ENTIRE: исследование реальной клинической практики применения алоглиптина в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в РФ | Шестакова М.В., Качко В.А.

Введение

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно растет. По данным Всемирной организации здравоохранения, с 1980 по 2014 г. число пациентов с СД выросло со 108 млн до 422 млн [1]. На 2018 г. в мире зарегистрировано 425 млн взрослых пациентов с СД (1 человек
из 11) [2]. В России, как и в других странах, наблюдаются аналогичные тенденции. На конец 2018 г. в РФ, по данным Федерального регистра сахарного диабета, зарегистрировано 4 584 575 пациентов (3,1% населения), из которых пациенты с СД 2 типа (СД2) составляют 92% [3]. Однако реальное количество пациентов значительно выше, т. к. примерно в половине случаев заболевание не диагностируется [4, 5]. Расчетная численность пациентов с СД в России составляет не менее 9 млн человек (около 6% населения) [3].
СД2 — это хроническое, прогрессирующее заболевание, которое характеризуется развитием осложнений, таких как нефропатии, ретинопатии, нейропатии, а также поражением магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей [3]. Осложнения часто являются причиной смерти пациентов [6]. В этой связи своевременная интенсификация терапии с целью профилактики осложнений имеет крайне важное значение.
В соответствии с последними рекомендациями по те­рапии СД2, целевые показатели гликемии и сахароснижающая терапия должны подбираться индивидуально, в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, тяжести и характера осложнений, сопутствующих заболеваний а также исходных показателей HbA1c [3]. Пациентам с впервые выявленным СД2 при исходном HbA1c в целевом диапазоне или при превышении его менее чем на 1,0% лечение необходимо начинать с монотерапии (в приоритете — метформин); при превышении целевых значений HbA1c на 1,0–2,5% — сразу начать терапию с комбинации 2 сахароснижающих препаратов; при повышении HbA1c более чем на 2,5% — с комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов [3].
В настоящий момент для терапии пациентов с СД2 на российском рынке зарегистрировано 9 классов сахароснижающих препаратов. Однако количество пациентов с СД2 с целевым уровнем HbA1c 8,0% на протяжении почти 2 лет находятся на монотерапии метформином без необходимой интенсификации терапии [8]. При этом, если пациент не достигает необходимых целей терапии или определенной динамики снижения HbA1c, в соответствии с российскими и международными рекомендациями интенсификацию терапии необходимо осуществлять через 3 мес. (и не позже чем через 6 мес.).
Для интенсификации терапии применяются препараты группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Препараты этого класса характеризуются эффективным контролем гликемии, высоким уровнем без­опасности, низким риском гипогликемий [3], отсутствием влияния на массу тела [3], потенциальным протективным эффектом в отношении β-клеток [3].
Несмотря на наличие общих свойств, препараты группы иДПП-4 имеют различия в химической структуре, что приводит к различиям в фармакокинетике и фармако­динамике.
Одним из представителей класса иДПП-4 является препарат алоглиптина бензоат (Випидия®), который был изучен в ходе множества рандомизированных и пострегистрационных исследований, где были продемонстрированы высокая степень эффективности и хорошая переносимость препарата как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином. Кроме того, в исследовании EXAMINE [9] была показана кардиоваскулярная безопасность препарата у пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром.
Результаты применения препаратов в реальной клинической практике и рандомизированных исследованиях зачастую отличаются. Поэтому оценка эффективности и безопасности применения препарата в рутинной клинической практике имеет большое практическое значение.
Целью исследования являлась оценка эффективности препарата Випидия® в отношении динамики уровня HbA1c у пациентов с СД2 в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

Дизайн исследования

В период с мая 2016 по август 2018 г. в РФ было проведено локальное многоцентровое (53 исследовательских центра, выбранных в соответствии со следующими критериями: любой тип учреждения системы здравоохранения и высшие профессиональные учреждения системы здравоохранения с наличием амбулаторных отделений, наличие квалифицированных эндокринологов, значительный поток пациентов с СД2 — не менее 350 в год) неинтервенционное проспективное наблюдательное исследование по оценке эффективности алоглиптина в реальной практике лечения пациентов с СД2. В исследование включались пациенты с СД2 в возрасте 18 лет и старше с впервые диагностированным СД2 или пациенты, не достигшие целевых показателей гликемии. Основными критериями исключения являлись противопоказания к применению алоглиптина либо применение препаратов группы иДПП-4 или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (аГПП-1) в течение 3 мес. до начала исследования. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В течение 6-месячного периода наблюдения пациенты посещали врача 3 раза: визит 1 — визит включения, визит 2 — визит наблюдения (через 3 мес. от начала терапии), визит 3 — заключительный визит наблюдения (через 6 мес. от начала терапии). Препарат алоглиптин назначался в соответствии с показаниями в дозах 12,5 мг или 25 мг внутрь 1 р./сут. В случае комбинированного лечения для всех сопутствующих препаратов для лечения СД2 фиксировались МНН, торговое название, режим дозирования и длительность лечения. На каждом визите оценивались уровень HbA1c, показатели гликемии, липидов, массы тела, также проводилась оценка нежелательных явлений (НЯ).

Первичная и дополнительные конечные точки

В качестве первичной конечной точки исследования оценивалась динамика уровня HbA1c через 6 мес. лечения.

Дополнительно оценивались эффективность препарата в зависимости от клинических характеристик; доля пациентов, достигших в ходе наблюдения целевых показателей гликемии (HbA1c < 7,0%); динамика показателей содержания глюкозы в плазме натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ); доля пациентов, ответивших на терапию (ответом на терапию считалось достигнутое снижение HbA1c ≥ 0,3%), динамика показателей липидов, массы тела. Безопасность оценивали по частоте эпизодов гипогликемии и количеству НЯ. Также рассчитывалась доля пациентов, оставшихся на лечении препаратом алоглиптин на протяжении всего периода наблюдения, и доля пациентов, которым потребовалась дополнительная сахароснижающая терапия вследствие гипергликемии.

Статистическая обработка

Все непрерывные переменные были обработаны с использованием показателей описательной статистики. Для всех категориальных переменных использовались частотные и процентные характеристики. Для переменных, обозначаемых как бинарные, были рассчитаны точные 95% доверительные интервалы (ДИ). Для категориальных переменных с более чем двумя категориями 95% ДИ рассчитаны с использованием метода Goodman [10].

Этическая экспертиза

Исследование было проведено в соответствии с протоколом и этическими принципами Хельсинкской декларации [11], а также с положениями протоколов надлежащей практики фармаконадзора, надлежащей фармакоэпидемиологической практики (НФЭП), руководством по НФЭП Международного общества фармацевтического инжиниринга, требованиями надлежащей эпидемиологической практики и местных нормативных актов.

Результаты

Участники исследования

В исследование включено 1399 участников, средний возраст которых составил 58,1±9,9 года. Значительная доля пациентов, включенных в исследование, была моложе 65 лет (74,5%). Большая часть (64,8%) популяции была представлена пациентами женского пола. Основные демографические и анамнестические данные представлены в таблице 1. Отдельно отметим, что по протоколу исследования не требовалось документального подтверждения наличия сопутствующих заболеваний.

Первичная конечная точка

Средний показатель HbA1c на момент включения в исследование составил 8,16±1,2%, на фоне терапии алоглиптином через 12 нед. — 7,35±0,9%, через 24 нед. — 6,98±0,8% (p

Дополнительные конечные точки

Эффективность препарата в зависимости от исходных клинических характеристик пациентов
Результаты анализа динамики HbA1c в разных подгруппах, распределенных по возрасту, полу, ИМТ, длительности и осложнений СД2 или наличия сопутствующих заболеваний, показали, что данные факторы не оказывают значимого влияния на эффективность терапии, за исключением исходного уровня HbA1c. В подгруппе пациентов с наиболее высокими исходными показателями (HbA1c ≥ 9%, N=248) было достигнуто наиболее выраженное снижение -2,5±1,4%, у пациентов с исходным 7,5% ≥ HbA1c
снижение составило -1,1±0,6%, у пациентов с HbA1c
Доля пациентов, достигших целевых показателей гликемии (HbA1c
Снижение уровня HbA1c до целевого уровня 9,0% значимо (p
Динамика показателей ГПН и ППГ
Средний уровень ГПН исходно составлял 8,7±2,1 ммоль/л. На момент визита 2 изменение составило -1,7±1,8 ммоль/л. К финальному визиту ГПН снизилась еще на 0,4±0,9 ммоль/л. При этом средний уровень ГПН на визите 2 составил 7,0±1,1 ммоль/л, а на визите 3 — 6,6±1,1 ммоль/л.
Средний показатель ППГ исходно составлял 10,4±2,2 ммоль/л. К визиту 2 изменение составило -1,9±2,0 ммоль/л, а к визиту 3 — еще -0,5±1,0 ммоль/л. При этом на визите 2 средний уровень ППГ составлял 8,4±1,2 ммоль/л, а на визите 3 данный показатель равнялся 8,0±1,2 ммоль/л. Показатели ГПН и ППГ соответствовали результатам измерений уровня HbA1c. Данные о динамике показателей углеводного обмена представлены на рисунке 3.
Доля пациентов, ответивших на терапию

Количество пациентов, у которых наблюдалось снижение HbA1c на 0,3% и более к визиту 3, составило 1171 (89,1%). Доля пациентов, у которых уровень HbA1c уменьшился на 0,3% и более к визиту 3, последовательно росла в группах с более высоким исходным HbA1c: в группе с исходным уровнем HbA1c < 7,5% — 274 (76,5%, 95% ДИ 71,8–80,8), с исходным уровнем HbA1c в пределах от 7,5% до 9,0% — 660 (92,6%, 95% ДИ 90,4–94,4), с исходным уровнем HbA1c > 9,0% — 237 (97,5%, 95% ДИ 94,7–99,1).

Динамика показателей липидного спектра

Уровень общего холестерина уменьшился на 0,5 ммоль/л к визиту 2 и на 0,7 ммоль/л к визиту 3 по сравнению с исходным. Изменение данного показателя было значимым только для пациентов с исходным значением HbA1c ≥ 7,5%, но <9,0%. Уровень триглицеридов в среднем снизился на 0,4 ммоль/л к визиту 2 и на 0,5 ммоль/л от исходного значения к визиту 3, при этом значимых различий в среднем изменении уровня триглицеридов между подгруппами не было выявлено. Уровень ЛПНП снизился на 0,4 ммоль/л к визиту 2 и на 0,6 ммоль/л от исходного значения к визиту 3. Уровень ЛПВП значимо не изменялся, существенных различий по этому показателю между подгруппами также не было выявлено.

Динамика массы тела

Масса тела и ИМТ оценивались на каждом визите. Исходно средняя масса тела составляла 90,6±16,5 кг, на визите 2 — 89,0±15,9 кг, на визите 3 — 88,0±15,5 кг. Согласно тесту Вилкоксона данные изменения были значимы на уровне p<0,001. Изменение ИМТ к визиту 3 было наиболее выраженным в группе пациентов с исходным HbA1c < 7,5% и составило -1,1±1,6 кг/м2, тогда как в группах пациентов с HbA1c 7,5–9,0% и с HbA1c ≥ 9,0% этот показатель равнялся -0,9±1,4 кг/м2 и -0,8±1,5 кг/м2 соответственно.

Эффективность в зависимости от исходной терапии

Доля пациентов, достигших HbA1c < 7,0% к визиту 3, составила 71% из тех, кто исходно не получал медикаментозной терапии, 52,1% — в группе монотерапии бигуанидами и 31% — в группе терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины. Изменение в уровне ГПН к визиту 3 среди данных подгрупп пациентов также было наиболее выраженным в группе без предшествующей терапии — -2,3±2,0 ммоль/л против -1,9±1,8 ммоль/л и -2,2±2,2 ммоль/л соответственно (табл. 2).

При анализе динамики показателей веса в подгруппах с различной исходной терапией для массы тела были получены следующие результаты: у пациентов исходно без терапии СД2 — -3,6±5,1 кг, на монотерапии бигуанидами — -2,6±3,7 кг, при использовании комбинации бигуанидов и сульфонилмочевины — -1,8±4,3 кг. ИМТ в тех же подгруппах показал аналогичную динамику -1,2±1,7 кг/м2, -0,9±1,3 кг/м2, -0,6±1,5 кг/м2 соответственно, что также свидетельствуют о более выраженных изменениях в подгруппе пациентов без предшествующей терапии (рис. 4).
Особенности сахароснижающей терапии
в ходе исследования
Из 1399 пациентов 96,9% (1356) принимали препарат Випидия® в течение всего периода исследования, 43 пациента (3,1%) прекратили прием препарата по различным причинам, и 19 пациентов из 43 были утеряны для дальнейшего наблюдения. Число пациентов, которым в ходе исследования был назначен хотя бы 1 дополнительный сахароснижающий препарат, для подгруппы, принимавшей 25 мг алоглиптина, составило 257 (19,1%),
17 (34%) — для подгруппы, принимавшей 12,5 мг. В целом доля таких пациентов составила 19,7%. Число пациентов, которым была назначена монотерапия исследуемым препаратом, в начале исследования достигало
227 (16,2%). Стартовая доза исследуемого препарата — 12,5 мг у 50 пациентов и 25 мг — у 1349 пациентов. Среднее время между первым приемом препарата Випидия® и назначением дополнительной сахароснижающей терапии составило 3,0±7,1 нед. На момент начала исследования двухкомпонентную терапию исследуемым препаратом и метформином получали 815 (58,3%) пациентов, алоглиптином и препаратами группы сульфонилмочевины — 66 (4,7%), алоглиптином и препаратами группы иНГЛТ-2 —
1 (0,1%). Трехкомпонентная терапия применялась в режиме метформин + препарат группы сульфонилмочевины и алоглиптин у 276 (19,7%) пациентов, у 10 (0,7%) — в режиме алоглиптин + метформин + препараты группы иНГЛТ-2, у 1 (0,1%) — алоглиптин + метформин + иной препарат.
Один пациент (0,1%) проходил терапию в режиме алоглиптин + метформин + препарат группы сульфонилмочевины + препарат группы иНГЛТ-2.
Оценка безопасности
Зарегистрированные во время исследования НЯ представлены в таблице 3. Все НЯ, зафиксированные за время наблюдения, были легкой или средней степени тяжести, при этом только одно (трахеобронхит) было расценено как НЯ средней тяжести. За время исследования не было зафиксировано серьезных НЯ. Ни одно из зарегистрированных НЯ, по мнению исследователей, не было связано с проводимой терапией.

Обсуждение

В зависимости от исходного уровня глюкозы в крови и целевого уровня HbA1c пациенту может быть назначен один сахароснижающий препарат или их комбинация. Существует несколько наиболее рациональных комбинаций: метформин (препарат первой линии, снижающий резистентность к инсулину) и препараты, повышающие секрецию инсулина: препараты сульфонилмочевины, глиниды, иДПП-4

или аГПП-1 [3]. Выбор схемы терапии определяется лечащим врачом в соответствии с алгоритмами лечения СД2. При этом в ходе лечения должна проводиться оценка клинического профиля пациентов, а также эффективности и безопасности препаратов. По этой причине в реальной клинической практике результаты лечения могут отличаться от продемонстрированных в клинических испытаниях.

Важность неинтервенционных наблюдательных исследований состоит в том, что они представляют собой реальную картину применения препарата в клинической практике. Основным критерием включения в подобные программы, как правило, служит состоявшееся до начала наблюдения назначение препарата. Данный критерий указывает на независимость назначения препарата от участия пациента в исследовании. Кроме того, в протоколах подобных исследований не содержится указаний врачу по ведению пациента, но допускаются дополнительные по отношению к рутинному ведению пациента процедуры, если их выполнение не превышает минимальной нагрузки на пациента, а выполнение соответствует научным целям исследования. В конечном итоге применение препарата всегда должно оцениваться в рутинной практике, что невозможно без проведения неинтервенционных наблюдательных исследований.
Данное исследование позволило установить клинические портреты пациентов, которым в обычной клинической практике назначается алоглиптин. В исследовании участвовало больше женщин, чем мужчин (64,8% против 35,2%), большинство пациентов было моложе 65 лет (74,5%). Средний исходный ИМТ составил 32,5±5,4 кг/м2, средняя продолжительность СД2 — 4,4±5,1 года. Более чем половине пациентов (52,8%) был поставлен диагноз менее чем за 3 года до начала исследования. На этапе скрининга у 71,4% пациентов была обнаружена артериальная гипертензия, у 18,4% — ишемическая болезнь сердца, у 15,2% — хроническая сердечная недостаточность. Частота других сопутствующих заболеваний была отмечена менее чем у 20% пациентов. Большинству пациентов (95,7%) была назначена доза препарата в 25 мг. В целом набранная группа пациентов соответствует общей популяции пациентов с СД2 в РФ.
Снижение показателя HbA1c нарастало с течением времени (на 0,8% к визиту 2 до 1,2% к визиту 3 по сравнению с исходным уровнем), при этом данные изменения были статистически значимыми. Снижение уровня HbA1с до целевого значения
Снижение уровня ГПН в большей степени наблюдалось у пациентов с более высокими исходными показателями HbA1c при прочих равных условиях. Аналогичным образом снижался уровень ППГ (на 1,9 ммоль/л от исходного к визиту 2 и на 2,4 ммоль/л от исходного к визиту 3).
В среднем снижение массы тела пациентов составило 1,5 кг к визиту 2 по сравнению с исходным уровнем и 2,6 кг к визиту 3 по сравнению с исходным уровнем. Средний ИМТ уменьшился на 0,5 кг/м2 и 0,9 кг/м2 по сравнению с исходным уровнем к визиту 2 и к визиту 3 соответственно. Следует отметить, что динамика данных показателей (массы тела и ИМТ) отмечалась в большей степени в группе пациентов, которые или не получали какого-либо лечения до включения в исследование, или получали метформин. По-видимому, это связано с более коротким анамнезом СД2.
Снижение уровня общего холестерина было выражено в большей степени в подгруппах пациентов с длительностью СД2 менее 10 лет (до 3 лет, 3–5 лет и 5–10 лет) по сравнению с пациентами с длительностью заболевания от 10 лет и более. По всей видимости, динамика показателей липидного обмена также связана с лечением СД2 на более ранних этапах заболевания.
За время исследования также наблюдалось значимое снижение уровней триглицеридов и ЛПНП в динамике, без существенных различий в динамике ЛПВП. Следует отметить, что феномен снижения уровня триглицеридов ранее уже был описан для алоглиптина [14].
В целом алоглиптин показал хороший профиль без­опасности. Все НЯ были расценены как НЯ легкой или умеренной тяжести, при этом ни одно из них не было связано с проводимым лечением. Следует особо отметить, что в исследовании не было зафиксировано случаев панкреатита, а также НЯ, связанных с ухудшением течения сердечной недостаточности.

Заключение

Таким образом, результаты локального многоцентрового неинтервенционного проспективного наблюдательного исследования применения алоглиптина (Випидия®) в терапии пациентов с СД2 на территории РФ показывают значительное улучшение гликемического контроля у данных пациентов. Исследование позволило описать профили пациентов, которым в обычной клинической практике назначается алоглиптин. Результаты наблюдения показали хорошую переносимость алоглиптина и низкую частоту развития НЯ. Все НЯ были расценены как НЯ легкой или умеренной тяжести, при этом ни одно из них не было связано с проводимым лечением. Результаты согласуются с данными об эффективности алоглиптина, ранее полученными в рамках рандомизированных клинических исследований. Высокая эффективность и благоприятный профиль без­опасности позволяют рекомендовать широкое применение алоглиптина (Випидия®) в рамках одобренных показаний.

Дополнительная информация
Авторы выражают глубокую благодарность всем исследователям, принявшим участие в этом проекте: Агаджанян М.Ш., Албычевой М.В., Башинской С.А., Белошапкиной Н.В., Богдановой Л.Н., Булановой А.А., Вахно Л.П., Веремейчук Р.В., Войтенок И.Д., Головиной А.П., Головиной Е.А., Гришановой О.Л., Грошевой З.К., Гужихиной Е.Е., Доценко Д.А., Дучевой Н.Ф., Ерохиной Е.Н., Жариковой О.Б., Зилову А.В., Ивановой Е.К., Казнаковой Н.В., Кандалинцевой О.А., Канноевой И.И., Караджан О.В., Каторжанской Т.Ю., Каторжанскому В.К., Ковалевой Т.В., Кривко О.В., Кривошеевой А.А., Кузиной А.В., Куликовой Н.В., Кунгуровой Н.С., Леденцовой О.В., Малаховой О.В., Нагайченко О.А., Немчиновой Е.В., Нехаевой Т.И., Новицкой А.Б., Осташевской Н.Д., Пак Ю.Д., Погореловой А.С., Поташовой А.Г., Пряхиной О.И., Пугачевой Е.Е., Сагировой С.С., Сакаевой Н.А., Сафроновой Т.И., Свидерской Т.А., Скрипиловой Е.В., Согомонян К.В., Солуяновой Т.Н., Тен О.Л., Титовой О.И., Уткиной И.М., Учакиной Е.В., Федоровой М.В., Филипповой Я.В., Фокиной И.Г., Фургал Л.В., Харахулах М.И., Чубирко И.П., Чукуровой Л.А., Шиловой Л.А., Шуваловой И.Г., Яковлевой Н.М., Яковлевой О.В., Яковченко О.А.

Научно-техническая поддержка в подготовке рукописи и анализе данных для данной статьи выполнена группой MAG (Medical Advisors Group, http://mdwrt.com) в лице Якова Пахомова и Ирины Бодэ.

Источник финансирования
Исследование проведено при поддержке компании «Такеда».

Конфликт интересов
Шестакова М. В. как национальный координатор исследования принимала участие в экспертных советах, связанных с проведением исследования.

Качко В.А. — штатный сотрудник (медицинский советник) компании «Такеда Poccия».

Участие авторов
Шестакова М.В. и Качко В.А. принимали участие в анализе и интерпретации данных, редактировании черновых вариантов рукописи и утверждали окончательную версию статьи для ее подачи к публикации.