Розувастатин в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Д. В. Дупляков, доктор медицинских наук
И. В. Попова
Самарский областной клинический кардиологический диспансер, Самара

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из лидирующих причин смертности во всем мире. Данная тенденция наблюдается и в Российской Федерации — каждый день в стране 130 человек умирают от ССЗ [1].

В основе первичной и вторичной профилактики ССЗ лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска: низкую физическую активность, ожирение, липидные нарушения, повышенное артериальное давление (АД), курение [2]. Эпидемиологические исследования показали, что повышение уровней липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и снижение липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) являются одними из наиболее мощных факторов риска ССЗ [3].

Внедрение в клиническую практику в конце 80-х годов прошлого столетия статинов позволило существенно повлиять на смертность от ССЗ. Метаанализ 10 масштабных исследований, включавших около 80 тыс. пациентов, показал, что препараты данного класса обеспечивают снижение частоты сердечно-сосудистых событий на 27%, инсультов — на 18%, общей смертности — на 15% [4]. Как заметил Мареев В. Ю., «статины являются одним из немногих классов препаратов, настолько прочно вошедших в клиническую практику, что во всем мире, в случае неназначения статина пациенту, которому они показаны, признается факт сознательного пренебрежения нуждами пациента».

Результаты клинических исследований позволили существенно расширить показания к применению статинов у пациентов сердечно-сосудистого профиля. Основной акцент в них делается на достижение целевых уровней ХС-ЛПНП.

С позиций доказательной медицины прямых свидетельств о преимуществах одного статина перед другим не существует. Основной смысл проведения крупных сравнительных исследований препаратов данной группы заключался в доказательстве существенного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при агрессивной терапии статинами (PROVE IT — TIMI 22, IDEAL) [5, 6].

Таким образом, перед практическим врачом стоит задача — назначить эффективный (необходимость снижения уровня ХС-ЛПНП) препарат из группы статинов и в дальнейшем, наряду с контролем эффективности лечения, проводить контроль безопасности терапии.

Если говорить о снижении ХС-ЛПНП, наиболее эффективным статином является розувастатин. По данным метаанализа [7], 10 мг розувастатина обеспечивают такое же снижение ХС-ЛПНП, как 30 мг аторвастатина. Завершенное исследование STELLAR показало высокую гиполипидемическую эффективность всех доз розувастатина в сравнении с аторвастатином, симвастатином, правастатином [8]. Очевидно, что назначение более эффективных статинов, не требующих в большинстве случаев титрования дозы, является в реальной практике оптимальным [9].

В соответствии с результатами клинических исследований, розувастатин эффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ.

Розувастатин в первичной профилактике ССЗ. Стратегия профилактического вмешательства зависит от исход­ного уровня суммарного кардиоваскулярного риска (шкала SCORE).

Целевой уровень ХС-ЛПНП [3]:

• у пациентов с очень высоким суммарным кардиоваскулярным риском — < 1,8 ммоль/л и/или > 50% снижение от исходного уровня, когда целевой уровень не может быть достигнут;
• у пациентов с высоким суммарным кардиоваскулярным риском — < 2,5 ммоль/л;
• у лиц с умеренным кардиоваскулярным риском — < 3 ммоль/л.

Возможности розувастатина, назначаемого с целью первичной профилактики ССЗ, изучались в исследовании Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) [10]. В данное исследование были включены 17 802 мужчины и женщины, которых рандомизировали по 8901 человеку для терапии розувастатином в дозе 20 мг/сут и плацебо. Средний период наблюдения составил 1,8 года, с максимальной продолжительностью динамического наблюдения 5 лет. Более половины (52%) имели «высокий» риск на основе 10-летнего риска сердечно-сосудистой смерти, по шкале SCORE, при использовании экстраполированной модели (5% или выше). Пациенты этой группы оказались старше, среди них преобладали лица с артериальной гипертонией, низким уровнем ХС-ЛПВП и мужчины-курильщики.

По результатам исследования были сделаны выводы, что назначение розувастатина значительно снижает частоту развития первичной конечной точки в виде комбинированного исхода (инфаркт миокарда (ИМ)/инсульт/необходимость реваскуляризации/развитие нестабильной стенокардии/сердечно-сосудистой смерти), а также развития фатального/нефатального ИМ и фатального/нефатального инсульта у пациентов с показателем по шкале SCORE > 5% (ОР: 0,57, 95% ДИ: 0,43–0,78).

Следует отметить, что в исследовании JUPITER оценивали влияние 20 мг/сут розувастатина по сравнению с плацебо на частоту развития тяжелых сердечно-сосудистых событий в популяции, не требующей лечения, но с увеличенным сердечно-сосудистым риском в соответствии с возрастом и повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка. В исследование были включены пациенты с уровнем ХС-ЛПНП < 3,4 ммоль/л (130 мг/дл).

На основе результатов исследования JUPITER, которые были получены в течение 5-летнего периода, для предотвращения одного крупного сердечно-сосудистого события необходимо пролечить 25 пациентов (ЧБНЛ¹ = 25).

Говоря о роли розувастатина в первичной профилактике ССЗ, необходимо упомянуть исследование METEOR (Measuring effects on intima media thickness: an evaluation of rosuvastatin), в котором оценивали влияние приема розувастатина в дозе 40 мг/сут на субклиническое течение атеросклероза в сонных артериях [11]. Период наблюдения составил 2 года. В исследование были включены 984 пациента с низким риском ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фремингемской шкале менее 10%), умеренно повышенным уровнем ХС-ЛПНП и толщиной комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий по данным ультразвукового исследования в В-режиме в пределах 1,2–3,5 мм. Первичной конечной точкой в исследовании была скорость изменения (мм/год) максимальной ТКИМ, оцениваемая суммарно во всех 12 сегментах сонных артерий. В результате лечения розувастатином изменение максимальной ТКИМ составило — 0,0014 мм/год против 0,0131 мм/год в группе плацебо (разница — 0,0145 мм/год, р < 0,001), в сегменте общей сонной артерии — 0,0038 мм/год против 0,0084 мм/год на плацебо (разница — 0,0122, р < 0,001), что указывало на регресс атеромы. Такие изменения происходили на фоне снижения уровня ХС-ЛПНП на 48,8% и повышения концентрации ХС-ЛПВП на 8%, а апо-АI — на 6,7%. Результаты исследования METEOR показали, что активное назначение розувастатина на стадии формирования атеросклеротической бляшки может способствовать снижению количества пациентов высокого риска ССЗ в будущем.

Розувастатин во вторичной профилактике ССЗ. Как уже упоминалось, статины могут быть назначены весьма широкому кругу пациентов [2]. При вторичной профилактике у пациентов с ССЗ и/или сахарным диабетом медикаментозное лечение дислипопротеидемии следует начинать сразу же, независимо от уровня ХС-ЛПНП [3].

Необходимо учитывать, что относительное снижение риска при назначении данной группы величина постоянная. В связи с чем абсолютное снижение риска выше у более тяжелых пациентов (например, пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС), которые и получают максимальную пользу от приема препаратов данной группы) [9]. Метаанализ рандомизированных клинических испытаний показал, что интенсивная терапия статинами пациентов после недавнего ОКС (наблюдение в течение двух лет) обеспечивает достоверное снижение смертности (ОШ — 0,75; 0,61–0,93) [12].

Говоря о вторичной профилактике ССЗ, стоит отметить способность розувастатина не просто тормозить процесс атеросклероза, но и вызывать его обратное развитие. Так, результаты исследования ASTEROID (A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) показали, что значительное снижение уровня ХС-ЛПНП и повышение концентрации ХС-ЛПВП существенно препятствует прогрессированию атеросклероза [13]. В соответствии с дизайном исследования пациенты с подтвержденной по данным коронарной ангиографии ИБС принимали розувастатин в дозе 40 мг/сут на протяжении двух лет с целью поддержания концентрации ХС-ЛПНП на уровне менее 70 мг/дл (1,8 ммоль/л). Кроме существенного увеличения концентрации ХС-ЛПВП, отмечались такие ангиографические признаки регресса коронарного атеросклероза, как снижение процента стеноза по диаметру и увеличение минимального диаметра просвета артерий. Доказательства регрессии коронарного атеросклероза получены при помощи количественной коронарной ангиографии — общепризнанной методики визуализации атеросклеротических поражений.

Какова же переносимость и безопасность розувастатина, препарата, обладающего наибольшей гиполипидемической силой? По данным исследования CORONA, параметры безопасности (смертность от рака, некардиальных и неизвестных причин, а также число госпитализаций) в группе пациентов, принимавших в течение пяти лет розувастатин в дозе 10 мг/сут, и в группе плацебо были практически сопоставимы [14]. Как показало пилотное исследование, проведенное в США, розувастатин не только не уступает другим статинам по переносимости, но и может успешно применяться при непереносимости других препаратов данного класса (аторвастатина, симвастатина, правастатина, флювастатина и ловастатина, а также комбинации симвастатина с эзетимибом) [9, 15].

Группа статинов достаточно многочисленна. В настоящее время в большинстве стран зарегистрировано шесть препаратов этой группы (ловастатин, правастатин, флювастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин) [16]. Практическому врачу приходится выбирать не только между представителями данного класса, но и между оригинальным и дженерическим препаратом, руководствуясь принципом «цена/качество».

Под дженериком понимают воспроизведенный лекарственный препарат (т. е. его копию), содержащий то же действующее вещество, что и оригинальный препарат [16]. Для доказательства эквивалентности дженерика оригинальному препарату используют данные фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности. В России количество дженериков статинов растет стремительно. Розувастатин, как наиболее эффективный гиполипидемический препарат, в реальной клинической практике имеет пока лишь один дженерический препарат Мертенил. Препарат выпускается в различных дозировках, начиная с 5 мг до 40 мг. Оригинальный розувастатин такой минимальной дозировки не имеет. В связи с высокой стоимостью оригинальных препаратов, которые пациент должен принимать на протяжении всей жизни, в каждой конкретной клинической ситуации имеет смысл принять во внимание принцип «цена/качество» и назначить наиболее оптимальный препарат.

Литература

1. Шальнова С. А., Деев А. Д. Тенденция смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (6).
2. Рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (6).
3. Рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Нацинального научного общества «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация». Кардиоваскулярная профилактика // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (6), приложение 2.
4. Cheung B., Lauder I., Lau C., Kumana C. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes // Br J Clin Pharmacol. 2004; 57 (5): 649–651.
5. Pedersen T. R., Cater N. B., Faergeman O., Kastelein J. J., Olsson A. G., Tikkanen M. J., Holme I., Larsen M. L., Lindahl C., Szarek M. Comparison of atorvastatin 80 mg/day versus simvastatin 20 to 40 mg/day on frequency of cardiovascular events late (five years) after acute myocardial infarction (from the Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering [IDEAL] trial) // Am J Cardiol. 2010, Aug 1; 106 (3): 354–359.
6. Ray K. K., Cannon C. P., McCabe C. H., Cairns R., Tonkin A. M., Sacks F. M., Jackson G., Braunwald E. PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial // J Am Coll Cardiol. 2005, Oct 18; 46 (8): 1405–1410.
7. Pharmaceutical Benefits Advisory Commitee. July 2006 Positive recommendations. Canberra: Australian Government Department of Health and Ageing, 2006.
8. Jones P. H., Davidson M. H., Stein E. A., Bays H. E., McKenney J. M., Miller E., Cain V. A., Blasetto J. W. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial) // Am J Cardiol. 2003, Jul 15; 92 (2): 152–160.
9. Рудакова А. В. Статины в терапии ишемической болезни сердца // Сердце. 2008; т. 7, № 4.
10. Ridker P. M., Macfadyen J. G., Nordestgaard B. G., Koenig W., Kastelein J. J., Genest J., Glynn R. J. Rosuvastatin for primary prevention among individuals with elevated high-sensitivity c-reactive protein and 5% to 10% and 10% to 20% 10-year risk. Implications of the Justification for Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial for «intermediate risk» // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010, Sep; 3 (5): 447–452. Epub 2010, Aug 24.
11. Crouse J. R. 3 rd, Raichlen J. S., Riley W. A., Evans G. W., Palmer M. K., O’Leary D. H., Grobbee D. E., Bots M. L. METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial // JAMA. 2007, Mar 28; 297 (12): 1344–1353. Epub 2007, Mar 25.
12. Afilalo J., Majdan A. A., Eisenberg M. J. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials // Heart. 2007, Aug; 93 (8): 914–921. Epub 2007, Feb 3.
13. Nissen S. E., Nicholls S. J., Sipahi I., Libby P., Raichlen J. S., Ballantyne C. M., Davignon J., Erbel R., Fruchart J. C., Tardif J. C., Schoenhagen P., Crowe T., Cain V., Wolski K., Goormastic M., Tuzcu E. M. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. 2006, Apr 5; 295 (13): 1556–1565. Epub 200, Mar 13.
14. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., Bohm M., Cleland J. G., Cornel J. H., Dunselman P., Fonseca C., Goudev A., Grande P., Gullestad L., Hjalmarson A., Hradec J., Janosi A., Kamensky G., Komajda M., Korewicki J., Kuusi T., Mach F., Mareev V., McMurray J. J., Ranjith N., Schaufelberger M., Vanhaecke J., van Veldhuisen D. J., Waagstein F., Wedel H., Wikstrand J. CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N Engl J Med. 2007, Nov 29; 357 (22): 2248–2261. Epub 2007, Nov 5.
15. Glueck C. J., Aregawi D., Agloria M., Khalil Q., Winiarska M., Munjal J., Gogineni S., Wang P. Rosuvastatin 5 and 10 mg/d: a pilot study of the effects in hypercholesterolemic adults unable to tolerate other statins and reach LDL cholesterol goals with nonstatin lipid-lowering therapies // Clin Ther. 2006, Jun; 28 (6): 933–942.
16. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П. Достижение целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли значение выбор препарата? // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; № 1.

¹ЧБНЛ — число больных, которых нужно пролечить исследуемым/изучаемым препаратом, чтобы предотвратить одно неблагоприятное событие.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач