Ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 в рутинной клинической практике – оценка эффективности и безопасности разных режимов терапии

М. Г. Павлова, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук, доцент
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Главной целью лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа было и остается достижение стабильной и длительной компенсации углеводного обмена. Ни у кого не вызывает сомнений, что хроническая гипергликемия лежит в основе развития поздних осложнений СД. Доказательство тому — ставшие классическими исследования UKPDS, Kumamoto и многие другие [1–3]. Эти работы легли в основу современных рекомендаций, согласно которым целью сахароснижающей терапии является снижение всех параметров гликемии до уровня, максимально близкого к нормальному и безопасному для каждого конкретного пациента [4]. Безопасность проводимой терапии не менее, чем эффективность, определяет тактику назначения того или иного препарата. А при подборе сахароснижающей терапии под безопасностью в первую очередь понимают риск развития гипогликемий.

Приближение к оптимальным показателям компенсации практически всегда сопровождается увеличением числа гипогликемических состояний. Слишком жесткие цифры контроля гликемии могут ухудшать прогноз пациентов некоторых групп риска, приводить к сердечно-сосудистым катастрофам, повышать массу тела. Закончившиеся в 2008–2010 гг. крупные клинические исследования ACCORD, ADVANCE, VADT обратили внимание специалистов на необходимость безопасного достижения строгих целевых значений гликемии и целесообразность индивидуализации этих целей в зависимости от возраста пациента, длительности диабета, ожидаемой продолжительности жизни, рисков развития гипогликемий и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [5, 6]. Возникла необходимость пересмотреть существующие алгоритмы лечения пациентов с СД 2-го типа. По всей видимости, следует выбирать не только высокоэффективные препараты для нормализации глюкозы, но и учитывать их «профиль безопасности», особенно риски гипогликемий [14].

Появление новой группы таблетированных сахароснижающих препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) существенно расширило наши возможности в проведении эффективного и безопасного лечения СД 2-го типа. Препараты хорошо зарекомендовали себя как в монотерапии, так и в комбинации с другими таблетированными средствами и инсулином [8].

Ингибиторы ДПП-4 достаточно хорошо известны практическим врачам и все шире используются в терапии СД 2-го типа. Так, представитель иДПП-4 — вилдаглиптин (Галвус) и вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) применяются в российской клинической практике с 2009 года.

Клиническая эффективность и безопасность ингибиторов ДПП-4 доказаны результатами многочисленных международных многоцентровых клинических исследований, в ряде которых принимали участие российские врачи и российские пациенты. Препараты имеют огромную доказательную базу: данные многочисленных исследований показали их сахароснижающую эффективность, высокую безопасность, возможность физиологическим путем регулировать функцию не только бета-, но и альфа-клеток. При использовании вилдаглиптина в комбинации с наиболее часто применяемыми пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) (метформином, препаратами сульфонилмочевины и тиазолидиндионами) отмечалось значительное, стойкое и продолжительное снижение уровня глюкозы в крови, хорошая переносимость у различных групп пациентов, включая лиц старше 65 лет [10, 12], а также больных с неудовлетворительной компенсацией СД 2-го типа. Так, в одном из исследований [13] было показано, что добавление вилдаглиптина к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем (гликированный гемоглобин HbA_1c больше 7,3%) при сравнении с добавлением препарата сульфанилмочевины (ПСМ) глимепирида обеспечивает равное улучшение контроля в течение одного и двух лет терапии (снижение HbA_1c на 0,5%). Но без повышения массы тела (межгрупповая разница составила –1,8 кг) и без гипогликемий в группе терапии вилдаглиптином частота всех эпизодов гипогликемии снизилась в 10 раз и не было зарегистрировано ни одного тяжелого эпизода в сравнении с терапией ПСМ. Таким образом, в многочисленных исследованиях доказана эффективность и безопасность терапии препаратом Галвус в разных режимах терапии. Исходя из этого, было решено провести российскую наблюдательную программу по оценке терапии препаратом Галвус в разных режимах терапии в Москве и регионах России.

В октябре 2010 года в России стартовала 2-летняя наблюдательная программа (CLAF 237 ARU01) по оценке эффективности и безопасности применения препарата Галвус в моно- и комбинированной терапии у пациентов с СД 2-го типа и неудовлетворительным контролем гликемии на предшествующей терапии (HbA_1c > 7,0%).

В программе приняли участие 34 исследовательских центра из различных регионов России. Исходно планировалось включить в исследование около 3000 пациентов, разделенных на три группы: Галвус в монотерапии («наивные» пациенты, не получавшие ранее какую-либо сахароснижающую терапию), добавление Галвус к терапии метформином и добавление Галвус к терапии производными сульфонилмочевины. В процессе набора количество включенных пациентов увеличилось до 6000 человек и образовалась еще одна группа — комбинация трех препаратов (Галвус + метформин + ПСМ).

Визиты пациентов к врачам соответствовали принципам рутинной клинической практики и происходили каждые 4–6 месяцев. Всего запланировано 5 визитов. В настоящее время больше половины пациентов прошли 1-й, 2-й и 3-й визит. Полученные результаты представлены в данной статье.

В промежуточный анализ включены данные 3739 пациентов (популяция А — 37% мужчин и 63% женщин), соответствующих критериям включения/исключения, для которых были получены оценки параметров эффективности и/или физиологических показателей на первом и втором визитах. По данным этих пациентов анализировалась динамика показателей эффективности через полгода лечения.

На момент обработки данных 3-й визит проведен у 2211 пациентов (популяция В). Для этой группы проведена оценка динамики показателей через год лечения по сравнению с исходными значениями. Поскольку в анализ на 3-м визите включены данные только 52% пациентов, демографические характеристики представлены как для всех включенных пациентов (популяция А), так и отдельно для популяции В.

Средний возраст пациентов составил 56,6 ± 8,9 года (медиана 57 лет [51; 62]). Подавляющее большинство обследованных имело избыточный вес или ожирение — средняя масса тела 89 ± 15 кг, средний индекс массы тела (ИМТ) — 31,8 ± 4,8 кг/м².

По длительности СД пациенты были разделены на три группы. В первую вошли 544 человека (14,5%) с впервые выявленным диабетом (диагноз поставлен в течение 6 месяцев перед включением в программу). Вторая группа состояла из 752 пациентов (20,1%) с длительностью диабета от 6 месяцев до 1 года. И почти 2/3 обследованных (2443 человека или 65,3%) имели длительный (более 1 года) анамнез заболевания.

Около половины пациентов (45,1%) на момент обследования имели те или иные поздние осложнения СД. Наиболее часто встречались диабетическая нейропатия (37,5%), диабетическая ретинопатия (14,0%) и диабетическая нефропатия (2,6% обследованных). Следует подчеркнуть, что на предварительном этапе не проводилась оценка степени выраженности осложнений в соответствии с принятой в РФ классификацией. Среди сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных больных была выявлена артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, облитерирующее заболевание артерий нижних конечностей.

На момент включения в исследование средний уровень HbA_1c и глюкозы крови натощак (ГКН) составили соответственно 8,2 ± 1,0% (медиана 8,0% [7,6; 8,6]) и 8,6 ± 1,7 ммоль/л (медиана 8,2 ммоль/л [7,5; 9,2]).

После подписания информированного согласия всем пациентам к терапии был добавлен вилдаглиптин в виде монопрепарата Галвус в дозе 50 мг 2 раза в сутки или комбинированного препарата Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин) по 1 таблетке (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг) 2 раза в сутки. Выбор препарата и режим дозирования осуществлялся врачом-исследователем в соответствии с клинической целесообразностью и наличием противопоказаний у каждого отдельного пациента. Таким образом, было сформировано четыре терапевтические группы: 1-я — монотерапия препаратом Галвус, 2-я — комбинация Галвус и метформина, 3-я — комбинация Галвус и препаратов сульфонилмочевины и 4-я — комбинация трех таблетированных препаратов Галвус + метформин + ПСМ.

Характеристика пациентов, вошедших в различные группы лечения, представлена в табл. 1.

Подавляющее большинство пациентов, вошедших в группу монотерапии, имели непродолжительный стаж заболевания (43,6% — менее 6 месяцев и 33,0% от 6 месяцев до 1 года), в то время как лицам с большей продолжительностью заболевания, как правило, требовалось назначение 2 или 3 сахароснижающих препаратов. Так, в группе «Галвус + метформин + ПСМ» длительность диабета более 1 года зарегистрирована у 92,2% участников.

Согласно протоколу исследования, эффективность и безопасность добавления к терапии препарата Галвус оценивается 1 раз в 6 месяцев на протяжении 2 лет наблюдения. Мы приводим предварительные результаты оценки эффективности лечения 2211 пациентов, принимавших Галвус в различных комбинациях в течение 1 года.

Как видно из табл. 2, у пациентов всех терапевтических групп отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA_1c и ГКН по сравнению с исходными значениями. При этом у 63,2% пациентов уровень HbA_1c достиг показателей меньше 7%, что можно считать целевым показателем для большинства участников, принимая во внимание возраст больных и наличие поздних осложнений [9]. Схематичное изображение динамики изменения уровня HbA_1c представлено на рис. 1.

Следует отметить, что на фоне проводимой терапии во всех группах лечения наблюдалось статистически значимое снижение средних показателей ИМТ, по сравнению с исходными значениями. Наиболее выраженными эти изменения оказались в группе «Галвус + метформин», что объясняется синергизмом действия данных препаратов.

Динамика ИМТ представлена на рис. 2.

Снижение артериального давления (АД) также отмечалось во всех группах лечения, однако статистически более выраженным оно было в группах с комбинированной терапией (p < 0,5).

В среднем систолическое АД (САД) снизилось от 4 до 8 мм рт.. ст., а диастолическое АД (ДАД) — от 2 до 5 мм рт. ст. (p < 0,001).

Динамика изменения артериального давления представлена на рис. 3.

Таким образом, промежуточный анализ наблюдательной программы позволяет подтвердить тот факт, что препараты из группы ингибиторов ДПП-4 (и, в частности, Галвус) эффективно снижают уровень HbA_1c и ГКН при использовании как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Наибольший эффект в плане улучшения контроля гликемии (HbA_1c и ГКН), а также снижения ИМТ и АД отмечены при комбинации препарата Галвус плюс метформин. Полученные данные соответствуют результатам таких базовых рандомизированных клинических исследований об эффективности и безопасности препарата Галвус, как работы проф. Бози (Bosi) с соавт., показавшими выраженное снижение систолического (–9,8 мм рт. ст.) и диастолического (–4,0 мм рт. ст.) артериального давления у группы пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина (50 мг 2 раза в сутки), а также выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина (–1,1% в сравнении с плацебо) в группе пациентов, принимавших комбинацию вилдаглиптина и метформина (50 мг 2 раза в сутки) в течение 24 недель [10]. Также имеются подтверждения клинического преимущества сочетанного использования ингибиторов ДПП-4 и метформина: потенцирование и усиление сахароснижающего эффекта, низкий риск гипогликемий, отсутствие прибавки массы тела пациента, сохранение плейотропных эффектов метформина, а также предполагаемая способность сохранять и восстанавливать функцию бета-клеток [5].

Результаты исследования по уровню HbA1c и ГКН соответствуют рекомендациям по целевым значениям гликемии, представленным в обновленном выпуске алгоритмов оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [11].

В настоящее время программа продолжается. Будут проанализированы данные эффективности различных схем терапии с использованием препарата Галвус через 1,5 и 2 года лечения, а также профиль безопасности, включающий риск гипогликемии, сердечно-сосудистые события и смерть от любых причин.

Литература

1. Шестакова М. В., Зилов А. В. Выбор оптимальной сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом в дебюте заболевания // Consilium medicum. 2010. Т. 12. № 12, с. 5–10.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Group Intensive blood-glucose control with sulfonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) // Lanset. 1998. Vol. 352 (9131), p. 837–853.
3. Turner R. C. et al. The UK Prospective Diabetes Study Group: glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. 1999; 281: 2005–2012.
4. Stratton I. M., Adler A. L. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications with type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observation study // BMI. 2000. Vol. 321, p. 405–412.
5. The Accord study group: Effect of intensive glucose lowering of type 2 diabetes // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445–2559.
6. Abraria C. et al. Glycaemic separation and risk factor control in the VADT // Diab. Obes. Metab. 2008, 29 july.
7. Rodbard H. W., Jillinger P. S., Davidson J. A., Einhorn D. Garber A. J., Granberger G., Handelsman I., Horton E. S., Lebovizt H., Levy P., Moghissi E. S., Schwartz S. S. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: on algorithm for glycemic control // Endocr. Pract. 2009. № 6, vol. 15, p. 540–559.
8. Дедов И. И., Шестакова М. В. Инкретины: Новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. М.: Дипак, 2010. 91 с.
9. Дедов И. И., Шестакова М. В. Проект Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2-го типа // Сахарный диабет. 2011, № 1, 3–13.
10. Bosi E. et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes Care. 2007; 30: 890–895.
11. Дедов И. И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Изд-е пятое. М., 2011, с. 11–12.
12. Drucker D. J. The biology of incretins // Cell Metab. 2006; 3: 153–165.
13. Matthews D. R. et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study // Diab Obes Metab. 2010; 12: 780–789.
14. Павлова М. Г., Зилов А. В. Как избежать опасности гипогликемии — одного из важнейших осложнений терапии сахарного диабета 2-го типа? Роль ингибиторов ДПП-4 // Проблемы эндокринологии. 2011, 3, 56–60.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач