Эффективность эрадикации H. Pylori при использовании высоких доз ингибиторов протонной помпы

В.Д. Пасечников¹, Л.Н.Коробейникова², И.Л. Литвиненко^1
1 Ставропольский государственный медицинский университет
² Филиал № 2 ФБУЗ Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России

Введение

В январе 2014 г. в Киото (Япония) группой международных экспертов был принят Киотский протокол (Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis), отражающий глобальный подход во всем мире к инфекции Helicobacter pylori (H.pylori) [1]. Эксперты достигли соглашения по 4 главным направлениям:

1. классификация хронического гастрита и дуоденита;
2. разграничение диспепсии, вызываемой H.pylori, от функциональной диспепсии (ФД) по клиническим признакам;
3. диагностика гастрита;
4. эрадикация H.pylori (когда, кого и как лечить гастрит, вызванный этим инфекционным агентом).

С нашей точки зрения, наиболее интересным оказалось мнение экспертов, касающееся проблемы эрадикации H.pylori. Было принято положение, согласно которому, пациентам, инфицированным H.pylori, должна быть предложена терапия, направленная на эрадикацию бактерии (уровень доказательств — высокий; степень доказательности — сильная, уровень консенсуса — 100%) [1].

Распространяя этот подход на широкие слои общества, эксперты приняли во внимание, что H.pylori является этиологическим фактором пептической язвы, рака желудка и атрофии желудка [2,3], тесно связанным с развитием MALTомы желудка, диспепсии, гиперпластических полипов и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [4-7].

Не менее важным обстоятельством, обосновывающим необходимость эрадикации бактерии, является тот факт, что Н.руlоri-позитивные индивидуумы являются основным резервуаром для трансмиссии инфекции в любом сообществе [1]. Решение о проведении эрадикации бактерии H.pylori в обществе должно основываться на статистических данных, свидетельствующих об исходах нелеченой инфекции [8, 9]. Принимая решение о столь широком подходе к эрадикации бактерии Н.руlоri, эксперты приняли во внимание следующие соображения.

Во-первых, H.pylori вызывает хроническое воспаление, исход которого для индивидуумов не может быть предсказан в настоящее время [1]. Во-вторых, в отличие от других хронических инфекций, этот человеческий патоген всегда является трансмиссивным, и поэтому инфицированные лица являются источниками распространения инфекции в обществе. В-третьих, несмотря на прогрессивное повреждение слизистой оболочки желудка, явные клинические признаки (манифестация) заболевания отсутствуют; в диагностике нет предикторов, указывающих на риск появления того или иного исхода в течение жизни для любого индивидуума, его семьи или сообщества [1].

При обсуждении основных положений Маастрихт-4 были представлены прямые и косвенные доказательства повышения эффективности эрадикации H.pylori при использовании высоких доз ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сочетании с антибиотиками (уровень доказательств 1b; степень доказательности D) [4]. Ранее было показано, что изменение режима назначения стандартных доз ИПП (однократный прием-дважды в день) привело к увеличению эффективности эрадикации H.pylori при использовании тройной терапии примерно на 5% [10,11].

Цель исследования

Сравнение эффективности эрадикации H.pylori во время проведения терапии 1-й линии, с использованием стандартных или высоких доз омепразола, назначаемых дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней.

Критерии включения/исключения пациентов в исследование

В исследование были включены пациенты обоего пола в возрасте от 20 до 63 лет, инфицированные H.pylori (позитивные по результатам быстрого уреазного теста и гистологического исследования). Критериями исключения являлось наличие осложнений ЯБДК (кровотечения, перфорации или стеноза), развившихся во время текущего обострения или в недавнем прошлом (в течение предыдущего месяца). Помимо этого в исследование не включались пациенты с сопутствующим эзофагитом или язвенной болезнью желудка (ЯБЖ), верифицированных эндоскопическим исследованием, а также пациенты, получавшие эрадикационную терапию, включавшую ИПП и два антибиотика, в течение предыдущего месяца до начала текущего исследования. Критерием исключения также было наличие оперативных вмешательств на пищеводе, желудке или ДПК, наличие аллергических реакций к препаратам, включенных в эрадикационную терапию, прием аспирина или НПВС, беременность или лактация.

Дизайн исследования

Эндоскопия. Всем пациентам до начала терапии проводилось эндоскопическое исследование с проведением биопсий из тела желудка и антрального отдела. Повторное эндоскопическое исследование проводилось спустя 4 недели после окончания терапии. Целями эндоскопических исследований являлись определение H.pylori-инфицирования (первое исследование) и контроль эрадикации бактерии (второе исследование).

Определение внутригастральной кислотности (24-часовое мониторирование рН в желудке). Исходное 24-часовое мониторирование рН выполнялось за 7 дней до начала исследования, старт которого происходил в одно и то же время утром до приема пищи (около 8.00), а окончание — в то же время через сутки. Повторное исследование проводилось на 10-й день проведения эрадикационной терапии после утреннего приема медикаментов.

Определение 24-часового профиля рН в желудке проводилось с использованием монокристаллического сурьмяного катетера и референсного электрода. Данные из регистратора (MicroDigitrapper; Synectics Medical, Sweden) переносились в компьютер и анализировались программами с вычислением стандартных показателей. Референсный электрод фиксировался на коже передней грудной стенки.

В течение 24 часов пациенты вели дневник, в котором отмечали время приема пищи, принятия горизонтального положения, сна, прием препаратов, время принятия вертикального положения, появление изжоги, боли и других проявлений.

Эрадикация H.pylori. Пациенты, включенные в исследование, получали 10-дневную эрадикационную терапию (ОАК), включающую генерик омепразола (Омез®*) 20 мг 2 раза в день или 40 мг два раза в день, Амоксициллин (А) 1000 мг 2 раза в день, Кларитромицин (К) 500 мг 2 раза в день.

Определение приверженности к лечению (комплайенс) и проверка соблюдения предписанного режима приема лекарственных средств. Комплайенс определялся на основе расчета отношения, выраженного в процентах: количество употребленного препарата / должное количество назначенного препарата. Подсчет употребленных лекарственных средств проводился на основе учета возвращенных упаковок. Предписанный режим приема лекарственных средств и продолжительность эрадикации проверялись по дневнику пациента.

Определение Н.руlогi-статуса. Наличие Н.руlогi в биопсийном материале определялось двумя методами: морфологическим с окраской по Гимзе гистологических срезов и с использованием быстрого уреазного теста. Эрадикация H.pylori считалась успешной на основе совпадения негативных результатов обоих методов через 4 недели после окончания терапии.

Статистическая обработка и анализ. Математическая обработка результатов проводилась с использованием статистической программы SPSS 17.0. Сравнение показателей в исследуемых группах проводилось на основе расчета 95% доверительного интервала для различий между уровнями эрадикации. Анализ проводился с использованием двух методов: с учетом пациентов, завершивших протокол исследования (per protocol, РР), и среди всех пациентов, включенных в исследование (intention-tо-trеаt, IТУ).

Результаты исследования

В исследование вошли 120 пациентов (ПТ) , полностью соответствующих критериям включения (45% мужчин, 55% женщин). Первую группу составили пациенты, получившие Омез®* 20 мг дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней (60 человек), вторую — Омез®* 40 мг дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней (60 человек). Дальнейшему анализу (РР) подверглись результаты, полученные у 57 (Омез®* 40-АК) и 59 (Омез®* 20-АК) пациентов, завершивших протокол исследования.

Эрадикация н.руlоri. В группе больных, получавших ОМЕЗ®* 40-АК, эрадикация Н.руlоri наступила у 56 (93,3%) из 60 пациентов, включенных в исследование (IТY), и у 56 (98,2%) из 57 пациентов, завершивших протокол. В группе больных, получавших ОМЕЗ®* 20-АК, эрадикация Н. руlоri наступила у 49 (81,6%) пациентов из 60, включенных в исследование (IТT), и у 49 (83,1 %) пациентов из 59, завершивших протокол. При сравнении эффективности терапии (IТT) отмечен достоверно более высокий уровень эрадикации Н.руlоri в группе больных, получавших Омез®* 40-АК, в сравнении с пациентами, получавшими Омез®* 20-АК (93,3% и 81,б% соответственно, р=0,027). у больных, завершивших протокол, также более высокий уровень эрадикации H.pylori получен у больных, принимавших схему Омез®* 40-АК, чем у больных, использовавших схему Омез®* 20-АК (98,2% и 83,1% соответственно, р=0,012).

Определение внутригастральной кислотности. После 10-дневного курса терапии в группе больных, получавших Омез®* 40-АК, доля времени с рН<4,0 в течение суток достоверно не отличалась в сравнении с группой больных, получавших Омез®* 20-АК (см. таблицу).

Таблица. Среднее значение внутригастрального рН<4,0/24 (%) при различных видах анализа (ITT и РР) у больных с различными дозами ИПП (20 и 40 мг дважды в сутки), назначенных в течение 10 дней одновременно с кларитромицином и амоксициллином

Данные выводы имели место как в группе пациентов, имевших намерение завершить курс терапии (ITT), так и в группе пациентов, завершивших ее в соответствии с протоколом (РР).

Обсуждение результатов

Эрадикация бактерии H.pylori всегда является нужным и необходимым этапом терапии, так как она останавливает прогрессию повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ), уменьшает резервуар инфицированных субъектов, а также снижает или предупреждает развитие Н.руlori-ассоциированных заболеваний. Максимально полезность эрадикации проявляется у индивидуумов, у которых H.pylori-индуцированные повреждения СОЖ не находятся в стадии прогрессии (т.е. в отсутствие атрофии) [1]. В странах, где отмечен невысокий уровень заболеваемости раком желудка (РЖ), неатрофический гастрит диагностируется в подавляющем количестве у молодой популяции. Эрадикация H.pylori у подростков и лиц молодого возраста способствует снижению или предупреждению передачи инфекции их детям [12].

Заболеваемость РЖ увеличивается с возрастом — суррогатным маркером, отражающим прогрессию атрофии желудка в зависимости от времени существования хронического гастрита. Риск развития РЖ увеличивается по экспоненте в том случае, когда развивается прогрессия атрофии СОЖ и ее выраженность. С молекулярно-генетической точки зрения РЖ является многоэтапным процессом генетической нестабильности, в процессе которого раковые клетки накапливают мутации в кодируемых регионах, происходит перегруппировка соматических генов и появление эпигенетических изменений (метилирование) [1, 2, 13]. Современными исследованиями показано, что эрадикация бактерии H.pylori останавливает прогрессию повреждений генов и даже снижает или элиминирует те молекулярно-генетические повреждения, ассоциированные с инфекцией, которые ранее привели к росту генетической нестабильности в клетках СОЖ. Это показано в отношении H. Pylori -ассоциированных повреждений (разрывов) двух-цепочечной спирали ДНК [14], нарушений репарации ошибок ДНК (mismatch repair) [15], альтерации нуклеотидов, вовлекаемых в развитие мутаций ДНК [16], и др.

Известно, что уровень эрадикации H.pylori определяется совокупностью нескольких факторов: приверженностью (комплайенс) пациента к проводимой терапии, резистентностью к антибиотикам, полиморфизмом цитохрома CYP2C19 и интерлейкина (IL) 1-|3, внутригастральной кислотностью, межлекарственным взаимодействием. Као и соавт. [17] был проведен многофакторный анализ, установивший, что приверженность к терапии является единственным независимым клиническим фактором, влияющим на эффективность эрадикации H.pylori. В проведенном нами исследовании в обеих сравниваемых группах отмечалась высокая приверженность пациентов к проводимой терапии (количество больных, завершивших исследование, было сходным: 57 и 59 человек соответственно).

В мета-анализе Villoria et al. [18] сравнили эффективность эрадикации H.pylori при использовании стандартных или высоких доз ИПП дважды в день в сочетании с кларитромицином и амоксициллином/ тинидазолом в течение 7 дней. Мета-анализ подтвердил гипотезу о повышении эффективности эрадикации H.pylori при использовании высоких доз в сравнении со стандартными дозами ИПП (74%; 95% ДИ: 71-77% и 82%; 95% ДИ: 78-84%). Авторы отнесли этот умеренный эффект увеличения эффективности эрадикации H.pylori при использовании высоких доз ИПП за счет более высокого уровня супрессии кислотной продукции желудка.

Н.В. Захаровой впервые в России была апробирована интенсифицированная схема эрадикации H.pylori, включавшая омепразол 20 мг 4 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 500 мг 4 раза в сутки у больных хроническим гастритом, сочетающимся с язвенной болезнью [19]. Лечение проводилось в течение 10 дней. Эрадикация была достигнута в 95% случаев (ITT, РР), у больных язвенной болезнью со стандартным режимом назначения ИПП — в 84% случаев.

Тем не менее, наши данные не подтверждают гипотезу о том, что более высокий уровень эрадикации H.pylori достигается более высоким уровнем ингибирования желудочной секреции при использовании высоких доз ИПП. Так, в обеих группах пациентов средний уровень кислотной супрессии в течение суток оказался одинаково высоким, не отличаясь друг от друга.

Известен тот факт, что эффективность эрадикации H.pylori зависит от метаболизма ИПП в печени, в частности от наличия или отсутствия полиморфизма цитохрома CYP2C19 [20]. С теоретических позиций стандартные дозы ИПП должны быть недостаточны для обеспечения должного уровня ингибирования рН в желудке вследствие их экстенсивного метаболизма в печени у отдельных индивидуумов — «быстрых метаболизеров». Быстрый метаболизм ИПП, в свою очередь, может стать причиной быстрой деградации антибиотиков в кислой среде желудка вследствие неадекватного уровня супрессии кислотообразования, а снижение концентрации антибиотиков в слизи и ткани СОЖ — стать причиной низкого уровня эрадикации H.pylori [21]. Поэтому вполне справедливо, на наш взгляд, предположение, что в условиях такого метаболизма использование в схемах эрадикации H.pylori больших доз ИПП будет более эффективно, чем стандартных [22]. Эти работы [10,18,19, 22] легли в основу гипотезы, что изменение режима дозирования, увеличение суточной дозы ИПП и продолжительности терапии позволят нивелировать эффект быстрого метаболизма ИПП.

Вероятно, полученные нами различия в эрадикации H.pylori при использовании схем с нормальными и высокими дозами ИПП могут быть объяснены межлекарственным взаимодействием омепразола и кларитромицина. Показано, что ингибирование кислотообразования омепразолом обусловливает повышение концентрации кларитромицина в ткани желудка [23, 24]. Оба компонента эрадикационной схемы метаболизируются в печени одним и тем же цитохромом и, следовательно, могут мешать распаду друг друга, обусловливая прирост концентрации в тканях. Рост концентрации кларитромицина в ткани желудка обеспечивает лучшее противомикробное действие и в конечном счете — лучший эффект эрадикации.

Возможно высокие дозы ИПП обеспечивают прямой эффект на жизнедеятельность H.pylori. Так, показана антимикробная активность омепразола, рабепразола, ланзопразола по отношению к культуре бактерий [25, 26].

Какие выводы следует сделать специалистам, занимающимся проблемой эрадикации бактерии у больных с различными H.pylori-ассоциированными заболеваниями? Безусловно, ингибирование кислотной продукции желудка является важным элементом терапии, включающей кислоточувствительные антибиотики. В целях повышения эффективности эрадикации H.pylori Маастрихт-4 рекомендует увеличение дозы ИПП в схемах, содержащих ИПП-кларитромицин-амоксициллин/метронидазол [4].

Резюме

Цель исследования. Сравнение эффективности эрадикации H.pylori во время проведения терапии 1-й линии, с использованием стандартных или высоких доз омепразола, назначаемых дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней.

Материал и методы. Сравнивалась эффективность эрадикации H.pylori при использовании двух схем терапии, включающих амоксициллин (А), кларитромицин (К) и омепразола (Омез®*) в двух параллельных группах (по 60 человек каждая) в зависимости от нормальной (20 мг дважды в день) и высокой (40 мг дважды в день) дозы омепразола. Уровень кислотной супрессии оценивали посредством измерения среднего уровня внутрижелудочного рН, используя 24-часовую рН-метрию, проводившуюся до начала терапии и после 10 дней приема препаратов.

Результаты. При сравнении эффективности терапии (ITT) отмечен достоверно более высокий уровень эрадикации H.pylori в группе больных, получивших Омез®* 40-АК, в сравнении с пациентами, получившими Омез®* 20-АК (93,3% и 81,6% соответственно, р=0,027). У больных, завершивших протокол, также более высокий уровень эрадикации H.pylori получен у больных, принимавших схему Омез®* 40-АК, чем у больных, использовавших схему Омез®* 20-АК (98,2% и 83,1% соответственно, р=0,012).

Заключение. Межлекарственное взаимодействие между высокой и нормальной дозами ингибитора протонной помпы и кларитромицином, включенными в схему терапии, вероятнее всего, предопределяет более высокий уровень эрадикации H.pylori при 10-дневом назначении комбинации препаратов Омез®* 40-АК, чем при назначении ОМЕЗ®* 20-АК.

Ключевые слова: эрадикация, H.pylori, омепразол, кларитромицин, амоксициллин, межлекарственное взаимодействие.

Литература

1. Sugano К., Tack Т., Kuipers E.J., Graham D.Y. et al.; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015 Sep; 64(9): 1353-67.
2. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Доказательства H.pylori-ассоциированного желудочного канцерогенеза и разработка стратегий профилактики рака желудка. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006; 16(5): 82-90.
3. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Значение геномной гетерогенности штаммов H.pylori в развитии ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000; 10(3): 7-11.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain С.A. et al. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut. 2012 May; 61(5): 646-64.
5. Moayyedi P., Soo S., Deeks J.J. et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 16 (2): CD002096.
6. Annibale В., Sprile M.R., D’ambra G. et al. Cure of Helicobacter pylori infection in atrophic body gastritis patients does not improve mucosal atrophy but reduces hypergastrinemia and its related effects on body ECL-cell hyperplasia. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 625-34.
7. Franchini M., Vescovi P.P., Garofano M. et al. Helicobacter pylori-associated idiopathic thrombocytopenic purpura: a narrative review. Semin in Thromb Hemost. 2012; 38: 463-8.
8. Котелевец С.М., Розенберг Т.Г., Пасечников В.Д. и др. Скрининг и диагностика предраковых изменений слизистой оболочки желудка у больных с синдромом диспепсии. Российские медицинские вести. 2004; 9(3): 25-29.
9. Пасечников В.Д., Машенцева Е.А., Журбина Н.В. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter pylori при язвенной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998; 8(3): 41-45.
10. Vallve M. et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16:1149-1156.
11. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut. 2010; 59:1143-53.
12. Щербаков П.Л., Эрдес С.И., Щербакова М.Ю., Корниенко Е.А., Логвинова А.И., Файзуллина Р.А., Аминова А.И., Пасечников В.Д. Применение нифуроксазида в эрадикационной терапии хеликобактер-ассоциированных заболеваний у детей. Инфекционные болезни. 2008; 6(3): 98-101.
13. Pasechnikov V.D., Chukov S.Z., Fedorov E., Kikuste I., Leja M. Gastric cancer: prevention, screening and early diagnosis. World Journal of Gastroenterology. 2014; 20(38): 13842-13862.
14. Toller I.M., Neelsen K.J., Steger M. et al. Carcinogenic bacterial pathogen Helicobacter pylori triggers DNA double-strand breaks and a DNA damage response in its host cells. Proc Natl Acad Sci. 2011; 108: 14944-9.
15. Kim J.J., Tao H., Carloni E. et al. Helicobacter pylori impairs DNA mismatch repair in gastric epithelial cells. Gastroenterology. 2002; 123: 542-53.
16. Matsumoto Y., Marusawa H., Kinoshita K. et al. Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium. Nat Med. 2007; 13: 470-6.
17. Kao S.S., Chen W.C, Hsu P.I. et al. 7-Day Nonbismuth-Containing Concomitant Therapy Achieves a High Eradication Rate for Helicobacter pylori in Taiwan. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 463985.
18. Villoria A. et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28: 868-877.
19. Захарова Н.Б. Helicobacter pylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез, возможности дифференцированной терапии). Автореферат диссертации, д.м.н. Санкт-Петербург, 2009.
20. Yang J.С, Lin C.J. CYP2C19 genotypes in the pharmacokinetics/pharrnacodynamics of proton pump inhibitor-based therapy of Helicobacter pylori infection. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010; 6: 29-41.
21. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C, Zullo A. Helicobacter pylori therapy: present and future. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012; 3: 68-73.
22. Graham D.Y., Javed S.U., Keihanian S., Abudayyeh S., Opekun A.R. Dual proton pump inhibitor plus amoxicillin as an empiric anti-H.pylori therapy: studies from the United States. J Gastroenterol. 2010; 45: 816-20.
23. Gustavson L., Kaiser J., Edmonds Am Locke С et al. Effect of omeprazole on gastric concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob Agents Chemother. 1992; 36: 1147-50.
24. Pedrazzoli J., Calafatti S., Ortiz R. et al. Transfer of clarithromycin to gastric juice is enhanced by omeprazole in Helicobacter pylori-infected individuals. Scand J Gastroenterol. 2001;36:1248-53.
25. Nakao M., Malfertheiner P. Growth inhibitory and bactericidal activities of lansoprazole compared with those of omeprazole and pantoprazole against Helicobacter pylori. Helicobacter. 1998; 3: 21-27.
26. Kawakami Y., Akahane Т., Yamaguchi M., Oana K., Takahashi Y., Okimura Y., Okabe Т., Gotoh A., Katsuyama T. In vitro activities activities of rabeprazole, a novel proton pump inhibitor, and its thioether derivative alone and in combination with other antimicrobials against recent clinical isolates of Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 458-461.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru