Коррекция нарушений функционального состояния тонкой кишки как новое направление лечения больных с метаболическим синдромом

Коррекция нарушений функционального состояния тонкой кишки как новое направление лечения больных с метаболическим синдромом

Я.М. Вахрушев, М.В. Ляпина
ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», Минздрава России, Ижевск, Россия.

Резюме
Цель исследования. Обоснование и оценка терапевтической эффективности сочетанного применения панкреатических ферментов и актовегина в составе комплексной терапии у больных с метаболическим синдромом (МС) на основе комплексных клинико-функциональных исследований тонкой кишки (ТК).
Материалы и методы. У 120 больных с МС (верификация с использованием критериев диагностики Всероссийского научного общества кардиологов, 2009) в динамике лечения проведено комплексное изучение функционального состояния ТК: изолированное исследование резорбтивных процессов, оценка состояния пристеночного и полостного пищеварения, моторно-эвакуаторная фикция. В периферической крови определяли уровень гастрина, инсулина, кортизола, тироксина и тиреотропина.
Результаты. Сочетанное применение панкреатических ферментов и актовегина положительно влияет на клинико-функциональное состояние ТК, выражающееся в восстановлении нарушенных процессов гидролиза и абсорбции, а также моторно-эвакуаторной функции ТК у больных с МС. На фоне лечения отмечено снижение уровня триглицеридов с 2,85±0,34 до 1,53±0,18 ммоль/л (p<0,01), общего холестерина с 6,08±0,16 до 5,19±0,21 ммоль/л (p<0,05) и коэффициента атерогенности с 5,21±0,28 до 2,93±0,34 (p<0,05). Индекс HOMA-IR после лечения снизился с 4,22±0,8 до 2,12±0,8. При стандартной терапии существенных изменений не отмечено в уровнях инсулина и НОМА-IR.
Заключение. Сочетанное применение панкреатических ферментов и актовегина патогенетически обосновано в коррекции нарушений функций ТК и может явиться одним из эффективных направлений лечения больных с МС.

Ключевые слова: метаболический синдром, функциональное состояние тонкой кишки, терапия.

АГ — артериальная гипертония
ДПК — двенадцатиперстная кишка
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
КА — коэффициент атерогенности
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
МЭА — миоэлектрическая активность
МС — метаболический синдром
МЭФ — моторно-эвакуаторная функция
ОТ — окружность талии
Т4 — тироксин
ТГ — триглицериды
ТК — тонкая кишка
ТТГ — тиреотропный гормон
ХС — холестерин
ЭГЭКГ— электрогастроэнтероколография
HOMA-IR — индекс инсулинорезистентности

Сведения об авторах, контактная информация:
Вахрушев Яков Максимович — д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней, засл. работник МЗ УР, засл. врач РФ
Ляпина Мария Витальевна — к.м.н., асс. каф. пропедевтики внутренних болезней; е-mail: marialyapina(a)yandex.ru

В последнее время все большее подтверждение получает предположение, что метаболический синдром (МС) в первую очередь является болезнью органов пищеварения, а не сердечно-сосудистой системы. Патология органов пищеварения при МС встречается в 68,5% случаев, патология сердечно-сосудистой системы — в 45,4%, сочетанная патология — в 77,8% [1]. Патология органов пищеварения может играть триггерную роль в патогенезе основных кластеров МС, но нередко и сами они становятся мишенями и конечными этапами проявлений дислипидемии [2]. Пищеварительный тракт можно рассматривать как главную «репетиционную сцену» МС, где уже на ранних стадиях формируются основные патогенетические звенья данного синдрома. Общим же для всех компонентов МС, в том числе относящихся к пищеварительной системе, является хроническое, часто бессимптомное, течение, поздняя диагностика заболеваний и значительные сложности в лечении [3].

Большой интерес вызывает изучение роли тонкой кишки (ТК) в развитии МС — одного из центральных органов в регуляции обмена веществ [4]. При МС наблюдаются угнетение мембранного и полостного пищеварения, расстройство моторно-эвакуаторной функции (МЭФ) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5, 6]. В этой связи актуальной является разработка лечебно-профилактических мероприятий при МС с позиции восстановления функционального состояния ТК.

Цель исследования — обоснование и оценка терапевтической эффективности сочетанного применения панкреатических ферментов и актовегина в составе комплексной терапии у больных с МС на основе комплексных клинико-функциональных исследований кишечника.

Материалы и методы

ДДля решения поставленных задач в клинических условиях проведено углубленное обследование 120 больных (66 (55%) женщин и 54 (45%) мужчин) с МС, который подтверждали с помощью критериев диагностики, предложенных Всероссийским научным обществом кардиологов в 2009 г. [7]. Возраст больных составил от 32 до 75 лет. Средний возраст мужчин 49,45±1,55 года, женщин 58,61±1,8 года.

В зависимости от проводимой терапии наблюдаемых больных распределили на две сопоставимые по всем показателям группы. В группу сравнения вошли 60 больных, получавшие стандартное лечение компонентов МС (гипотензивные, антиангинальные препараты, статины или фенофибрат), с заболеваниями органов пищеварения (антисекреторные препараты, ферменты, спазмолитики, прокинетики). В основную группу вошли 60 больных, получавшие в составе комплексной терапии мини-микросферический панкреатин и депротеинизированный гемодериват крови телят актовегин. Основанием для применения предлагаемой медикаментозной комбинации может служить стремление дополнить заместительную ферментную терапию актовегином, повышающим внутриклеточный метаболизм глюкозы и кислорода [8, 9]. Актовегин назначали в дозе 5 мл внутривенно струйно 5—10 дней, затем 200 мг по 1 драже 3 раза в день; минимикросферический панкреатин — по 1 капсуле 3 раза в день в начале еды. Курс лечения 21 день.

Всем больным проводили комплексное обследование, включающее общий осмотр, определение антропометрических показателей — измерение массы тела, роста, окружности талии (ОТ), расчет индекса массы тела — ИМТ (индекс Кетле) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м). Состояние вегетативного тонуса у больных с МС оценивали по индексу Кердо.

Углеводный обмен изучали с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе. Уровень инсулина в крови исследовали электрохимическим методом иммуноанализа (IMMULITE «Siemens»). Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) рассчитывали по формуле: инсулин натощак (в мкМЕ/мл) · глюкоза натощак (в ммоль/л): 22,5.

Оценку липидного обмена проводили по содержанию в плазме крови общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) на анализаторе FP-901(M) фирмы «Labsystems» (Финляндия), полученные результаты выражали в ммоль/л. В соответствии с полученными данными определяли коэффициент атерогенности (КА) по формуле КА = (ХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП, при этом КА от 3 до 4 соответствовал умеренному риску, КА >4 — высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

Для изолированного исследования резорбтивных процессов использованы вещества, не подвергающиеся ферментативной обработке в кишке: глюкоза, D-ксилоза. Концентрацию глюкозы в крови натощак и прирост ее в течение 2 ч после нагрузки углеводами определяли глюкооксидантным ферментативным методом. Содержание D-ксилозы определяли после приема ее внутрь в количестве 5 г в 5-часовой порции мочи по методу Roe и Rice. Состояние пристеночного пищеварения оценивали по результатам усвоения в ТК дисахарида сахарозы. Для характеристики полостного пищеварения в ТК использовали пробу с растворимым крахмалом. Последовательное применение указанных нагрузочных проб позволяет оценить процессы гидролиза и абсорбцию.

Для оценки МЭФ ТК применяли периферическую электрогастроэнтероколографию (ЭГЭКГ), позволяющую достоверно оценить биоэлектрическую активность кишечной трубки [10]. Для записи сигнала периферической ЭГЭКГ использовали прибор гастроэнтеромонитор ГЭМ-01 «Гастроскан-ГЭМ» (НПП «Исток-Система», Фрязино, Россия). Исследование проводили в два этапа: 1-й этап — утром натощак — 40 мин; 2-й этап — после стандартного завтрака (200 мл теплого чая, 4 г сахара, 100 г белого хлеба) — 40 мин. Проведение 2 этапов исследования позволяет оценивать функциональную и органическую патологию ЖКТ, особенно его верхних отделов — желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки [11, 12].

Изучение базального уровня гормонов (гастрина, инсулина, кортизола, тироксина — Т4, тиреотропного гормона — ТТГ) проведено методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа с помощью анализатора IMMULITE фирмы «Siemens».

Результаты специальных лабораторно-инструментальных исследований сравнивали с показателями контрольной группы, которую составили 45 практически здоровых лиц.

Результаты исследования представлены в международных единицах СИ и подвергнуты статистической обработке с использованием программы Microsoft Office Excel. Вычисляли относительные (P), средние величины (М) и их ошибки (±m). Оценка достоверности различий показателей проведена с помощью параметрических (критерий t Стьюдента) и непараметрических критериев (критерий U Вилкоксона—Манна—Уитни, критерий согласия χ2 Пирсона). Достоверными считали различия при уровне p<0,05. Для определения степени взаимосвязи изучаемых параметров использовали коэффициент парной корреляции Пирсона (r).

Результаты и обсуждение

Обязательный критерий МС — центральный тип ожирения (ОТ более 94 см у мужчин, более 80 см у женщин), наблюдался у всех обследуемых больных. При этом избыточную массу тела (ИМТ 25—29,9 кг/м2) имели 23 (18,9%) пациента, ожирение I степени (ИМТ 30—34,9 кг/м2) — 63 (52,8%), ожирение II степени (ИМТ 35—39,9 кг/м2) — 23 (18,9%), ожирение III степени (ИМТ 40 кг/м2 и более) — 11 (9,4%).

Помимо ожирения у всех больных с МС выявлена артериальная гипертония (АГ): 1-й степени у 36 (30%), 2-й степени у 62 (51,7%), 3-й степени у 22 (18,3%) больных.

Нарушения углеводного обмена носили различный характер: нарушенная гликемия натощак выявлена у 21 (17,5%) больного, у остальных 99 (82,5%) наблюдалось нарушение толерантности к глюкозе. У 3 пациентов в ходе обследований установлен сахарный диабет 2-го типа, что явилось поводом для исключения их из исследования.

У всех больных с МС выявлены заболевания органов пищеварения в стадии ремиссии: хронический панкреатит у 89%, жировой гепатоз у 42%, хронический некалькулезный холецистит у 39%, желчнокаменная болезнь у 27%, постхолецистэктомический синдром у 17,5%, хронический гастрит у 63%, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у 57%, язвенная болезнь в стадии ремиссии у 11%, дивертикулез толстой кишки у 10%. При этом у 85 (70,8%) больных отмечено сочетание 2 — 4 сопутствующих заболеваний. Полученные данные свидетельствуют о широком вовлечении в патологический процесс органов пищеварения при МС и согласуются с результатами других авторов [1, 13].

Основными клиническими симптомами поражения кишечника при МС явились вздутие живота (82,9%), чувство тяжести в животе после еды (43%) и нарушение стула (63%) в виде запора (29%), полифекалии (47%), диареи (32%), чередования запоров и поносов (18%). В 66,5% случаев отмечен болевой синдром в околопупочной области, характерный для поражения ТК. При физическом обследовании выявлены симптомы полигиповитаминоза и качественных расстройств трофики как проявления общего энтерального поражения (ломкость ногтей, выпадение волос, сухость кожи, фолликулярный кератоз, ангулярный стоматит, кровоточивость десен, глоссит) у 48% больных. Обложенность языка желтовато-белым налетом выявлена в 96,7% случаев, болезненность в точке Поргеса и околопупочной области — в 62%, болезненность при пальпации отделов ТК — в 35%. Применение панкреатического фермента в сочетании с актовегином при МС чаще устраняло боли в околопупочной области, метеоризм и урчание в животе, нарушение стула. У больных основной группы болевой синдром уменьшался на 4—6-й день лечения, а купировался на 8—10-й день. В группе сравнения данные изменения происходили на 7—9-й и 10—14-й дни соответственно. В основной группе пальпаторная болезненность в околопупочной области и точке Поргеса исчезла в 93,3% случаев, в то время как в группе сравнения — в 43%.

Изучение динамики показателей миоэлектрической активности (МЭА) ТК в процессе лечения выявило усиление сократительной функции ТК после приема пищи у пациентов основной группы. В группе сравнения терапия практически не влияла на МЭФ ТК (табл. 1, 2). Так, в основной группе после курса терапии наблюдалось достоверно большее число лиц с нормокинезией ТК до и после приема пищи. В группе сравнения доминирующим типом сократительной активности ТК в постпрандиальном периоде оставался брадикинетический.

Примечание. Здесь и в табл. 2—5: изменения достоверны (p<0,05) по сравнению * — с исходным уровнем; ** — с группой сравнения.

Благоприятным является повышение коэффициента отношения амплитуды сигнала, соответствующей доминирующей частоте, после стандартного завтрака к амплитуде сигнала натощак у пациентов основной группы (1,7±0,1) и приближение его значения к соответствующему показателю контрольной группы (1,9±0,1). В группе сравнения данный коэффициент остался на том же уровне (0,7±0,05), что и до лечения (0,7±0,1). Повышение данного показателя в основной группе можно расценивать как восстановление нормальной сократительной реакции ТК на прием пищи. Таким образом, в основной группе в процессе лечения наблюдается улучшение МЭФ ТК: усиление МЭА и восстановление нормальной сократительной реакции ТК на прием пищи. В группе сравнения эти изменения практически не отличаются от исходных показателей. Благоприятное влияние лечения на двигательную функцию ТК достигается посредством улучшения переваривания и всасывания в кишечнике, а также, возможно, нормализацией автономной иннервации ТК на фоне приема актовегина [9, 14—16].

Анализ индекса Кердо показал, что у 86% больных с МС преобладает симпатический тонус. Симпатические нервные волокна, выходящие из сегментов ТIX—TX спинного мозга и из синапсов чревного и брыжеечного ганглиев, угнетают двигательную активность ТК [17, 18]. Полученные данные свидетельствуют, что на фоне гипомоторной дискинезии ТК после приема пищи создаются условия для более длительной экспозиции питательных веществ в энтеральной среде. Это способствует, по-видимому, повышению липидемии и гликемии (преимущественно за счет моносахаридов) у больных с МС.

У больных с МС имеются нарушения мембранного и полостного этапов пищеварения (табл. 3). После курса лечения в основной группе улучшился гидролиз сахарозы и крахмала в ТК. Улучшение процессов пристеночного и полостного пищеварения у больных с МС мы связываем с эффективностью заместительной терапии ферментными препаратами (экзогенное поступление ферментов), согласующейся с данными других исследователей [4, 19].

Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: # — достоверные изменения по сравнению с группой контроля (p<0,05).

При исследовании резорбционной функции ТК (табл. 4) с помощью нагрузочной пробы с глюкозой в течение 30 мин прирост гликемии стал сопоставимым с таковым в контрольной группе (2,68±0,12 и 2,71±0,21 ммоль/л соответственно; р>0,05), а через 60 мин — более выраженным, чем в контроле (3,09±0,15 и 2,87±0,44 ммоль/л соответственно; р>0,05). Прирост гликемии через 60 мин после нагрузки глюкозой в основной группе после лечения уменьшился, в то время как в группе сравнения достоверных изменений не отмечено. Уровень глюкозы в крови через 2 ч у больных основной группы до лечения был достоверно выше, чем в группе контроля, но после лечения актовегином и микрокристаллическим панкреатином уменьшился. В динамике лечения снижение прироста гликемии в первые 60 мин мы связываем с восстановлением сократительной деятельности ТК, а через 2 ч — с улучшением депонирования глюкозы клетками за счет уменьшения инсулинорезистентности (ИР). У больных с МС отмечено повышение резорбции D-ксилозы в ТК по сравнению с контролем. В процессе лечения в основной группе отмечено восстановление резорбции D-ксилозы в тонкой кишке. В группе сравнения уровень резорбции D-ксилозы существенно в ходе лечения не изменялся.

На фоне лечения уровень липидов крови в группе сравнения существенно не изменился. В основной группе отмечается достоверное снижение уровня ТГ по сравнению с исходным с 2,85±0,34 до 1,53±0,18 ммоль/л (p<0,01), что, вероятно, связано с влиянием депротеинизированного гемодеривата на основные патогенетические звенья ИР и синтез ТГ в печени [15]. При этом отмечена тенденция к повышению концентрации ХС ЛПВП (с 0,86±0,14 до 1,26±0,17 ммоль/л; p<0,05) и снижению общего ХС (с 6,08+0,16 до 5,19±0,21 ммоль/л; p<0,05) и коэффициента атерогенности сыворотки крови (с 5,21±0,28 до 2,93±0,34; p<0,05). После проведенного курса лечения отмечено достоверное снижение уровня кортизола в обеих группах больных (табл. 5). Снижение уровня кортизола в крови можно связать с повышением иммунных сил организма и снижением выраженности общего адаптационного синдрома, а также с улучшением анаболических процессов в слизистой оболочке желудка и кишечника. Понижение глюкокортикоидной функции надпочечников следует расценивать как положительную реакцию, направленную на подавление активности пептического фактора и стимуляцию репаративных процессов [20]. Уровень гастрина в процессе терапии в основной группе достоверно снизился по сравнению с контролем, но в группе сравнения, напротив, имел тенденцию к увеличению. Понижение уровня гастрина косвенно может свидетельствовать о восстановлении агрессивно-протективного баланса и нормализации секреторной функции желудка, ТК, поджелудочной железы, эвакуаторной функции ЖКТ, так как в условиях гипергастринемии эвакуация химуса замедляется [21]. В обеих группах больных отмечена тенденцию к снижению уровня ТТГ, а Т4 — к повышению. Важно отметить сохранение в ходе лечения реципрокных связей гипофиза с гормонами щитовидной железы, что обусловливает повышение активности Т4 в крови у обследованных больных.

Уровень инсулина в процессе терапии достоверно снизился в группе наблюдения. Уменьшение уровня иммунореактивного инсулина на фоне лечения актовегином и панкреатином сочеталось с достоверным снижением HOMA-IR по сравнению с исходным. Средний индекс НОМА-IR в основной группе до лечения составил 4,22±0,8, после лечения снизился до 2,12±0,8 и стал сопоставим с таковым в контрольной группе — 2,05±0,07. В группе сравнения уровень инсулина и HOMA-IR на фоне лечения существенно не изменились. Уменьшение уровней инсулина и HOMA-IR у больных с МС группы наблюдения мы связываем с воздействием актовегина, нормализующего утилизацию глюкозы клетками и влияющего на основные патогенетические звенья ИР [15], а также минимикросферического панкреатина, улучшающего функциональное состояние инкреторного аппарата поджелудочной железы [22]. Таким образом, применение панкреатических ферментов в сочетании с актовегином в составе комплексной терапии больных с МС положительно влияет и на гормональную систему, выражающееся в снижении уровня гормонов катаболического действия (кортизол) и нормализации секреции гормонов анаболического действия (гастрин, инсулин).

Заключение

Проведенные нами исследования выявили положительное влияние сочетанного применения микрокристаллического панкреатина и актовегина на функциональное состояние ТК, выражающееся в восстановлении нарушенных процессов гидролиза и абсорбции, а также МЭФ ТК у больных МС. Важным следствием терапии является восстановление углеводного и липидного обмена, снижение тканевой ИР. Сочетанная фармакотерапия таким образом подобранными препаратами является патогенетически обоснованной в коррекции нарушений функций ТК и может явиться одним из эффективных направлений в лечении больных с МС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References

1. Егорова Е.Г., Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога. РМЖ. 2005;13(26):1706-1712. [Egorova E, Zvenigorodskaya L, Lazebnyk L. Metabolic syndrome is a gastroenterologist position. RMZh. 2005;13(26):1706-1712. (In Russ.)].
2. Вахрушев Я.М., Волкова А.А. Дифференцированные подходы к лечению больных хроническим панкреатитом с сопутствующим метаболическим синдромом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;(11):33-36. [Vahrushev Y, Volkova A. Differentiated approaches to the treatment of patients with chronic pancreatitis with concomitant metabolic syndrome. Еksperimental’naja i klinicheskaja gastrojenterologija.2011;(11):33-36. (In Russ.)].
3. Буторова Л.И. Дислипидемия и патология органов пищеварения. Медицинский вестник. 2012;9(586):6-10. [Butorova L. Dyslipidemia and pathology of the digestive system. Medicinskij vestnik. 2012;9(586):6-10. (In Russ.)].
4. Парфенов А.И. Энтерология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2009. [Parfenov A. Enterology. M .: OOO «Medical information agency»; 2009. (In Russ.)].
5. Вахрушев Я.М., Ляпина М.В. Клинико-функциональная характеристика тонкой кишки при метаболическом синдроме. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; (9):26-29. [Vahrushev Y, Lyapina M. Clinical and functional characteristics of small intestine in the metabolic syndrome. Еksperimental’naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2011;(9):26-29. (In Russ.)].
6. Вахрушев Я.М., Ляпина М.В. Изучение роли тонкой кишки в развитии метаболического синдрома. Терапевтический архив. 2012;(12):62-65. [Vahrushev Y, Lyapina M. Studying the role of small intestine in the development of metabolic syndrome. Terapevticheskij arhiv. 2012;(12):62-65. (In Russ.)].
7. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. Москва, 2009. Доступно по: ht tp://pharm-spb.ru/docs/lit/Rekomendazii. Ссылка активна на 22.01.2016. [GFCF experts’ recommendations on the diagnosis and treatment of metabolic syndrome. The second revision. Moscow, 2009. (In Russ.) Available at: ht tp://pharm-spb.ru/docs/lit/Rekomendazi Accessed January 22, 2016.].
8. Cмолянинов А.Б. Лечение больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки сочетанной с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом препаратом Актовегин. Клиническая медицина. 2000;(6):24-28. [Smolyaninov A. Treatment of patients with duodenal ulcer combined with coronary heart disease and diabetes drug Aktovegin. Klinicheskaja medicina. 2000;(6):24-28. (In Russ.)].
9. Яворская В.А., Гребенюк А.В. Клинический опыт применения Актовегина в неврологии. М.: 2002;17-19. [Yavorskaya V, Grebenyuk A. Clinical experience with Actovegin in neurology. M.:2002;17-19. (In Russ.)].
10. Бутов М.А., Шурпо Е.М., Кузнецов П.С. и др. Нормативные показатели периферической электрогастро-энтероколографии. Терапевтический архив. 2015;87(2):45-48. [Butov M, Shurpo E, Kuznetsov P et al. Normative values for peripheral elektrical gastroenterokolonography. Terapevticheskij arhiv. 2015; 87(2):45-48. (In Russ.)]. ht tps://doi.org/10.17116/terarkh201587245-48
11. Смирнова Г.О., Силуянов С.В. Периферическая электрогастроэнтерография в rлинической практике. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М»; 2009. [Smirnova G, Seluyanov S. Peripheral elektrical gastroenterokolonography in clinical practice. M.: Publishing House «Medpraktika-M», 2009. (In Russ.)].
12. Ступин В.А. Функциональная гастроэнтерология. Инструментальные методы исследования. Пособие для врачей. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М»; 2009. [Stupin V. Functional Gastroenterology. Instrumental methods of research. Manual for physicians. M.: Publishing House «Medpraktika-M», 2009. (In Russ.)].
13. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис; 2009. [Lazebnyk L, Zvenigorodskaya L. Metabolic syndrome and digestive organs. M.:Anaharsis, 2009. (In Russ.)].
14. Авдеев В.Г. Диабетическая энтеропатия. Фарматека. 2010;(3):46-49. [Avdeev V. Diabetic nephropathy. Farmateka. 2010;(3):46-49. (In Russ.)].
15. Шишкова В.Н. Перспективы применения препарата Актовегин у пациентов с метаболическим синдромом и предиабетом. Современные представления о нарушениях углеводного обмена. Практикующему эндокринологу. 2008;2 (14):23-31. [Shishkov V. Prospects Aktovegin the drug in patients with metabolic syndrome and prediabetes. Modern understanding of carbohydrate metabolism disorders. Practicing endocrinologist. 2008;2(14):23-31. (In Russ.)].
16. Bansal V, Kalita J, Misra U. Diabetic neuropathy. Postgrad Med J. 2006;82:95-100. ht tps://doi.org/10.1136/pgmj.2005.036137
17. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. Т.3. М.: Мир; 1996. [Schmidt R, Thews G. Human Physiology. V.3. M.: Mir; 1996. (In Russ.)].
18. Лычкова А.Э. Серотониновая регуляция моторной функции тонкой кишки. экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;(3):130-135. [Lychkova A. Serotonin regulation of motor function of the small intestine. Еksperimental’naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2011;(3):130-135. (In Russ.)].
19. Вахрушева Н.В., Вахрушев Я.М. Сравнительная оценка терапевтической эффективности лактазы при первичной и вторичной гиполактазии тонкого кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006;(5):59-62. [Vakhrusheva NV Vakhrushev AM. Comparative evaluation of the therapeutic efficacy of lactase in the primary and secondary hypolactasia small intestine. Еksperimental’naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2006;(5):59-62. (In Russ.)].
20. Вахрушев Я.М., Крючкова В.И. Очерки по нейрогуморальной регуляции дыхательной и пищеварительной систем. Ижевск; 1993. [Vahrushev Y, Kryuchkova V. Essays on the neurohormonal regulation of the respiratory and digestive systems. Izhevsk; 1993. (In Russ.)]
21. Циммерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь. Пермь: Изд-во ПГМА; 2000. [Zimmerman J. Chronic gastritis and peptic ulcer disease. Perm: Publishing house PGMA; 2000. (In Russ.)].
22. Губергриц Н.Б. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при сахарном диабете Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009;(5):61-67. [Gubergrits N. Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2009;(5):61-67. (In Russ.)].

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru