Опыт применения индол-3-карбинола в лечении доброкачественных дисплазий молочных желез

Е. А. Сухарева*, кандидат медицинских наук
Л. А. Пономарева**, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Козлов**, доктор медицинских наук, профессор
*МУЗ Городская поликлиника № 1, Сызрань
** ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, Самара

Доброкачественная дисплазия молочных желез — самое распространенное заболевание среди женского населения. Данной патологией страдает 30–67% женщин репродуктивного возраста, а у женщин с гинекологическими заболеваниями дисгормональная дисплазия встречаются в 78–95% случаев [1, 2].

Учитывая общие патогенетические основы развития доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы, большое внимание уделяют лечению доброкачественных дисплазий как предраковому заболеванию. Вероятность малигнизации во многом зависит от степени пролиферации клеток молочной железы. Так, при непролиферативной форме заболевания малигнизация встречается в 0,87% случаев, при дисплазии с умеренной пролиферацией — в 2,34%, при выраженной пролиферации — в 31,4% [3].

Основным фактором, усиливающим пролиферативную активность клеток молочной железы, считается увеличение уровня эстрогенов как в крови, так и самой ткани молочной железы. Эстрадиол стимулирует дифференцировку, пролиферацию и развитие эпителия протоков молочной железы, тормозит апоптоз. Кроме того, наличие гормонального дисбаланса, который проявляется в виде относительной гипопрогестеронемии, усиливает пролиферативное влияние эстрогенов на ткань [2, 4].

Эстрогены активно связываются с рецепторами на мембранах аркуатного ядра, что вызывает уменьшение уровня дофамина, приводящее к гиперпролактинемии. Кроме того, выявлена прямая стимуляция секреции пролактина эстрогенами, активизирующими экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Повышение уровня пролактина влечет за собой увеличение числа эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, что повышает пролактинсвязывающую способность альвеолярных клеток молочной железы и способствует их пролиферации [5].

Эстроген, попав в клетку, активирует эстрогеновый рецептор, что способствует его проникновению в ядро. Попав в ядро, этот комплекс стимулирует экспрессию эстрогензависимых генов. К ним относятся сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), циклин-зависимая киназа (CDK), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и другие белки, повышающие чувствительность клеток молочной железы к пролиферации [5, 6].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста стимулирует опухолевый ангиогенез и является фактором выживаемости для незрелых опухолевых сосудов. При раке молочной железы гипер­экспрессия VEGF наблюдается в 58% случаев [7, 8].

Циркулирующие в кровотоке эстрогены неизбежно проходят через печень, где подвергаются метаболизму при участии цитохрома Р450. В метаболизм эстрогенов вовлечены преимущественно три изоформы цитохрома Р450 — CYP 1А2, CYP 1В1, CYP3А4. Первая катализирует присоединение гидроксила в положение 2 углерода в молекуле эстрадиола (Е1) и образует 2-гидроксипроизводное (2-ОНЕ1), вторая изоформа — в положение 4 и 4-гидроксипроизводное (4-ОНЕ1) и третья изоформа в положение 16 с образованием 16-альфа-гидроксипроизводное (16-альфа-ОНЕ1). Было показано, что эстрон и эстрадиол представляют собой только 10–15% от всего количества эстрогеновых производных, а 85–90% — это метаболиты эстрогенов (преимущественно гидроксипроизводные) [7]. К тому же метаболиты эстрогенов обладают большей пролиферативной активностью, чем сам эстроген. 2-гидроксиэстрогены синтезируются при участии фермента CYP1A1 в печени и других тканях, в наибольшем количестве они содержатся в ткани молочной железы. Эти метаболиты обладают слабым эстрогенным действием (48% активности эстрадиола) и именно в связи с этим не оказывают пролиферативного действия на клетки. 16-гидроксиэстрогены — при участии цитохрома 3А4 образуется 16-альфа-ОНЕ1. Митогенность этого метаболита в 8 раз выше таковой эстрадиола, так как 16-альфа-ОНЕ1 может ковалентно и необратимо связываться с локусами эндоплазматической сети, наряду со связыванием с ядерными эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает стимуляцию на протяжении дней, а не часов, при этом эффект сохраняется до момента деградации связывающих белков. 4-гидроксиэстрон (4-ОНЕ), являющийся другим метаболитом эстрогена, также как и 16-альфа-ОНЕ1, обладает эстрогенной активностью (79% активности эстрадиола). Канцерогенное мутагенное действие 4-гидроксиэстрона может объясняться влиянием его токсичных хиноловых метаболитов, индукцией образования свободных супероксидных радикалов и повреждением ДНК клеток. Таким образом, увеличение продукции этих метаболитов рассматривается как свидетельство качественных изменений в стероидогенезе и фактор развития некоторых злокачественных новообразований [17].

Поиск препаратов для лечения доброкачественных дисплазий молочной железы привел к разработке средств, содержащих индол-3-карбинол, снижающих пролиферативную активность эстроген-зависимых клеток и обладающих противоопухолевой активностью.

Характеристика индол-3-карбинол-содержащих БАДов

В лечении доброкачественных дисплазий молочной железы мы использовали три биологически активных добавки к пище, содержащих индол-3-карбинол: Стеллу, Индинол и Эстровел (табл. 1).

Стелла выпускается в виде трехцветных капсул по 400 мг. Капсула желтого цвета содержит 100 мг индол-3-карбинола, содержащегося в овощах семейства крестоцветных. Индол-3-карбинол обладает следующими эффектами:

1) стимулирует 2-гидрокси путь детоксикации эстрогенов;
2) модулирует рецепторы эстрогенов (антагонист альфа-рецепторов эстрогенов);
3) стимулирует апоптоз раковых клеток;
4) ингибирует ангиогенез опухоли;
5) антиоксидантным.

Капсула зеленого цвета содержит 60 мг эпигаллокатехин-3-галлата, содержащегося в зеленом чае. Эпигаллокатехин-3-галлат обладает следующими эффектами:

1) уменьшает выработку фермента ароматазы, способствующего превращению андрогенов в эстрогены;
2) избирательно уменьшает скорость роста сосудов в новообразованиях, то есть подавляет выработку сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Капсула красного цвета содержит 60 мг изофлавонов сои (генистеина и дзадзеина), которые обладают следующими эффектами:

1) стимулируют 2-гидроксилирование эстрогенов;
2) конкурентно связываются с рецепторами эстрогенов;
3) снижают секрецию 4-гидрокси-эстрогенов;
4) повышают продукцию секс-связывающего глобулина.

Принимать Стеллу рекомендуется для нормализации обмена эстрогенов (восстановления нормального соотношения 2-гидроксиэстрогена и 16-альфа-гидроксиэстрогена и уменьшения выработки 4-гидроксиэстрогенов), для улучшения функционального состояния женской репродуктивной системы и уменьшения риска возникновения гормонозависимых заболеваний женской репродуктивной системы, таких как миома, мастопатия, эндометриоз и в составе комплексной терапии последних. Рекомендуемые дозы: по 1 капсуле желтого цвета утром, 1 капсуле зеленого цвета днем и 1 капсуле красного цвета вечером — в течение 1 месяца. При необходимости прием можно продлить до 3–6 месяцев, 1–2 раза в год с равными интервалами [18].

Индинол выпускается в капсулах по 300 мг. Каждая капсула содержит 90 мг индол-3-карбинола и вспомогательные вещества, в том числе магния стеарат 3 мг.

Принимать Индинол следует для профилактики и в составе комплексного лечения доброкачественных заболеваний молочных желез. Также рекомендуется прием Индинола при сочетании доброкачественных дисплазий молочных желез с другими заболеваниями женской репродуктивной системы: эндометриозом, фибромиомой матки, гиперплазией эндометрия, дисплазией шейки матки, генитальном кондиломатозе.

Эстровел выпускается в таблетках по 500 мг. Он содержит индол-3-карбинол (25 мг в таблетке), экстракт цимифуги рацимоза (30 мг в таблетке), экстракт корня дикого ямса (50 мг), изофлавоны сои (25 мг), витамины В6, Е, фолиевую кислоту и другие вспомогательные компоненты в небольших количествах.

Цимифуга рацимоза и корень дикого ямса с давних времен используются для лечения климактерических расстройств у женщин. Изофлавоны сои относятся к фитоэстрогенам и компенсируют негативные эффекты эстрогена при его избытке. Поэтому кроме терапевтического действия на ткань молочной железы Эстровел способствует нормализации нестабильного артериального давления, уменьшает интенсивность приступов головной боли, снижает частоту приливов у женщин с нейровегетативными расстройствами при климаксе. Рекомендуемая доза Эстровела по 1–2 таблетки в день в течение 2 месяцев.

Во многих городах России отсутствуют крупные маммологические центры. Выявление, диспансерное наблюдение и лечение больных с дисгормональной дисплазией молочной железы осуществляется участковыми акушерами-гинекологами. В свою очередь анализ амбулаторных карт диспансерной группы больных показал, что лечение заболеваний молочных желез проводится не всегда адекватно их объективному состоянию, изменениям на УЗИ и маммографии и наличию сопутствующей гинекологической патологии. Поэтому исследования в области применения индол-3-карбинол-содержащих БАДов помогут более рациональному лечению женщин с заболеваниями молочных желез.

Цель исследования: провести анализ эффективности лечения женщин различных возрастных групп с дисгормональной дисплазией молочных желез индол-3-карбинол-содержащими БАДами.

Пациенты и методы. Всего пролечено индол-3-карбинол-содержащими БАДами (в составе комплексной терапии) 192 женщины, состоящих на учете у маммолога с диагнозом «доброкачественная дисгормональная дисплазия молочных желез». Возраст пациенток от 17 до 56 лет. Длительность наблюдения у маммолога от 1 года до 19 лет. Всем больным выполняли УЗ-исследование молочных желез. Женщинам 40 лет и старше — УЗ-исследование и маммографию.

В 1-ю группу вошли 52 женщины в возрасте от 17 до 35 лет. Группа принимала Стеллу в течение 3 месяцев.

2-ю группу составили 103 пациентки в возрасте от 17 до 50 лет, получавшие Индинол. Пациенток репродуктивного возраста было 48, преклимактерического и климактерического возраста — 55.

В 3-ю группу вошли 37 женщин в возрасте от 50 до 56 лет, лечившихся Эстровелом.

Оценка результатов терапии включала анализ интенсивности боли в молочных железах, состояние структуры ткани молочной железы при осмотре и пальпации и изменение ткани молочной железы при УЗ-исследовании.

Оценку интенсивности боли проводили с помощью вербальной шкалы в баллах от 0 до 4:

• 0 баллов — нет боли;
• 1 балл — слабая боль;
• 2 балла — умеренная боль;
• 3 балла — сильная боль;
• 4 балла — нестерпимая боль.

Состояние ткани молочной железы оценивали по данным осмотра и пальпации в баллах от 0 до 6 [11]:

• 0 баллов — отсутствие патологического процесса;
• 1 балл — слабо выраженный диффузный фиброаденоматоз;
• 2 балла — умеренно выраженный диффузный фиброаденоматоз;
• 3 балла — выраженный диффузный кистозный или фиброзный фибро­аденоматоз;
• 4 балла — резко выраженный диффузный кистозный или фиброзный фиброаденоматоз;
• 5 баллов — локализующийся фиброаденоматоз на фоне диффузного;
• 6 баллов — локализованный фибро­аденоматоз на фоне диффузного.

Полученные результаты и их обсуждение

В 1-ю группу вошли женщины репродуктивного возраста. Все пациентки жаловались на сильные боли в молочных железах перед месячными за 7–10 дней (78%) или умеренные боли, не связанные с циклом (22%). При осмотре чаще встречались комкообразные уплотнения в молочных железах — 5 баллов (63%) и среднезернистые уплотнения — 4 балла (37%). В 80% случаев при осмотре ткань молочной железы плотная, набухшая. При УЗ-исследовании у всех женщин картина соответствовала смешанной (фиброзно-кистозной) форме мастопатии. Максимальные размеры кист 14,5 мм.

Женщинам 1-й группы назначали капсулы Стелла по 1 шт. 3 раза в день в течение 1 месяца (согласно инструкции и добровольной сертификации, в переводе на индол-3-карбинол 100 мг). Данное лечение проводили в составе комплексной терапии, которое включало витамины и микроэлементы. При сильном болевом синдроме применяли крем Мастофит Эвалар местно 2 раза в день, 7–10 дней в месяц.

Все женщины лечение перенесли хорошо. Многие отметили современный цветовой дизайн таблеток, что повышало мотивацию больных к последовательному лечению. Улучшение состояния наступило у 72% женщин. Боли в молочных железах, как предменструальные, так и не связанные с циклом, уменьшились до слабовыраженных, хотя полностью болевой синдром не был купирован. 26% больных не отметили какого-либо значимого улучшения состояния. И 1 больная (2%) после лечения жаловалась на усиление боли в молочных железах перед месячными.

При осмотре улучшение состояния молочных желез отмечено у 86% женщин. Ткань молочной железы стала более мягкой и однородной (3–4 балла). Комкообразные уплотнения сохранились у 27% больных. При контрольном УЗИ каких-либо существенных изменений не отмечено: сохранялся фиброз ткани, размеры кист не уменьшились. Пациенткам рекомендовано продолжить курс до 3–6 месяцев.

Все женщины 2-й группы предъявляли жалобы на боли в молочных железах. Женщин репродуктивного возраста беспокоили боли перед месячными за 10–14 дней. Интенсивность боли пациентки характеризовали как умеренные (40%) и сильные (60%). При осмотре структура молочных желез плотнозернистая, неоднородная, что соответствовало 3–4 баллам (56%) и 5 баллам (44%). На УЗИ — у женщин репродуктивного возраста фиброзные изменения и кисты от 0,7 до 1,2 см. У женщин пре- и климактерического возраста при УЗ- и маммографическом исследовании отмечалась фиброзно-кистозная или фиброзная форма мастопатии с явлениями жировой инволюции.

При назначении Индинола предусматривались коррекция дозы и длительности лечения. В инструкции, прилагаемой к упаковке, рекомендуемая доза по 1 капсуле в день 2–3 недели. Но в литературе, посвященной лечению заболеваний молочной железы, применяемые дозы колеблются от 2 до 4 капсул в день с длительностью приема от 1 до 6 месяцев [9, 12–14]. Есть данные о зависимости применяемых доз от веса больной. Так, женщинам до 60 кг достаточно принимать по 1 капсуле 3 раза в день, а женщинам более 60 кг необходимо 2 капсулы 2 раза в день [14]. Но такое увеличение дозы и продолжительности приема требует дополнительных финансовых затрат, что ограничивает круг больных, которым можно назначить лечение.

Мы решили остановиться на средней дозе — по 300 мг (1 капсуле) 2 раза в день (в переводе на индол-3-карбинол 180 мг). При сильном болевом синдроме дополнительно назначали крем Мастофит Эвалар местно на молочные железы 2 раза в день за 7–10 дней перед месячными.

Все пациентки прошли трехмесячный курс лечения. Аллергических реакций и побочных симптомов не наблюдалось. У 61% женщин репродуктивного возраста значительно уменьшился предменструальный болевой синдром до слабой боли за 3–5 дней до месячных. 52% женщин пре- и климактерического возраста отметили как уменьшение или исчезновение боли, так и уменьшение таких ощущений в молочных железах, как жжение, покалывание, зуд.

При осмотре молочных желез более мягкая и однородная структура ткани (2–3 балла) отмечалась у 83% женщин репродуктивного возраста и 64% женщин пре- и климактерического возраста. На контрольном УЗИ видимых положительных изменений у женщин той и другой возрастных групп не выявлено: кисты прежних размеров, фиброз в прежнем объеме.

По данным литературы максимальный эффект в лечении больных отмечается к 6-му месяцу. Исчезновение масталгии и мастодинии наблюдается у 70,4–90,5% больных [12–14]. Причем 100% эффективность лечения отмечена у больных с железистой мастопатией [15]. Улучшение маммографической картины у 33,7% больных наблюдается к 12-му месяцу после лечения [16]. Поэтому женщинам данной группы было рекомендовано продолжить лечение Индинолом.

Женщины 3-й группы предъявляли жалобы на сильные (35%) и умеренные (65%) боли в молочных железах и симптомы, характерные для климактерического синдрома: приливы, жар, сердцебиение, потливость. Больным назначили Эстровел по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 месяцев (согласно инструкции и добровольной сертификации, в переводе на индол-3-карбинол 50 мг). При сильной боли в молочных железах местно использовали крем Мастофит Эвалар 2 раза в день за 7–10 дней перед месячными.

При осмотре молочные железы имели мелко- или среднезернистую структуру, плотноватую консистенцию (2–3 балла). При УЗИ — фиброзные изменения ткани молочной железы на фоне инволюции. На маммограммах получена аналогичная картина.

В имеющейся литературе, по применению Эстровела у женщин в период перименопаузы, отмечается хорошая переносимость и 100% эффективность в отношении нейровегетативных симптомов [17].

Во время лечения наших женщин из 37 человек у одной больной отмечено обострение хронического холецистопанкреатита. Эстровел пришлось отменить. Остальные 36 женщин лечение перенесли хорошо. После трех месяцев терапии 68% больных отметили улучшение самочувствия: уменьшились боли и неприятные ощущения в молочных железах. Сильные боли беспокоили только 8% больных. Нейровегетативные симптомы стали менее выраженными у 68% женщин, и 32% отметили исчезновение приливов и жара. При осмотре молочные железы стали более мягкими и однородными (1–2 балла) у 62% женщин (табл. 2). Но при контрольном УЗИ явной положительной динамики не выявлено.

Выводы

1. Индол-3-карбинол-содержащие БАДы обладают высокой эффективностью в комплексном лечении больных с доброкачественной дисгормональной дисплазией молочных желез.
2. Лечение индол-3-карбинол-содержа­щими БАДами хорошо переносится женщинами репродуктивного, преклимактерического и климактерического возраста.
3. Улучшение субъективного состояния в виде уменьшения интенсивности и длительности боли в молочных железах отмечено у 61–78% женщин репродуктивного возраста и 52–68% женщин пре- и климактерического возраста. Улучшение объективных показателей в виде улучшения структуры ткани молочной железы отмечено у 83–86% женщин репродуктивного возраста и 62–64% женщин пре- и климактерического возраста.
4. Для достижения максимальной эффективности от терапии и положительной динамики объективного состояния молочной железы по данным УЗИ и маммографии необходимо продолжать лечение (в составе комплексной терапии) индол-3-карбинол-содержащими БАДами до 6 месяцев.

Литература

1. Летягин В. П., Высоцкая И. В., Ким Е. А. Погодина Е. М., Максимов К. В. Фитотерапия диффузной фиброзно-кистозной болезни. М.: АБВ-пресс, 2008. 28 с.
2. Мустафин Ч. К., Кузнецова С. В. Дисгормональные болезни молочной железы. Клиническое руководство / Под ред. Пинхосевича Е. Г. М., 2009. 126 с.
3. Василевский А. В., Козловская Н. А., Илькевич А. Г. и др. Доброкачественные и злокачественные заболевания молочной железы: Пособие для студентов и врачей. Под ред. Л. А. Путырского, Ю. Л. Путырского. М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2008. 336 с.
4. Чистяков С. С., Сельчук В. Ю., Гребенникова О. П. и др. Рак и доброкачественные опухоли молочной железы: Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования. Под ред. С. С. Чистякова. М.: Авторская академия, 2009. 120 с.
5. Гилязутдинов И. А., Хасханов Р. Ш. Доброкачественные опухоли молочных желез: Руководство для врачей. Казань: Медлитература, 2007. 216 с.
6. Высоцкая И. В. Современные возможности терапии фиброзно-кистозной болезни // Опухоли женской репродуктивной системы. 2009. № 1–2. С. 44–46.
7. Возный Э. К., Белоногов А. В., Сатиров Е. Ф., Юргина О. В. Рак молочной железы (современные подходы). Клиническая маммология. Тематический сборник. 1-е издание. М.: ООО «Фирма Стром»», 2005. 181–189.
8. Speirs V., Atkin S. L. Production of VGEF and expression of the VEGF receptors Аде-1 and KDR in primary cultures of epithlial and stromal cells derived from breast tumors // Br J Cancer. 1999. № 80 (5–6). 898–903.
9. Киселев И. В., Ляшенко А. А. Индинол — регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. М.: ЗАО «МираксФарма», 2008. 48 с.
10. Сидоренко Л. Н. Молочная железа. Как уберечь себя от рака. Книга для каждой женщины. СПб: Фолио-Пресс. 1998. 704 с.
11. Рахимжанова Р. И., Сулейменова Е. В., Майер К. М., Соломонова А. М. Опыт применения индинола при лечении различных форм мастопатии в Казахстане. Организационные, медицинские и технические аспекты клинической маммологии. Матер. 5 Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием. М., 2007. 130–132.
12. Рожкова Н. И., Меских Е. В. Оценка эффективности препарата индинол при лечении различных форм мастопатии. Организационные, медицинские и технические аспекты клинической маммологии. Матер. 5 Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием. М., 2007. 149–152.
13. Рожкова Н. И., Бурдина Л. М., Сметник В. П. и соавт. Комплексное аллопатическое и гомеопатическое лечение мастопатий // Вестник Российской ассоциации радиологов. 2009. № 1. 148–152.
14. Зулькарнаева Э. Т., Хакимова Р. Х., Лапан Е. И., Благодетев И. Л. Индинол-3-карбинол в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. № 3. С. 50–54.
15. Кулагина Н. В. Терапия фиброзно-кистозной болезни молочных желез у пациенток с миомой матки // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. № 1. С. 40–43.
16. Кульчавеня Е. В., Брижатюк Е. В., Бреусов А. А. Эффективность биологически активной добавки эстровел в комплексной терапии женщин, больных хроническим циститом, в период перименопаузы // Акушерство и гинекология. 2009. № 3. С. 69–71.
17. Bradlow H. L., Telang N. T., Sepkowic D. W. et al. // J Endocrinol. 1996; 150: 259–265.
18. Информационное письмо РОАГ. М., 2009.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач