Ciccarelli, Adrian F. Daly and Albert Beckers. The Epidemiology of Prolactinomas // Pituitary. 2010. Vol. 8, № 1, p. 3–6.
2. Colao A. The prolactinoma // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009. Vol. 23, p. 575–596.
3. Дедов И. И. Клиническая нейроэндокринология. М.: 2010, с. 109–137.
4. Wieten E. A., Bouw E. A., Claassen E. A. et al. The prevalence of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in Familial Isolated Pituitary Adenomas // Erasmus Journal of Medicine. 2010, v. 1, p. 56–59.
5. Beckers A., Daly A. The clinical, pathological, and genetic features of familial isolated pituitary adenomas // Eur. J. Endocrinol. 2007, v. 157 (4), p. 371–382.
6. Мельниченко Г. А., Марова Е. И., Дзеранова Л. К., Вакс В. В. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. Пособие для врачей, М.: 2007. 56 с.
7. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An endocrine society clinical practice guideline, 2011.
8. Donadio F., Barbieri A., Angioni R. et al. Patients with macroprolactinaemia: clinical and radiological features // Eur. J. Clin. Invest. 2007, v. 37, p. 552–557.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач