Роль инсулинорезистентности в развитии сахарного диабета и других состояний. Современные возможности коррекции | Демидова Т.Ю., Зенина С.Г.

Введение

По данным Международной диабетической федерации, в 2017 г. количество больных сахарным диабетом (СД) в мире составляло 412 млн. К 2040 г. ожидается увеличение этого числа до 642 млн, что близко к численности населения Европы [1]. Судя по темпам роста числа больных и распространенности заболевания, СД 2 типа можно с полной уверенностью рассматривать как неинфекционную пандемию XXI века. Согласно современному определению, СД 2 типа — заболевание, которое развивается в силу либо преимущественной инсулинорезистентности (ИР) и относительной инсулиновой недостаточности, либо преимущественного нарушения секреции инсулина с ИР и проявляется нарушением углеводного обмена. Однако ИР чаще всего представляет собой наиболее ранний дефект, формирующийся еще на этапе избыточного веса и ожирения, которые у 90% больных сопутствуют СД 2 типа.

ИР — это нарушение биологического ответа на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина тканей-мишеней — преимущественно печени, адипоцитов и скелетных мышц. К основным биологическим эффектам инсулина относят регуляцию всех видов метаболизма (углеводного, жирового, белкового) и митогенных процессов (роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов). ИР может развиваться в различных органах и тканях, вызывая глюкозотоксичность и повышая риск сосудистых заболеваний опосредованно, через повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов, стимулируя ускорение процессов гликозилирования белков и липидов (рис. 1) [2]. Инсулин также участвует в регуляции функций органов и тканей, которые не являются инсулинозависимыми, например эндотелия и сосудистой стенки. При гиперинсулинемии и ИР метаболические пути, регулируемые инсулином, и даже необязательно связанные с глюкозой, избыточно активируются. Например, в почках инсулин стимулирует повышенную реабсорбцию натрия. Системная гиперинсулинемия приводит к избыточной реабсорбции натрия, что способствует увеличению внутрисосудистого объема и повышению артериального давления. В яичниках клетки имеют рецепторы к инсулину, которые реагируют на минимальные изменения базальной концентрации инсулина. В условиях гиперинсулинемии эти рецепторы индуцируют выработку андрогенов, что приводит к гиперандрогении, клинически проявляющейся в гирсутизме, олигоменорее и поликистозности яичников. В печени, в то время как повышенная концентрация инсулина способствует глюконеогенезу, печеночные инсулинчувствительные механизмы липогенеза, не обладая резистентностью, гиперактивируются, что приводит к увеличению плотности липопротеидов. При ИР развивается дислипидемия — высокий уровень три­глицеридов и липопротеинов низкой плотности и низкий уровень липопротеинов высокой плотности. Таким образом, нарушение активности инсулина способствует развитию атеросклероза.

При ИР под действием свободных жирных кислот (СЖК) повреждаются кардиомиоциты, что приводит к гипертрофии и ригидности сердечной мышцы (кардиомиопатия). В итоге повышается диастолическое давление, уменьшается ударный объем, нарушается диастолическое расслабление.

Таким образом, множественные проявления синдрома ИР являются результатом реакции на повышенные концентрации инсулина, которые индуцируются для поддержания нормального метаболизма глюкозы. ИР стоит рассматривать в совокупности с ожирением, нарушениями углеводного обмена, эндотелиальной дисфункцией, атеросклерозом, синдромом поликистозных яичников, липодистрофией, почечной и сердечной недостаточностью, поскольку все эти процессы патогенетически связаны. Поэтому современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др.

Эффекты инсулина в тканях-мишенях

Инсулин прямо или косвенно влияет на функцию практически всех тканей организма, вызывая большое разнообразие биологических реакций. Его метаболическое действие на печень, мышцы и жировую ткань является предметом глобальных исследований, поскольку эти ткани отвечают за обмен веществ в организме и запас энергии, а также выполняют важные функции в развитии резистентности к инсулину, ожирения и СД 2 типа. Инсулин является основным гормоном, ответственным за поступление, использование и хранение питательных веществ в клетках. Он влияет на углеводный обмен (увеличивает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями, увеличивает синтез гликогена печенью и мышцами, повышает фосфорилирование глюкозы, уменьшает глюконеогенез и гликогенолиз), жировой обмен (повышает липогенез, увеличивает синтез жирных кислот, уменьшает липолиз), белковый обмен (увеличивает поглощение аминокислот, синтез белка и синтез нуклеиновых кислот) [3, 4]. Таким образом, основное действие инсулина на ткани — это активация процессов анаболизма и, соответственно, подавление процессов катаболизма.

В эндотелии инсулин выполняет специфические функции, в частности регулирует экспрессию молекул клеточной адгезии VCAM-1, VEGF, эндотелина-1, гемооксигеназы-1 [5]. Но одно из наиболее важных действий заключается в том, что этот гормон увеличивает экспрессию и активацию эндотелиального фермента синтазы оксида азота (eNOS), которая приводит к образованию оксида азота (NO) в эндотелии сосудов. NO в эндотелии диффундирует как в просвет, так и в клетки гладких мышц сосудов, где активирует фермент гуанилатциклазу и вызывает расслабление сосудов. Таким образом, усиление кровотока за счет действия инсулина вызывает увеличение использования глюкозы в тканях-мишенях [6].

Эндотелий может также регулировать транспорт инсулина в периферические ткани, в частности в скелетные мышцы, жировую ткань, центральную нервную систему и др. Инсулин может оказывать защитное (антиатерогенное) или повреждающее (проатерогенное) действие в зависимости от уровня и его активации различными чувствительными к инсулину путями [7].

Митогенный эффект инсулина реализуется через взаимодействие как с собственными рецепторами, так и с рецепторами инсулиноподобных факторов (ИФР). Митогенное действие инсулина заключается в активации пренил-трансфераз, в увеличении фарнезилированного белка р21RAS, экcпрессирующего онкоген ras, RHO, Rab и, как следствие, в увеличении клеточного ответа на ИФР-1, эпидермального фактора роста, фактора роста тромбоцитов, способности мутированного белка р21RAS инициировать клеточную пролиферацию и превращать нормальные клетки в злокачественные. Это приводит к накоплению молекулярных повреждений, развитию ожирения и атеросклероза, увеличению риска развития онкологии, старению организма в целом [8].

Инсулин может оказывать и нормализующее влияние на митогенез. Способствуя высвобождению ИФР-1 и многих других факторов роста и цитокинов, он стимулирует мобилизацию эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПГ) из костного мозга или тканевых депо. ЭПГ обеспечивают регенерацию поврежденных или старых сосудов. Но в условиях длительной гиперинсулинемии, обусловленной ИР, количество ЭПГ снижается и репаративные процессы в поврежденном эндотелии протекают неполноценно, еще более усугубляя хронические дегенеративные состояния [9].

Молекулярные механизмы действия инсулина и формирования ИР

Инсулин представляет собой пептид из 51 аминокислоты, который вырабатывается и секретируется β-клетками островков поджелудочной железы. Его биологическое действие начинается, когда он связывается со своим рецептором, интегральным мембранным гликопротеином, который образован двумя α-субъединицами и двумя β-субъединицами. Субъединица α является полностью внеклеточной и связывается с внеклеточной областью β-субъединицы, а также с другой α-субъединицей через дисульфидные мостики. Каждая β-субъединица состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы, который активируется аутофосфорилированием [10].

Рецептор инсулина относится к семейству рецепторов с внутренней тирозинкиназной активностью. Связывание инсулина с α-субъединицей рецептора вызывает конформационные изменения, которые потенцируют его каталитическую активацию и аутофосфорилирование нескольких остатков тирозинкиназы, расположенных в цитозольной области β-субъединицы. Аутофосфорилированные остатки потом распознаются различными адаптерными белками, из которых IRS-1 и IRS-2 (члены семейства субстратов инсулина) являются двумя основными видами и наиболее распространенными посредниками на начальной стадии передачи сигнала инсулина. IRS действует как адаптерная молекула, которая организует образование молекулярных комплексов и запускает внутриклеточные сигнальные каскады [11].

Нарушение чувствительности к инсулину может развиваться на трех уровнях — дорецепторном, рецепторном и пострецепторном.

На дорецепторном уровне ИР обусловливает патологические изменения инсулина, секрецию клетками поджелудочной железы проинсулина вместо инсулина, блокаду нормального взаимодействия гормона со своим рецептором на поверхности клеток (например, при хронической почечной недостаточности). ИР, развивающаяся на дорецепторном уровне, часто бывает обусловлена мутациями кодирующего гена.

Рецепторный уровень ИР обусловлен уменьшением числа рецепторов на поверхности клетки или снижением их сродства к инсулину.

Но в большинстве случаев ИР бывает вызвана дефектами передачи инсулинового сигнала на пострецепторном уровне, эти дефекты обусловлены структурно-функциональными нарушениями со стороны белков, вовлеченных в детерминацию сигнальных процессов.

Основные метаболические эффекты инсулина, в т. ч. его стимулирующее влияние на поглощение глюкозы клетками-мишенями, реализуются при помощи сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и протеинкиназы В (Akt). Под действием PI3K из фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) образуется вторичный мессенджер — фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), ответственный за последующую активацию PI3K/Akt пути. Влияние инсулина на захват глюкозы периферическими тканями через активацию PI3K/Akt пути осуществляется путем транслокации глюкозного транспортера GLUT-4 из цитозоля в плазматическую мембрану и дальнейшего трансмембранного переноса глюкозы в клетку. IRS-1 соединяется с PI3К и активирует ее, в результате чего происходит фосфорилирование и активация eNOS. В исследованиях блокаторы PI3К и Akt уменьшают инсулинстимулированную продукцию NO [12].

Атерогенные свойства инсулина связаны с его стимуляцией другой сигнальной системы — митогенактивированной протеинкиназы (МАРК). В результате активации этого пути происходит рост и пролиферация эндотелиальных клеток, усиливаются миграция в интиму, пролиферация гладкомышечных клеток и продукция колла­гена, что способствует ускорению атеросклероза (рис. 2). 

Между этими путями реализации эффектов инсулина существуют реципрокные взаимоотношения, и блокада PI3К-сигнального пути сопровождается активацией МАРК-сигнального пути. В этом случае происходит нарушение передачи сигналов на уровне рецепторов инсулина и пострецепторных путей, снижается транспорт и поглощение глюкозы, развивается нарушение чувствительности к инсулину. Стимуляция MAPК активирует множество воспалительных путей, включая ингибитор kβ (IkB) или ядерный фактор kβ (NFkB) и c-Jun N-терминальную киназу, которые также вызывают резистентность к инсулину.

При ожирении, которое сопровождает СД 2 типа, адипоцитами синтезируется избыточное количество провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли), что приводит к хроническому воспалительному процессу, в результате которого нарушается путь передачи инсулинового сигнала и повреждаются функции митохондрий, тем самым нарушается гомео­стаз глюкозы. При ожирении в кровоток поступает избыток СЖК. В результате их накопления и метаболизма в миоцитах образуются метаболиты: церамиды, диаглицерол или ацил-КоА, что ведет к нарушению передачи сигнала инсулина, и происходит селективное угнетение PI3К-сигнального пути, в то время как МАРК-сигнальный путь усиливается. Это обусловливает проатерогенный эффект инсулина в условиях ИР, который реализуется через ремоделирование стенки сосуда и способствует развитию сосудистых осложнений [14].

ИР и эндотелиальная дисфункция

Для эндотелия характерна базальная выработка вазодилататора — NO, образующегося из L-аргинина с участием eNOS. NO обладает антиатерогенными, антиоксидантными свойствами, регулирует многие функции эндотелия и является чувствительным индикатором повреждения [15].
При ИР страдают важнейшие функции эндотелия — усиливается выработка вазоконстрикторов и снижается синтез вазодилататоров, что приводит в конечном итоге к спазму артериальных сосудов и росту артериального давления. Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы, в т. ч. ИР, гипергликемия, гиперлипидемия, действие цитокинов, свободнорадикальное повреждение при накоплении продуктов перекисного окисления липидов. При ИР NO утрачивает свои антигипертензивные, антисклеротические и антитромботические защитные свойства.

Индуцированное СЖК нарушение работы PI3К-пути приводит к блокированию активности eNOS по аминокислотному остатку серина, понижению продукции NO, эндотелиальной дисфункции и сосудистому ремоделированию (утолщению комплекса интима-медиа). Это является важным предиктором сердечно-сосудистой патологии
(рис. 3) [16]. Хроническая ИР стимулирует продукцию инсулина поджелудочной железой, способствуя прогрессированию дисфункции β-клеток, снижению уровня инсулина и повышению уровня глюкозы плазмы. Гипер­гликемия сокращает способность эндотелия к синтезу NO и влияет на функционирование сосудов через целый ряд механизмов, главным образом через гиперпродукцию активных форм кислорода (АФК) (см. рис. 3) [16]. Одна из первых мишеней гипергликемии — дыхательная цепь митохондрий, в которой происходит выработка избыточного количества супероксид-аниона (О₂^–). Дальнейшее повышение АФК и индуцируемой ими протеинкиназы С замыкает этот порочный круг. Активация протеинкиназы С глюкозой ведет к снижению выработки NO (см. рис. 3). Митохондриальные АФК далее активируют сигнальные каскады, вовлеченные в патогенез сердечно-сосудистых осложнений, включая поток полиолов, образование продуктов гликозилирования и рецепторов к ним, протеинкиназу С и гексозаминовый путь (см. рис. 3).

ИР и эндотелиальная дисфункция — это тесно ассоциированные состояния, приводящие к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям. Прогрессирование ИР при СД идет параллельно с прогрессированием эндотелиальной дисфункции до атеросклероза.

ИР как основное патогенетическое звено в развитии СД 2 типа

Стоит ли рассматривать ИР в качестве обязательного патогенетического компонента при СД 2 типа, остается предметом большого научного интереса.

ИР встречается, кроме СД, при многих других заболеваниях и физиологических состояниях [17]:

физиологическая ИР (как следствие повышения секреции соматотропного гормона в пубертатном возрасте, при беременности, при богатой жирами диете, во время ночного сна); 

метаболическая ИР (СД 2 типа, ожирение, декомпенсация СД 1 типа, избыточный прием алкоголя, инфекция, стресс); 

эндокринная ИР (тиреотоксикоз, гипотиреоз, синдром Кушинга, акромегалия, синдром поликистозных яичников, феохромоцитома); 

неэндокринная ИР (эссенциальная артериальная гипертензия, цирроз печени, ревматоидный артрит, травма, ожоги, сепсис, хирургические вмешательства).

Очевидно, что различные внешнесредовые факторы могут ускорять развитие ИР, например возраст, избыточная масса тела и висцеральное ожирение, избыток насыщенных жиров (СЖК) и легкоусвояемых углеводов в питании, физическая гиподинамия и саркопения, курение, прием некоторых лекарственных препаратов (бета-адреноблокаторы, глюкокортикостероиды, диуретики тиазидового ряда) и др.

Имеется много подтверждений того, что роль ИР в развитии СД 2 типа остается ведущей у подавляющего числа пациентов и, по-видимому, нуждается в обязательной коррекции на любом этапе. Согласно современному представлению о патогенезе СД не менее
3 звеньев из 11 непосредственно связаны с ИР: нарушение утилизации глюкозы мышечной и жировой тканью, а также повышенная продукция глюкозы в печени
(рис. 4), что обеспечивает стойкое повышение уровней глюкозы крови в течение суток. Вместе с тем ИР ассоциирована с усиленным липолизом висцеральных адипоцитов, перегрузкой портальной системы СЖК и формированием локального воспаления в висцеральном жировом депо. Во многом из-за ИР формируются специфические для СД атерогенные сдвиги в липидном спектре, жировая инфильтрация печени, переключение на жировые источники энергообеспечения вместо углеводных, что нефизиологично в нормальной ситуации. Компенсаторная гиперинсулинемия со временем начинает снижаться, β-клеточная секреция постепенно истощается, диктуя потребность в многокомпонентной противодиабетической терапии, включая введение инсулина. В силу многочисленных патологических процессов, среди которых ИР играет не последнюю роль, при СД возрастает гиперглюкагонемия за счет гиперактивности панкреатических α-клеток. Повышается уровень провоспалительных цитокинов и интерлейкинов, что также ассоциируется с тканевой ИР и прогрессирующей гипергликемией. Высока вероятность того, что эндотелиальная дисфункция и изменения проницаемости сосудистых капилляров влияют на действие периферического инсулина [18].

Следует помнить, что прогрессирующая хроническая гипергликемия в силу феномена глюкозотоксичности усугубляет ИР и потерю чувствительности β-клеток к глюкозному стимулу, способствует образованию и накоплению конечных продуктов гликирования, усиливает провоспалительные процессы, замыкая порочный круг метаболических и органных нарушений.

Новый подход к коррекции ИР и эндотелиальной дисфункции

Важнейшая роль, которую играет ИР в развитии различных заболеваний, обусловливает необходимость коррекции данного состояния. Известно, что эффективным методом уменьшения ИР является коррекция массы тела, модификация питания и регулярная аэробная физическая активность. При снижении веса уменьшается масса висцеральных адипоцитов, нормализуются обменные процессы, включая уровни гликемии, липидов, СЖК, а также восстанавливается тирозинкиназная активность инсулиновых рецепторов. По-видимому, дефект тирозинкиназной активности развивается на фоне гипергликемии, нарушения внутриклеточного метаболизма глюкозы и гиперинсулинемии, которые регрессируют на фоне снижения веса.

Однако снизить массу тела и удержать полученный результат удается ничтожно малому количеству пациентов. Немедикаментозные подходы признаются самыми трудно выполнимыми и характеризуются низкой «выживаемостью» достигнутых результатов. Нарушения пищевого поведения, вредные алиментарные привычки, гиподинамия, стрессы, психологические проблемы остаются мощными классическими барьерами на пути такого метода коррекции. У пациентов с СД есть множество дополнительных проблем, связанных с гиперинсулинемической картиной, приемом сахароснижающих препаратов с высокими рисками гипогликемий, которые диктуют высокую потребность в медикаментозной поддержке на всех этапах лечения. Среди большого портфеля противодиабетической терапии лишь 2 класса препаратов непосредственно влияют на чувствительность тканей к инсулину — это бигуаниды и тиазолидиндионы.

Метформин, единственный представитель группы бигуанидов, остается самым часто используемым и признанным веществом для коррекции ИР, особенно у людей с СД и предиабетом. Метформин улучшает чувствительность тканей к инсулину за счет усиления инсулинстимулированного фосфорилирования тирозина инсулиновых рецепторов, увеличения их количества на мембранах клеток, повышения активности PI3К, а также уменьшения экспрессии ферментов глюконеогенеза и симпатической активности. Он устраняет ИР (преимущественно в печени), что проявляется снижением процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. Он в меньшей степени влияет на ИР в мышечной и жировой ткани, поэтому не всегда достаточно эффективен даже в максимальной дозировке. Кроме того, желудочно-кишечные расстройства, часто вызываемые метформином, становятся причиной его отмены. При длительном применении метформина может развиться дефицит витамина В₁₂. Противопоказаниями к его первичному назначению являются почечная (СКФ <45 мл/мин) и печеночная недостаточность.

Препараты класса тиазолидиндионов выступают в роли агонистов ядерных гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-γ). Активация PPAR-γ рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Тиазолидиндионы усиливают путь PI3К (метаболический), одновременно ингибируя путь MAPК (атерогенный). Таким образом, они повышают чувствительность мышечной, жировой и печеночной ткани к действию инсулина, уменьшают содержание СЖК в плазме. Однако их использование ограничено на основании результатов исследования RECORD, в ходе которого выявлена связь между применением росиглитазона и риском переломов, задержкой жидкости и усилением хронической сердечной недостаточности на фоне сочетанного применения с инсулином.

В 2010 г. на отечественном рынке появился новый гипогликемический препарат (Субетта). Основное его действие заключается в улучшении чувствительности тканей к инсулину и коррекции эндотелиальной дисфункции. То есть он воздействует сразу на две важные патогенетические мишени, способствуя улучшению гликемического контроля и профилактике развития осложнений СД.

Активными компонентами данного препарата являются технологически обработанные аффинно очищенные антитела (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту β-субъединицы инсулинового рецептора и eNOS [20].

Препарат активирует рецептор инсулина (как в присутствии, так и в отсутствие инсулина) [21], увеличивает инсулинзависимый метаболизм глюкозы [22] (рис. 5), что в итоге приводит к антигипергликемическому эффекту. Технологически обработанные антитела к eNOS обусловливают эндотелиопротективное действие препарата: повышают активность eNOS, восстанавливая уровень NO, уменьшают сосудистый спазм, нормализуют уровень артериального давления и улучшают периферическую микроциркуляцию [23]. Совместное действие компонентов в составе препарата Субетта оказывает синергический эффект на чувствительность соматических клеток к инсулину, что повышает эффективность терапии, стабилизирует применяемые дозы и снижает риск развития побочных эффектов [20].

Терапевтическая активность препарата Субетта объясняется его сенситизирующим влиянием на инсулиновые рецепторы, что приводит к повышению их чувствительности к экзогенному и эндогенному инсулину. Этот препарат может применяться как при СД 2 типа, так и при СД 1 типа [20, 24, 25]. Так, например, в 2018 г. проводилось многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование, показавшее эффективность и безопасность препарата, содержащего антитела к инсулиновому рецептору, в комплексе с инсулинотерапией для достижения более эффективного гликемического контроля у пациентов с СД 1 типа. Добавление его к базис-болюсной инсулинотерапии способствовало устойчивому снижению уровня HbA1c в течение 36 нед. Положительная динамика гликемического контроля отмечалась в первые 12 нед. после начала терапии, достигнутый уровень HbA1c оставался стабильным до окончания лечения и периода наблюдения. Среднее снижение HbA1c за весь 36-недельный период лечения составило 0,59% без интенсификации инсулинотерапии [25].

В настоящее время ИР рассматривается как наиболее раннее патофизиологическое нарушение при СД, и ее ранняя коррекция позволяет достичь оптимального гликемического контроля. ИР тесно ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией, оба состояния приводят к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям. Комплексная терапия, которая воздействует и на ИР, и на эндотелий, позволяет достичь лучшей компенсации и предупреждает развитие микро- и макрососудистых осложнений.