Системная красная волчанка и COVID 19. Трудные вопросы и практические советы.

С.К. Соловьев, Е.А. Асеева, Е.Л. Насонов, Т.В. Попкова, А.М. Лила

ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой

В сложный период неопределенности, когда информация крайне противоречива, а рекомендации меняются очень быстро, новая пандемия коронавирусной болезни COVID-19 представляется серьезной проблемой         как для врачей так и для пациентов из группы риска. Системная красная волчанка (СКВ) всегда требовала решения сложных диагностических и терапевтических задач, а пандемия COVID-19 и теоретически и практически во многом их затрудняет .

Как хорошо известно, СКВ представляет собой классический пример системного аутоиммунного заболевания, симптомокомплекс которого, особенно в дебюте, может напоминать многие другие патологические состояния. Так при СКВ при остром течении и обострениях нередко наблюдается лихорадка, боли в грудной клетке, одышка, слабость, миалгии и артралгии/артриты, разнообразные поражения кожи и слизистых оболочек, сердца, почек, серозных оболочек, нервной системы. Помимо специфических для СКВ биомаркеров и цитопении, в фазе активного иммунокомплексного воспаления (полиартрит, поражение ЦНС, пневмонит, васкулит) нередко отмечается значительное увеличение СРБ и СОЭ. [1]

В тоже время, по данным  ВОЗ при COVID-19 наблюдается аналогичная симптоматика: лихорадка -в 87,9% случаев, сухой кашель 67,7%, усталость 38,1%, миалгия или артралгия 14,8%, разнообразные кожные проявления (сыпь, кровоизлияния, эритема, васкулит и т.д), нередко выявляется и  миокардит [2]. Клиническая картина COVID-19 достаточно широко варьирует от бессимптомного течения до развития тяжелой пневмонии.  Острая двусторонняя интерстициальная пневмония основной причиной тяжелого течения и смертности при COVID-19. Огромное значение имеет компьютерная томография легких (КТ) с высоким разрешением, которая позволяет выявлять на ранних стадиях типичные рентгенографические изменения («матовое» стекло, множественные участки консолидации и/или периферические интерстициальные изменения) почти у всех пациентов с COVID-19, в том числе и при отрицательных результатах ПЦР (Рекомендации АРР). Лабораторные изменения при COVID 19 также достаточно хорошо известны: лейкопения, лимфопения, высокий уровень СРБ. Динамика количества тромбоцитов и их резкое снижение, а также лимфопения могут быть предиктором тяжелого течения и летального исхода [2]. Нарушение свертывающей системы крови, формирование тромбозов также часто сопровождают течение COVID 19 и ухудшают жизненный прогноз. Таким образом получается яркая картина системного заболевания, действительно, большинство клинических и лабораторных проявлений COVID 19 можно наблюдать и при СКВ, за исключением более характерных для СКВ поражения почек, центральной и периферической нервной системы, полиартрита, алопеции и синдрома Рейно, хотя не исключено, что при накоплении клинических наблюдений такие симптомы будут выявлены и при COVID 19. В процессе работы над данной статьей появились первые сообщения о развитии нефрита у пациентов с тяжелым течением COVID 19 [3,4].

Клинические проявления и дифференциальный диагноз СКВ и COVID 19

В таблице 1 представлена частота клинических и лабораторных проявлений СКВ и COVID 19.

Таблица 1. Клинические и лабораторные проявления СКВ и COVID 19

Клинические проявления	СКВ	COVID 19
Лихорадка≥ 38.5 С	редко, обычно при остром начале, чаще у подростков с поражением ЦНС	Часто, обычно одновременно с клиническими признаками пневмонии
полиартрит	Часто, в 30-40% случаев	неизвестно
Полиартралгии/миалгии	Часто, до 80% случаев	часто
Эритематозное поражение кожи	Часто, типичная локализация: спинка носа, верхние скулы, грудь.	Редко, чаще полиморфная сыпь любой локализации
Стоматит, энантема, хейлит	Часто при остром начале, обострении	Редко, внешне может отличаться от типичных для СКВ
Нефрит	Часто 40-70%	Есть наблюдения.
Поражение ЦНС и периферической нервной системы	Редко в 5-15% случаев (психоз, судороги, нарушение памяти, ориентации и др.	Неизвестно. Возможна потеря обоняния и вкуса.
Поражение легких	Пневмонит, редко острый  2-4%	Часто, до 80-90% с развернутой клиникой болезни
Лабораторные изменения
Тромбоцитопения	Часто при остром начале, обострениях, почти всегда одновременно с лейкопени-ей, лимфопенией и анемией	Часто в случаях тяжелого течения при развитии тромбозов
Лейкопения/лимфопения	Часто в дебюте и при обострениях	Часто, может быть при бессимптомном течении и при развернутой картине болезни
АНФ/а-ДНК/ Sm	АНФ-100%	Нет данных
ПЦР тест COVID 19 позитивный	нет	часто

Дифференциальная диагностика СКВ и COVID 19 при схожести клинической картины должна быть основана в первую очередь на исследовании лабораторных биомаркеров СКВ – АНФ, а-ДНК,  a-Sm, a-KL. При обязательном проведении тестов на COVID 19 и данных МСКТ легких

Особенности терапии больных СКВ в условиях пандемии COVID 19

Большинство пациентов с СКВ находящиеся под наблюдением ревматолога получают плановую терапию глюкокортикоидами (ГК), иммунодепрессантами (ИД), гидроксихлорокином (ГХК) и генноинженерными биологическими препаратами (ГИБП), такими как Ритуксимаб (РТМ) и Белимумаб (БЛМ), назначение которой преследует несколько целей: подавление активности (дебют или обострение), поддержание низкой активности СКВ и достижение ремиссии [1,6] Все эти группы препаратов, за исключением пожалуй ГХК, обладают в той или иной степени выраженности иммуносупрессивными свойствами и повышают риск развития вторичной вирусной или бактериальной инфекции. Хотя доказательная база влияния лекарственной терапии на развитие инфекции достаточно противоречива, непреложным остается тот факт, что одной из основных причин летальности при СКВ остаются именно инфекция [5]. Таким образом можно предположить, что дисрегуляция иммунной системы при СКВ, опосредованная самой болезнью или терапией, остается важным фактором повышенного риска инфицирования и развития  СOVID 19 у этой категории больных [7]. В практическом плане мы должны рассмотреть несколько вариантов течения СКВ и максимально эффективной и безопасной патогенетической терапии в условиях пандемии.

1.  Пациент с достоверной СКВ, стадия низкой активности (SLEDAI 2K ≤ 4) постоянно принимает преднизолон/метипред 0,5-1,5 таблетки в день, плаквенил 200 мг. А-ДНК 20-40 ед, С3/С4 норма. Анализы крови и мочи норма. Из клинических проявлений редко артралгии. Лабораторных и клинических признаков COVID 19 нет. Рекомендации: самоизоляция, максимально ограничить выход из дома, соблюдение правил гигиены. Связь с врачом по телефону. Проводимая терапия без изменений.
2. Пациент с достоверной СКВ, умеренная активность (SLEDAI 2K 5-8). Из клинических проявлений мигрирующие артриты, локальная эритема на спинке носа, а-ДНК 40-80 ед, лейкопения, в анамнезе нефрит (протеинурия в настоящее время менее 0.5 г/л), мочевой осадок норма. Принимает преднизолон\метипред 2-4 т в день, плаквенил 200мг, азатиоприн 100 мг (ММФ 500 мг) Лабораторных и клинических признаков COVID 19 нет. Рекомендации:  самоизоляция, максимально ограничить выход из дома, соблюдение правил гигиены. Связь с врачом по телефону. Контроль динамики клинических и лабораторных показателей. При нарастании активности увеличение дозы ГК до адекватной, при необходимости возможно применение пульс-терапии (в условиях поликлиники или дневного стационара). Азатиоприн/ММФ оставить в прежней дозе, увеличение дозировок только при появлении признаков активности нефрита. Госпитализация только по показаниям.
3. Пациент с достоверной СКВ, активность высокая, дебют или обострение (SLEDAI 2K > 10). Из клинических проявлений: лихорадка до 38°, нефрит, эритема, энантема, мигрирующий артрит, серозит, поражение ЦНС. А-ДНК > 100, С3/С4 снижены. Лейкопения, тромбоциты <100000, протеинурия более 1 г, эритроцитурия. Лабораторных и клинических признаков COVID 19 нет. Рекомендации: госпитализация в ревматологическое/терапевтическое, нефрологическое отделение (в зависимости от ситуации). Проведение 3-х дневной пульс-терапии, преднизолон/метипред не менее 0.5 мг/кг и более, при наличии высокого риска инфицирования COVID 19 (наличие инфицированных в стационаре) цитостатики (циклофосфамид, ММФ, азатиоприн) применять только в случае крайней необходимости. Предпочтение отдавать внутривенному иммуноглобулину, РТМ (в данном случае риск развития инфекции меньше чем при применении цитостатиков). В случае поражения ЦНС, васкулите, полиартрите, пневмоните с высокой лихорадкой, повышением СРБ до 100 и более возможно обсудить вопрос о применении Тоцилизумаба вместо РТМ с консультацией в НИИРе по телемедицине.
4. В случаях инфицирования COVID 19 пациента с СКВ с низкой/средней активностью или ремиссией рекомендуется ежедневную дозу ГК не менять, возможно повышение на 50-100% от исходной, в случае необходимости. Если нет необходимости, цитостатики отменить. Продолжать прием плаквенила. Лечение COVID 19 в соответствии с имеющимися рекомендациями и стандартами. Возможно более раннее назначение ингибиторов интерлейкина-6.
5. При развитии COVID 19 у пациента с СКВ с высокой или крайне высокой степенью активности максимально использовать в/в инфузии 6-метилпреднизолона вместо перорального приема ГК, внутривенный иммуноглобулин, низкомолекулярные гепарины, избегать назначения цитостатиков, при прогрессировании СКВ возможно применение РТМ или Тоцилизумаба.

Мониторинг больных СКВ должен осуществляться с помощью удаленной связи: телефон, Скайп, телемедицина. Посещение врача и госпитализация только по строгим показаниям. Проведение циклической (плановой) терапии ГИБП или цитостатиками продолжать только при наличии показаний, учитывая активность СКВ и динамику показателей на данный момент. При присоединении COVID 19 проводится терапия СКВ в зависимости от активности, предпочтение отдается ГК в/в, иммуноглобулину и в крайнем случае РТМ и Тоцилизумаб

Гидроксихлорокин (ГХК)

ГХК наиболее часто востребованное и необходимое медикаментозное средство для лечения СКВ. Длительный прием ГХК обеспечивает уменьшение частоты обострений, развития необратимых органных повреждений, и в целом увеличивает выживаемость больных СКВ [8,9]. Ряд плеотропных эффектов ГХК обеспечивает снижение риска кардиоваскулярных осложнений у больных СКВ за счет уменьшения уровня триглициридов, ЛПНП, глюкозы крови, а антитромбоцитарный эффект и тромбозов. В настоящее время беспокойство ревматологов вызывает острая нехватка ГХК в связи с его масштабным применением у больных COVID 19. Интерес к возможной противовирусной активности ГХК появился вскоре после работ  А.Savarino [10] изучившего ряд противовирусных механизмов ГХК in vitro. В связи с пандемий было проведено небольшое открытое КИ, в котором изучалось влияние ГХК в комбинации с азитромицином частоту позитивных носоглоточных тестов у пациентов с COVID 19, результаты которого весьма противоречивы [11,12].

Эффективность ГХК при COVID 19 продолжает изучаться в более чем 40 КИ, зарегистрированных на сайте ClinicalTrials.gov.

Во всяком случае, если нет противопоказаний, применение ГХК у больных СКВ однозначно должно быть продолжено, если же пациент не получал препарат, его следует назначить.

Ингибиторы JAK-киназы

Патогенетическим обоснованием для применения ингибиторов JAK при СКВ является блокирование широкого спектра «патогенетически значимых» цитокинов, включая ИФН типа I, а также ИЛ12, ИЛ23, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ21, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и др. [13]. Ингибитор JAK3/JAK1 тофацитиниб (ТОФА) и ингибитор JAK1/JAK2 барицитиниб (БАРИ) зарегистрированы для лечения РА, а ТОФА – и ПсА. В рамках концепции о наследственных аутовоспалительных заболеваниях – моногенных интерферонопатиях типа 1 [синдром Aicardi–Goutietes, «ознобленная» (chilblain) красная волчанка и др.] и приобретенных опосредованных ИФН типа I аутоиммунных заболеваниях [14,15], наиболее ярким представителем которых является СКВ, – особое значение могут иметь «антиинтерфероновые» эффекты ингибиторов JАК. Предварительные результаты свидетельствуют о быстрой положительной динамике клинических проявлений артрита и кожной сыпи у пациентов с СКВ на фоне лечения ТОФА [16,17].

Ингибиторы JAK также привлекли внимание исследователей в как возможное средство терапии COVID 19 из-за потенциального противовирусного эффекта. Известно, что большинство вирусов проникают в клетки через рецептор-опосредованный эндоцитоз. Одним из известных регуляторов эндоцитоза является AP2-ассоциированная протеинкиназа 1 (AAK1); таким образом, ингибиторы AAK1 могут прерывать проникновение вируса в клетки и могут быть полезны для профилактики и терапии вирусных инфекций [18]. Среди ингибиторов AAK1 БАРИ показал наибольшее сродство, будучи способным ингибировать AAK1 при стандартной терапевтической дозировке для RA. Кроме того, применение БАРИ представляется особенно безопасным также в сочетании с противовирусными препаратами, учитывая его минимальное взаимодействие с ферментами, метаболизирующими лекарственные средства CYP [19,20]. В настоящее время в итальянском исследовании проводится набор пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 от легкой до умеренной степени тяжести (NCT04320277). Пациентов будут лечить комбинацией БАРИ и противовирусным препаратом ритонавиром. Первичной конечной точкой исследования является процент пациентов, нуждающихся в переводе в ОИТ, по сравнению с контрольной группой. Другое европейское исследование начинает набор пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 от средней до тяжелой степени; БАРИ будет использоваться в монотерапии по сравнению с лопинавиром / ритонавиром, ГХК и ингибитором IL-6 (NCT04321993).

Практическая рекомендация: если пациент с СКВ принимает ИАР (Лозап, Лазартан и др. терапия должна быть продолжена. Если нет противопоказаний, пациентам с нефритом, диабетом I-II типа, АГ — ИАР должны быть назначены.

Ингибиторы рецепторов ангиотензина

Препараты этой группы давно и хорошо известны кардиологам, эндокринологам и ревматологам в связи с уникальным механизмом действия: блокада АТ1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др. В ревматологии эти свойства используются не только для коррекции повышенного АВД, но и для нефропротекции, у пациентов с волчаночным нефритом [1]. В самой последней статье, опубликованной 14 мая 2020 в журнале Lancet [21] приводятся данные снижении риска госпитализаций пациентов с диабетом, постоянно принимающих ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (ИАР) по сравнению с контрольной группой. Положительный эффект ИАР авторы связывают с тем, что Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора для своего белка-спайка для проникновения в клетки и размножения [22]. Другие авторы предложили использовать ИАР в качестве профилактики или даже терапии для COVID-19 из-за их способности уменьшать повреждение легких, вызванное ангиотензином II [23] Gurwitz D Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-COV-2 therapeutics.Drug Dev Res. 2020; (published online March 4.)DOI:10.1002/ddr.21656 ]

Практическая рекомендация: если пациент с СКВ принимает ИАР (Лозап, Лазартан и др. терапия должна быть продолжена. Если нет противопоказаний, пациентам с нефритом, диабетом I-II типа, АГ — ИАР должны быть назначены.

Пандемия COVID 19 разворачивается в течение последних 3-4 месяцев, ревматологи одними из первых обратили внимание на схожесть клинико-лабораторной картины COVID 19 и системных аутоиммунных ревматических заболеваний, в первую очередь СКВ. На наш взгляд схожесть двух заболеваний не только внешняя, есть основания думать о развитии при COVID 19 каскада аутоиммунных нарушений с развитием аутовоспалительных процессов в различных органах и тканях, что по всей видимости потребует хорошо известных терапевтических подходов к терапии таких состояний – инфузии высоких доз ГК, применение таргетной терапии ГИБП, ингибиторов JAK-киназы. В настоящее время есть только единичные публикации посвященные проблемам СКВ и COVID 19 [24,25], создание единого регистра пациентов с РЗ, в том числе и с СКВ, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 позволит в будущем разработать подходы к дифференциальной диагностике и терапии этих пациентов.

Литература

1. Насонов Е. Л., Российские клинические рекомендации. Ревматология ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 464 с
2. World Health Organization Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report 48, 2020. Available: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200308-sitrep-48-covid-19.pdf?sfvrsn=16f7ccef_4
3. O. Gross, O. Moerer, M. Weber, T. Huber, S. Scheithauer. COVID-19-associated nephritis: early warning for disease severity and complications? The Lancet. Published:May 06, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31041-2 PlumX Metrics
4. Moeinzadeh F, Dezfouli M, Naimi A, Shahidi S, Moradi H Newly Diagnosed Glomerulonephritis During COVID-19 Infection Undergoing Immunosuppres-sion Therapy, a Case Report. Iran J Kidney Dis. 2020 May;14(3):239-242.
5. Dhital R, Pandey RK, Poudel DR, Oladunjoye O,Paudel P, Karmacharya P. All-cause hospitalizations and mortality in systemic lupus erythematosus in the US: Results from a national inpatient database. Rheumatol Int 2020; 40: 393-7.
6. Соловьев СК, Асеева ЕА, Попкова ТВ и др. Системная красная волчанка: новые горизонты диагностики и терапии. Научно-практическая ревматология. 2020;58(1):5-14.
7. A. H. Sawalha, S. Manzi Coronavirus Disease-2019: Implication for the care and management of patients with systemic lupus erythematosus. Eur J Rheumatol 2020; DOI: 10.5152/eurjrheum.2020.20055.
8. Wallace DJ. Antimalarial drugs in the treatment of rheumatic diseases, 2020.Available: https://www. uptodate. com/ contents/ antimalarial drugs in the treatmentof rheumatic- disease? search= hydroxychloroquine& source= search_ result& selectedTitle= 2~ 148& usage_ type= default& display_ rank= 1# H7
9. Abdulaziz N, Shah AR, McCune WJ. Hydroxychloroquine: balancing the need to maintain therapeutic levels with ocular safety: an update. Curr Opin Rheumatol 2018;30:249–55.
10. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, et al. Effects of chloroquine on viral in-fections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis 2003;3:722–7.
11. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: Results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 March 9.doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
12.  Kim AHJ, Sparks JA, Liew JW, et al. A Rush to judgment? Rapid reporting and dissemination of results and its consequences regarding the use of hy-droxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med. 2020 March 30. doi: 10.7326/M20-1223.
13. Mok CC. The Jakinibs in systemic lupus erythematosus: progress and pro-spects. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(1):85-92.
14. Psarras A, Emery P, Vital EM. Type I interferon-mediated autoimmune diseas-es: pathogenesis, diagnosis and targeted therapy.Rheumatology (Oxford). 2017;56(10):1662-75.
15.  Muskardin TLW, Niewold TB. Type I interferon in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(4):214-28.
16. You H, Zhang G, Wang Q, et al. Successful treatment of arthritis and rash with tofacitinib in systemic lupus erythematosus: the experience from a single centre. Ann Rheum Dis. 2019 Apr 20.doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215455
17. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10143):222-31.
18. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: Implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020, 395, 565–574.
19. Richardson, P.; Griffin, I.; Tucker, C. Et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet 2020, 395, e30–e31.
20.  Virtanen, A.T.; Haikarainen, T.; Raivola, J.; Silvennoinen, O. Selective JAKinibs: Prospects in inflammatory and autoimmune diseases. BioDrugs 2019, 33, 15–32.
21. B. Williams, Yi Zhang. Hypertension, renin–angiotensin–aldosterone system inhibition, and COVID-19 The Lancet,Published:May 14, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31131-4PlumX Metrics
22. W. Y Shang J, G. R Baric, RS Li F Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus.J Virol. 2020; 94: e00127-e00128
23. Gurwitz D Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-COV-2 therapeu-tics.Drug Dev Res. 2020; (published online March 4.)DOI:10.1002/ddr.21656.
24. Askanase AD, Khalili L,Buyon JP. Thoughts on COVID-19 and autoimmune diseases.Lupus Science & Medicine 2020;7:e000396. doi:10.1136/lupus-2020-000396
25. Mathian A, Mahevas M, Rohmer J et al. Clinical course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a series of 17 patients with systemic lupus erythematosus under long-term treatment with hydroxychloroquine. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 24. pii: annrheumdis-2020-217566. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217566.