Регрессия генитальных кондилом и цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени на фоне иммунотерапии (клиническое наблюдение) | Роговская С.И., Бебнева Т.Н.

Актуальность

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП) и имеющей достаточно доказательств ее канцерогенного воздействия в разных локализациях.

Приспособительные механизмы ускользания от различных элементов иммунной системы позволяют инфекции оставаться довольно долго в организме. К счастью, большинство ВПЧ-инфекций подавляются иммунитетом, даже если этот процесс занимает 1–3 года после заражения, и только у небольшого числа инфицированных развивается рак.

Естественный иммунный контроль инфекции ВПЧ достигается врожденным и адаптивным иммунитетом, включающим специфические антитела и эффекторные Т-клетки. Важную роль в распознавании и элиминации пораженных вирусом клеток играет клеточное звено иммунитета: мак­рофаги, натуральные киллеры (НК-клетки) и цитотоксические лимфоциты (CD4⁺ и CD8⁺) [1].

По сравнению с клеточным иммунитетом гуморальный иммунитет возникает позже и вызывает меньший эффект. В одной из последних работ о роли антительного ответа было показано снижение концентрации sIgA независимо от степени поражения шейки матки. Последующая иммунотерапия имела положительный отклик в виде нормализации уровня данных антител [2].

В последних работах показана роль цитокинов, хемокинов и противомикробных белков (дефензинов) в подавлении экспрессии вирусных генов, а также в создании условий для элиминации ВПЧ [3].

Проблема персистенции связана со снижением локального иммунитета, не способного вызвать элиминацию ВПЧ. Большую роль играют сопутствующие инфекционно-воспалительные заболевания нижних отделов половых путей. Эпидемиологическое исследование, проведенное в 2019 г., показало, что ВПЧ-инфекция высокого риска в 20,5% случаев коморбидна с бактериальным вагинозом, в 15,7% — с Chlamydia trachomatis, и более чем у половины (51,6%) — с Ureaplasma urealyticum [4]. Хроническое воспаление не только снижает шанс на излечение, но и тактически меняет подход к ведению таких больных, зачастую откладывая запланированное хирургическое лечение до полной санации.

На данный момент отсутствуют способы этиотропного воздействия на сам вирус или процесс его репликации. Персистенция вируса остается нерешенной проблемой в гинекологии. Поэтому в мире предпринимаются попытки активизировать иммунное звено местной защиты слизистой оболочки, что приведет к сдерживанию размножения ВПЧ и предотвращению перехода неоплазии в предраковые состояния. В приведенном ниже клиническом наблюдении продемонстрирован подход к менеджменту пациентки с длительным анамнезом ВПЧ-инфицирования и развития на его фоне заболеваний нижнего отдела гениталий.

Клиническое наблюдение

Визит 1. Пациентка О., 22 года, обратилась с жалобами на выделения из половых путей, дискомфорт при мочеиспускании. У нее диагностировано плоскоклеточное интраэпителиальное поражение легкой степени (low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) по данным цервикальной цитологии 8 мес. назад, подтверждено дважды. Женщина гетеросексуальна, имела двух партнеров и была в новых отношениях в течение последних 4 мес. Использовала комбинированные оральные контрацептивы в течение 8 мес. как метод контроля рождаемости. На момент консультации не принимала никаких других лекарств. Не была вакцинирована от ВПЧ.

Анамнез заболевания. Выделения из половых путей впервые появились 9 мес. назад. По рекомендации знакомой использовала свечи (со слов, комбинированный антимикробный препарат) с временным эффектом. Через месяц после лечения вновь появились выделения. При обращении к врачу диагностированы генитальные кондиломы во влагалище и на вульве на фоне вагинита, по результатам Пап-теста выявлено LSIL. Был рекомендован деквалиния хлорид, который дал временный эффект, после чего выполнено удаление кондилом влагалища и вульвы с помощью аргоноплазменной аблации. По поводу LSIL рекомендовано наблюдение.

Из анамнеза. Оперативные вмешательства отрицает, из детских инфекций перенесла ветряную оспу. Болеет острыми респираторными заболеваниями 3–4 раза в год. Курение и другие вредные привычки отрицает. Наследственность: у матери миома матки, ожирение. Аллергологический анамнез без особенностей.

Сопутствующие заболевания: хронический гастрит в стадии ремиссии, цистит.

Гинекологический анамнез. Менструации с 12 лет, регулярные, умеренные, по 4–5 дней через 27–30 дней. Половая жизнь с 21 года. Беременностей не было. Ранее к гинекологу обращалась 8 мес. назад, когда была рекомендована гормональная контрацепция и удалены кондиломы методом аргоноплазменной аблации.

Осмотр. Рост — 162 см, вес — 57 кг. Кожные покровы обычной окраски, склонность к сухости кожи. Артериальное давление — 110/70 мм рт. ст. Молочные железы развиты правильно, симметричные, округлой формы, мягкие при пальпации.

Status genitalis. Наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по женскому типу. Слизистые преддверия вульвы и в области уретры незначительно гиперемированы. На внутренней поверхности малых половых губ, в области преддверия и стенок влагалища расположены множественные мелкие кондиломы. Выделения — хлопьевидные, в умеренном количестве. Шейка матки конической формы, визуально не изменена. Per vaginum: своды свободные, тело матки в anteflexio, нормальной формы и размеров, плотное, безболезненное. Область придатков безболезненная.

Взяты мазки на онкоцитологию и ВПЧ-тест, мазок на флору и возбудителей ИППП, после чего выполнена кольпоскопия. Кольпоскопическая картина адекватная, шейка матки покрыта плоским эпителием. После пробы с раствором 3% уксусной кислоты на экзоцервиксе выявлена небольшая эктопия с зоной трансформации 1 типа. Имеются белесоватые участки с нежным ацетобелым эпителием и небольшие сосочковые разрастания с сосудистой петлей внутри. Стык плоского и цилиндрического эпителия визуализируется. Заключение: аномальная картина I степени, зона трансформации 1 типа, кондиломы. LSIL?

Предварительный диагноз. Аногенитальные бородавки. LSIL? Вульвовагинит. Гормональная контрацепция. Наблюдение за применением противозачаточных лекарственных средств.

Рекомендовано: 1) Пап-тест; 2) ПЦР-диагностика на ИППП + ВПЧ; 3) мазок на степень чистоты влагалища; 4) обследование полового партнера; 5) барьерные методы контрацепции.

Визит 2. Получены результаты обследования.

Мазок на степень чистоты влагалища: эпителий в умеренном количестве, лейкоциты — 30–40 в поле зрения, местами сплошь; флора палочковая, обильная; диплококки не обнаружены, Trichomonas vaginalis обнаружены, споры и мицелий грибов обнаружены, «ключевые клетки» не обнаружены.

ПЦР-диагностика на ИППП: отрицательная.

ВПЧ-тест с типированием: ВПЧ 31 и 11 типа.

Пап-тест: LSIL.

Диагноз. Слабовыраженная дисплазия шейки матки. Рецидивирующие аногенитальные кондиломы. Трихомонадная инфекция. Кандидозный вульвовагинит. Папилломавирусная инфекция. Наблюдение за применением противозачаточных лекарственных средств.

Рекомендовано: 1) метронидазол 500 мг внутрь 2 р./сут в течение 7 дней; 2) сертаконазол по 1 суппозиторию 1 р./сут. на ночь интравагинально 7 дней; 3) плановая биопсия шейки матки.

Визит 3. Осмотр через 5 дней после окончания курса лечения. Жалоб нет. При осмотре: на внутренней поверхности малых половых губ, в области преддверия и стенок влагалища имеются множественные мелкие кондиломы. Признаков воспаления нет. В зеркалах: слизистые влагалища розовые, выделения физиологичные. Кондиломы слегка уменьшились в размерах по сравнению с предыдущим визитом. Выполнена прицельная биопсия шейки матки.

Гистологическое заключение: остроконечные кондиломы, LSIL.

Диагноз. Аногенитальные бородавки множественные. LSIL. Наблюдение за применением противозачаточных лекарственных средств.

Учитывая молодой возраст, отсутствие расхождений в результатах обследования и персистирующую ВПЧ-инфекцию с наличием рецидивирующих множественных генитальных кондилом на фоне хронического воспаления, врач рекомендовал иммунотерапию препаратом Полиоксидоний^® по схеме 1 суппозиторий (12 мг) ежедневно интравагинально в течение 3 дней, а затем 1 суппозиторий через день общим курсом 10 введений.

Визит 4. Осмотр через 3 мес. Жалоб нет. При осмотре кондиломы отсутствуют. Проведенный Пап-тест показал: NILM (Negative for intraepithelial lesion or malignancy — интраэпителиальные изменения и злокачественные процессы отсутствуют). Рекомендован следующий осмотр через 6 мес.

Визит 5. Осмотр через 6 мес. Жалоб нет. При осмотре: кондиломы отсутствуют. Проведен Пап-тест, результат: NILM. Рекомендован контроль 1 раз в год.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует клиническую эффективность назначения противовоспалительной этиотропной терапии в комбинации с иммунотерапией препаратом Полиоксидоний^® при рецидивирующих мелких множественных кондиломах вульвы и влагалища и LSIL.

Обсуждение

Пациентка — молодая женщина с LSIL по результатам цитологии шейки матки. После обсуждения результатов и возможных рисков индивидуальная тактика ведения осуществляется в соответствии с международными стандартами и российским протоколом (2017) [5], по которым возможно наблюдение либо лечение. Согласно обновленным клиническим рекомендациям вместо немедленной кольпоскопии, которая была бы предпочтительным выбором, можно выбрать тактику наблюдения для женщин в возрасте 21–24 лет. При мазках типа ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance — атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения) или LSIL в соответствии с алгоритмом можно повторить цитологическое исследование только через 12 мес.

Вместо кольпоскопии и биопсии должны быть повторно выполнены цитологические исследования — один раз в 12 мес. Если результаты последующего цитологического исследования покажут более высокую аномалию (ASC-H, AGC или HSIL), то по международным рекомендациям следует провести кольпоскопию [6].

У нашей пациентки дополнительно к легкой дисплазии и носительству онкогенного ВПЧ 31 типа имеются рецидивирующие аногенитальные кондиломы на фоне низкоонкогенного ВПЧ 11 типа с деструктивным лечением в анамнезе, а также рецидивирующий генитальный кандидоз. Поэтому в данном случае проводились более прицельные обследования и неоднократная стандартная терапия с временным эффектом. Следовало рассмотреть возможность дополнительного лечения.

Проблема и обоснование иммунотерапии

ВПЧ-инфекция является одной из наиболее распространенных ИППП, которой инфицирована большая часть сексуально активного населения. Пик инфицирования ВПЧ приходится на молодой возраст 15–30 лет, составляя 17,6–20,8% среди женщин данной возрастной группы. Аногенитальные кондиломы как одна из форм папилломавирусной инфекции передаются половым путем. В 65–70% случаев они выявляются одновременно у обоих половых партнеров. Около 90% случаев генитального кондиломатоза вызвано ВПЧ 6 и 11 типов. У 25% пациенток с генитальными кондиломами наружных половых органов наблюдаются кондиломы шейки матки и/или влагалища. У 2% женщин с аногенитальными бородавками диагностируется CIN II–III (цервикальная интраэпителиальная неоплазия — сervical intraepithelial neoplasia, CIN), обычно в возрасте 25 лет и старше.

Иммунитет при ВПЧ-инфекции типоспецифичный и низкий. Следовательно, возможно заражение соседних участков эпителия. Известно, что иммунный ответ хозяина направлен на предотвращение клинической манифестной ВПЧ-инфекции. Клеточный иммунитет оказывает блокирующее воздействие на персистенцию вируса и в ряде случаев способствует спонтанному регрессу поражений. Часто при ВПЧ-инфекции наблюдается снижение клеточного иммунитета, цитокинов, а также дефицит α-интерферона и γ-интерферона, что неоднократно подтверждено многими исследованиями [2, 3, 7]. С учетом того, что ВПЧ-инфекция персистирует в организме у лиц с иммунодефицитным состоянием, а также имеется высокий риск рецидива кондилом после хирургического удаления, данному контингенту пациенток рекомендована иммунотерапия. Особенно важно ее включение при наличии LSIL и инфекционно-воспалительных заболеваний шейки и влагалища, т. к. необходима и их санация, и подготовка к возможному выполнению эксцизии или аблации. Для активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразно применение иммуномодуляторов, воздействующих в первую очередь на клеточный иммунитет, а также стимулирующих гуморальное звено.

Элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток макрофагально-фагоцитарной системы. Поэтому Полиоксидоний^®, по нашему мнению, можно рекомендовать как препарат выбора первого этапа терапии при лечении инфекций [8]. Препарат активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и НК-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях [9–11]. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, следствием чего является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета.

Исследования показали, что Полиоксидоний^® повышает иммунную резистентность организма в отношении заболеваний нижних отделов половых путей, вызванных самыми разными патогенными микроорганизмами [12–16]. В ранее проведенной нами работе был продемонстрирован эффект препарата Полиоксидоний^® в нормализации или значительном улучшении показателя ВПЧ-теста на 31,2% больше, чем в группе без применения Полиоксидония, в когорте пациенток, инфицированных ВПЧ высокого риска. У всех пациенток цитологическая картина соответствовала LSIL. По результатам скрининга через 12 мес. на 10% достоверно меньше (р<0,05) определялись патологические изменения в онкоцитологической картине у пациенток, применявших указанное лечение, по сравнению с группой динамического наблюдения. Помимо этого, мы определяли иммуногистохимический маркер ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2) в качестве биомаркера ранней стадии развития неопластических процессов шейки матки. В отдаленном сроке наблюдения на 9,1% снизилась доля пациенток, применявших препарат Полиоксидоний^®, с ярко положительным (+++) маркером инфицирования ВПЧ (ЦОГ-2), тогда как в группе без лечения не наблюдалось этого снижения. При этом препарат оказывает неспецифическое защитное действие относительно широкого спектра патогенов, основанное не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета макроорганизма [17].

В приведенном клиническом наблюдении препарат Полиоксидоний^® оказал ожидаемый эффект. Механизм его действия объясняется прямым воздействием на фагоцитирующие клетки и НК-клетки, а также стимуляцией антителообразования, синтезом α-интерферона и γ-интерферона [17]. Активация данных звеньев иммунной защиты слизистой оболочки способствовала подавлению вирусной экспансии и продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующего и поддерживающего прогрессию CIN до инвазивного рака. Отсутствие рецидива ВПЧ-инфекции зафиксировано у нашей пациентки в течение 10 мес. после лечения, что позволяет говорить об элиминации ВПЧ.

Заключение

При хронических воспалительных процессах, обусловленных персистирующей или латентной инфекцией, без активного иммунотропного воздействия трудно добиться положительных результатов лечения. Сам факт наличия микст-инфекции свидетельствует о снижении иммунитета, прежде всего его локального звена. Именно по этой причине противовоспалительная терапия рецидивирующей инфекции должна сопровождаться иммунотерапией.

Что касается папилломавирусной инфекции, именно наличие воспалительного процесса является фактором риска ее персистенции. Повышение элиминации ВПЧ эффективнее после устранения сопровождающих кофакторов. Таким образом, целью иммунотерапии является значительное уменьшение проявлений болезни или полное выздоровление, а также прекращение обострений при рецидивирующем течении болезни.

Добавление иммуномодулятора (препарата Полиоксидоний^®) в схемы лечения или его моноприменение позволяют существенно повысить результаты лечения и устранить рецидивы. Результат проведенного лечения подтверждает целесообразность применения Полиоксидония при хронических бактериальных, вирусных инфекциях урогенитального тракта. Комплексный подход, включающий иммунотропную терапию, позволяет воздействовать на все звенья иммунной системы, что обеспечивает успешный исход лечения данной категории пациенток.

Благодарность

Публикация осуществлена при поддержке компании ООО «НПО Петровакс Фарм» в соответствии с внутренней политикой и действующим законодательством РФ.

Acknowledgement

The publication is supported by LLC “NPO Petrovax Pharm” according to the internal policy and existing legislation.

Сведения об авторах:

¹Роговская Светлана Ивановна — д.м.н., президент Российской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии (РАГИН), ORCID iD 0000-0002-8675-7201;

^2,3Бебнева Тамара Николаевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, врач акушер-гинеколог, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

¹Общероссийская общественная организация «РАГИН». 121165, г. Москва, Кутузовский просп., д. 35.

²ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

³ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. 117036, Россия, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.

Контактная информация: Роговская Светлана Ивановна, e-mail: srogovskaya@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 02.03.2020.

About the authors:

¹Svetlana I. Rogovskaya — MD, PhD, Chairman of Public organization “Russian Association of Genital Infections and Neoplasia” (RAGIN), ORCID iD 0000-0002-8675-7201;

^2,3Tamara N. Bebneva — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, obstetrician-gynecologist, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

¹Public organization “RAGIN”. 35, Kutuzovsky prosp., Moscow, 121165, Russian Federation.

²Peoples’ Friendship University of Russia. 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation.

³National Medical Research Center of Endocrinology. 11, Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117036, Russian Federation.

Contact information: Svetlana I. Rogovskaya, e-mail: srogovskaya@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 02.03.2020.