Роль однонуклеотидного полиморфизма гена CCR5 в развитии ревматоидного артрита | Чернова А.А., Никулина  С.Ю., Толстокорова Ю.А.

Введение

На сегодняшний день заболевания суставов различной локализации являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу. Данная категория заболеваний по праву может считаться социально значимой, т. к. поражает значительную часть населения и приводит к развитию стойкого болевого синдрома [1, 2]. Социально-экономические последствия заболеваемости РА обусловлены тем, что поражаются лица трудоспособного возраста, и качество жизни (КЖ) больных снижается весьма значительно [3, 4]. Значимость РА для национального здравоохранения заключается в его широкой распространенности (0,6% населения России), в т. ч. среди лиц трудоспособного возраста, ранней инвалидизации и смертности [5].

РА — это аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, поражением внутренних органов, для которого характерно волнообразное течение с чередованием периодов высокой и низкой активности [6, 7].

Этиология РА остается во многом неясной, однако он относится к большой группе мультифакторных заболеваний, при которых клинический фенотип чрезвычайно полиморфен и является результатом взаимодействия полигенной составляющей и факторов внешней среды. Почти 20 лет назад C.W. Weyand et al. предположили, что такой выраженный клинический полиморфизм
может быть ассоциирован с генетической гетероген­ностью [8].

В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагает к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в первую очередь обусловленное генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов [9].

Проблема диагностики заболевания чрезвычайно актуальна, поскольку современная терапия при ее свое­временном назначении способна предотвратить тяжелые последствия заболевания. Необходимо углубленное изучение причинных факторов, чтобы определить группы риска и иметь возможность предотвратить возникновение и прогрессирование РА [10–12].

В результате многочисленных российских и зарубежных исследований выявлен целый ряд потенциальных
генов-кандидатов восприимчивости к РА, но роль гена хемокинового рецептора 5 типа (CCR5) изучена недостаточно.

Поэтому в данном обзоре литературы нами рассмотрен наименее изученный ген хемокинового рецептора 5 типа (ССR5) в отношении предрасположенности к РА и его связь с другими заболеваниями.

Характеристика гена ССR5

Ген ССR5 расположен на коротком плече 3 хромосомы, локус 21.31 (3p21.31) [13, 14]. Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства бета-хемокиновых рецепторов, который, как предполагается, будет 7 трансмембранным белком, аналогичным рецепторам, сопряженным с G-белком [15]. Этот ген расположен в области кластера генов рецептора хемокинов. Для этого гена были найдены два варианта транскрипта, кодирующих один и тот же белок. В настоящее время известно более 130 полиморфизмов гена CCR5. Делеция 32 пары нуклеотидов кодирующей области гена CCR5 приводит к трансляции укороченного варианта белка, не адгезирующегося на поверхности клеток.

В норме рецептор гена CCR5 связывает хемокиновые лиганды воспалительного белка макрофагов — MIP-1α, MIP-1β (macrophage inflammatory protein), хемотаксических белков моноцитов (МСР) 2, 4, RANTES и посредством этого участвует в активации иммунокомпетентных клеток и их миграции в очаг воспаления [16, 17].

Интерес именно к этому гену неслучаен, поскольку кодируемый им рецептор CCR5 ассоциирован с Тh-1-иммунным ответом при многих аутоиммунных заболеваниях, включая РА. Кроме того, хемокиновые рецепторы играют роль при проникновении микроорганизмов в клетку-мишень и участвуют в вирус-индуцированной продукции цитокинов Т-хелперов 1-го типа, которые являются потенциальными медиаторами иммунного воспаления.

Предполагается, что целенаправленное удаление клеток, экспрессирующих CCR5, с помощью биспецифических антител или хемокиновых токсинов может иметь положительное терапевтическое значение при различных хронических воспалительных заболеваниях, таких как РА, воспалительные заболевания почек, при ВИЧ-инфекции.

Хорошо изучен полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 при ВИЧ-инфекции. Результаты исследований показали, что дефектные аллели этого гена были связаны с устойчивостью к ВИЧ-инфекции. В Испании проанализировали ассоциацию мутации CCR5Δ32, представляющей делецию части гена CCR5, с развитием ВИЧ-инфекции. Люди, гомозиготные по этой мутации, оказались невосприимчивы к ВИЧ-1. Происходит это за счет того, что делеция 32 пары нуклеотидов в позиции 794–825 открытой рамки считывания приводит к выпадению десяти аминокислотных остатков в области связывания поверхностных белков ВИЧ-1 с белком ССR5 и сдвигу рамки считывания. В результате транслируется функционально неактивный рецептор, который ВИЧ-1 не может использовать в качестве корецептора для проникновения в клетку, и тем самым определяется устойчивость к инфекции.

Литературные сведения об ассоциации однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) гена CCR5 с риском заболевания РА в настоящее время немногочисленны. В основном это были одноцентровые исследования европейских популяций, которые оценивали влияние генотипа гена ССR5 на генетическую предрасположенность к РА. Однако в Бразилии проводилось мультицентровое исследование, заключавшееся в выявлении зависимости мутации CCR5Δ32 и генетической предрасположенности к РА смешанного населения. В данном исследовании провели многоцентровой анализ, охватывающий четыре смешанных популяции из разных регионов Бразилии, — в общей сложности 740 пациентов с РА, 676 пациентов — группа контроля. По результатам было выявлено, что пациенты, гомозиготные по мутации CCR5Δ32, также оказались невосприимчивы к развитию РА [18].

В 2011–2012 гг. в крупном исследовании в г. Сеуле корейский ученый S. Han установил, что полиморфизм гена CCR5 является генетическим фактором риска развития деструктивного поражения суставов при РА. Ген CCR5 выявляется в различных иммунных клетках и влияет на патогенез РА. При его исследовании определялась связь 4 полиморфизмов гена CCR5: 1118 и 303A, 927-С и 4833G и их гаплотипов с восприимчивостью к РА. Были обследованы 157 пациентов с РА и 383 здоровых индивидуума. Между здоровыми людьми и больными РА не было отмечено статистически значимых отличий в генотипах, аллелях и гаплотипах по выбранным полиморфизмам. Полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали ассоциативную связь с рентгенологическими стадиями РА. Также полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали существенную связь с сужением суставной щели пораженных суставов при РА [19].

Заключение

Таким образом, исходя из всего вышеизложенного, можно сказать, что ген CCR5 играет заметную роль в функционировании различных систем организма. Имеющиеся литературные данные подтверждают его роль в генетической предрасположенности к развитию системной красной волчанки, что, в свою очередь, позволяет предположить кандидатную роль указанного гена в развитии РА. Особый интерес вызывает защитный эффект, связанный с наличием дефектного аллеля CCR5Δ32, против восприимчивости к ВИЧ, а также его влияние на развитие РА по результатам бразильского многоцентрового исследования.

Несмотря на уже имеющиеся исследования данного гена при ревматических заболеваниях, в частности в патогенезе РА, его роль изучена недостаточно. В связи с этим дальнейшие исследования, направленные на изучение влияния гена CCR5 на развитие РА, являются актуальными.

Исследование проведено при финансировании ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Мин­здрава России за счет внутривузовского гранта.