Использование пробиотиков в клинической практике

Э. П. Яковенко, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Яковенко, кандидат медицинских наук, доцент
А. Н. Иванов, кандидат медицинских наук, доцент
Н. А. Агафонова, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Ковтун, кандидат медицинских наук
И. В. Васильев
А. С. Прянишникова, кандидат медицинских наук, доцент
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Кишечная микрофлора играет огромную роль в жизнеобеспечении человека, являясь обязательным составным компонентом сложной экологической системы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включающей также слизистые оболочки (СО) хозяина и компоненты пищи. Состав кишечных бактерий каждого биотопа пищеварительного тракта является постоянным, что связано с их способностью фиксироваться к строго определенным рецепторам эпителиальных клеток СО. У здорового человека в проксимальных отделах тонкой кишки содержится относительно небольшое количество грамположительных аэробов и факультативных анаэробов, таких как лактобактерии или энтерококки в концентрации до 10⁴ колониеобразующих единиц на 1 г (КОЕ/г) тонкокишечного содержимого. В данном биотопе транзиторно могут присутствовать колиформные бактерии, количество которых редко достигает 10³ КОЕ/г содержимого. В дистальных отделах тонкой кишки основными представителями микробиоценоза являются энтеробактерии, включая и колиформные анаэробы, при этом концентрация микроорганизмов возрастает и достигает 10⁵–10⁹ КОЕ/г.

Основным местом обитания нормальной кишечной флоры является толстая кишка, в которой общая биомасса микробных клеток составляет около 1,5 кг, что соответствует 10^11–12 КОЕ/г кишечного содержимого и приблизительно 1/3 сухой массы фекалий. К постоянным видам толстокишечных бактерий относят неспорообразующие анаэробы (до 10¹²), такие как бактероиды, бифидобактерии, эубактерии, а также аэробы и факультативные анаэробы — стрептококки, лактобактерии, энтеробактерии (эшерихии), грибы [1–3].

По функциональной активности кишечные бактерии разделяются на три категории:

• нейтральные микроорганизмы (например, Escherichia coli spp.);
• потенциально патогенные микрооганизмы (например, Bacteroides spp.);
• пробиотики, содействующие поддержанию здоровья макроорганизма и включающие определенные штаммы Lactobacilli, Bifidobacteria и E. сoli [4].

При углубленном исследовании оказалось, что определенные штаммы даже одного вида кишечных бактерий обладают разными функциями и могут относиться как к нормальной, так и к потенциально патогенной микрофлоре.

У здорового человека состав кишечных бактерий остается достаточно стабильным. Однако ряд факторов, включая изменение характера питания, прием антибиотиков и ряда других лекарственных средств, стрессовые ситуации, перенесенные кишечные инфекции могут на короткое время изменять состав кишечной микрофлоры. В то же время длительное нарушение состава кишечной микробиоты наблюдается при хронических заболеваниях ЖКТ, а также других органов и систем, при которых имеет место нарушение секреторной функции пищеварительных желез и моторные расстройства кишечника [5]. Эти нарушения кишечного микробиоценоза могут приводить к снижению колонизационной резистентности СО [6] и к чрезмерному росту некоторых видов бактерий в различных отделах кишечника [7].

Нарушение микробного баланса кишки (дисбиоз) вносит большой вклад в механизмы формирования кишечных симптомов (абдоминальные боли, метеоризм, нарушения стула и др.) при острых и хронических заболеваниях органов пищеварения, а также играет определенную роль в развитии ослабленного иммунитета, аллергии и метаболического синдрома, отягощая их течение [3].

Ведущая роль в нормализации состава и функций кишечной микрофлоры принадлежит пробиотикам — препаратам, или продуктам питания, или биологически активным добавкам (БАД), содержащим живые штаммы нормальной кишечной микрофлоры. Термин «пробиотики» впервые был использован в 1965 г. D. M. Lilly и R. H. Stilwell, для обозначения микробных субстратов, стимулирующих рост других микроорганизмов [8]. В последующем, по мере накопления научных данных и практического опыта, определение пробиотиков уточнялось, и, наконец, рабочая группа ВОЗ дала окончательную формулировку: «Пробиотики — живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина» [9].

Список пробиотических микроорганизмов достаточно широкий, и в состав используемых в практике пробиотиков входят: Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus W37 и W55, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus shirota, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus Johnsoni, Lactobacillus casei и paracasei, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces boulardii, Streptococcus salivarius, Streptococcus thermophilus [10].

Согласно современным требованиям бактерии, входящие в состав в пробиотиков, должны обладать следующими свойствами [11, 12]:

• оставаться резистентными к действию желчных кислот, соляной кислоте и панкреатическим ферментам и сохранять жизнеспособность при прохождении через ЖКТ;
• способностью адгезироваться к эпителию СО кишечника;
• быстро размножаться и колонизировать кишечник;
• иметь натуральное происхождение и быть безопасными при применении у человека;
• обладать антагонизмом к патогенным и потенциально патогенным микроорганизмам;
• оказывать клинически подтвержденный положительный эффект на здоровье человека;
• оставаться стабильными при хранении.

Пробиотические бактерии проявляют свою активность на трех уровнях организма:

• взаимодействие микроб — микроб (уровень один);
• взаимодействие микроб — эпителий пищеварительного тракта (уровень два);
• взаимодействие микроб — иммунная система (уровень три).

На первом уровне пробиотические бактерии ингибируют жизнедеятельность патогенных и потенциально патогенных штаммов в результате конкуренции за питательные вещества, а также способности продуцировать «бактериоцины» и другие субстраты с противомикробной активностью.

На втором уровне пробиотические бактерии препятствуют адгезии или вытесняют из рецепторов для адгезии патогенную или потенциально патогенную микрофлору, что обеспечивает колонизационную резистентность и повышает барьерную функцию СО, препятствуя транслокации кишечных бактерий во внутреннюю среду макроорганизма. В реализации данной функции принимают участие метаболиты нормальных бактерий, основными из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты и молочная кислота. Короткоцепочечные жирные кислоты являются основным источником питания эпителия кишки, способствуют его регенерации и росту, а также улучшают всасывание электролитов и воды; участвуют в адаптации толстой кишки к ее содержимому; влияют на моторику ЖКТ (снижают тонус желудка и замедляют эвакуацию, препятствуют забросу толстокишечного содержимого в тонкую кишку, нормализуют моторику толстой кишки). Молочная кислота подавляет рост и колонизацию СО патологической микрофлорой, препятствуя ее адгезии к кишечному эпителию и приводит к восстановлению нормального состава кишечной микрофлоры. Таким образом, пробиотики не только предотвращают колонизацию СО патогенами, но и способствуют стабилизации эпителиального барьера, предотвращая транслокацию бактерий во внутреннюю среду, а также участвуют в регуляции моторной функции кишечника [13, 14].

Чрезвычайно важным механизмом действия пробиотиков (третий уровень) является участие в активации защитных местных и общих иммунных реакций, а также формирование иммунологической толерантности макроорганизма. Известно, что СО ЖКТ обладает собственной лимфоидной тканью и относится к одному из независимых компонентов иммунной системы, известной как ассоциированная с ЖКТ лимфоидная ткань (gut-associated lymphoid tissue — GALT). При нормальном ее функционировании растворимые бактериальные субстраты и частички, размером до 150 мкм, а также бактерии проникают в GALT двумя путями: в результате персорбции и за счет их транспортировки специальными М-клетками, расположенными в СО кишки в зоне лимфоидных фолликулов. В дальнейшем они вступают в контакт с образраспознающими рецепторами эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, главным образом, с Toll-подобными рецепторами (TLR — Toll-like receptors), распознающими экзогенные и эндогенные чужеродные субстанции. В результате посредством цепи последовательных биологических сигналов включается продукция широкого спектра медиаторов: провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, интерферонов, регуляторных пептидов процессов регенерации и апоптозов и др. [15, 16].

Бактериальные антигены в начале презентуются Т-хелперам (CD4) и макрофагам, которые инициируют синтез провоспалительных цитокинов. Последние одновременно с антигенами активируют незрелые В?лимфоциты с последующим созреванием и миграцией их из стенки кишки в лимфу, лимфатические узлы, селезенку, в которых происходит их активная пролиферация, созревание и трансформация в плазматические клетки, синтезирующие секреторный IgA (sIgA). В дальнейшем зрелые лимфоциты и плазматические клетки из лимфоидной ткани поступают в кровь и расселяются во всех СО организма, при этом до 80% их количества возвращается в ЖКТ (homing-effect), где они обеспечивают адекватный синтез sIgA и повышают колонизационную резистентность СО [17].

Основная масса IgA секретируется в просвет ЖКТ и лишь небольшое количество поступает в кровь. СО ЖКТ плотно покрывается состоящими из двух молекул димерными секреторными IgA, которые устойчивы к действию ферментов и продуктам кишечного метаболизма. Данные иммуноглобулины равномерно распределяются на СО и защищают ее от внедрения микроорганизмов и вирусов. Оказавшись в просвете кишки, sIgA связывает бактерии, предотвращая адгезию и способствуя удалению их из кишечника. Кроме того, sIgA может конъюгироваться с лектинподобными бактериальными адгезинами через свой Fc-домен, что приводит к увеличению агглютинации различных видов бактерий.

В последнее время была доказана способность нормальных микроорганизмов, в том числе и входящих в состав пробиотиков, взаимодействовать с эпителиальными клетками СО ЖКТ. Известно, что кишечные эпителиальные клетки также выполняют ряд важных иммунологических функций, в частности, презентацию антигена с помощью молекул главного комплекса гистосовместимости, участвуют в синтезе ряда провоспалительных и регуляторных цитокинов. Цитокины, синтезируемые эпителиальными клетками, стимулируют развитие клеток иммунной системы и поддерживают иммунный гомеостаз в кишечнике. Так, при контакте с патогенными бактериями кишечные эпителиальные клетки увеличивают продукцию провоспалительных и хемотаксических цитокинов, в том числе — интерлейкина-8 (ИЛ-8), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 и туморнекротизирующего фактора альфа (TНФ-альфа), стимулируя миграцию нейтрофилов и макрофагов к зонам адгезии патогенов и последующую активацию Т-клеток и В?клеток, что в общей сложности обеспечивает выведение их из тканей хозяина. В приведенных ранее работах указывалось, что нормальная микрофлора кишечника, в том числе и входящая в состав пробиотиков, не взаимодействует с Toll-подобными рецепторами кишечного эпителия и, следовательно, не оказывает существенного влияния на иммунную систему ЖКТ. Однако результаты исследований последнего десятилетия доказали, что иммунная система кишечника распознает и реагирует также и на антигены нормальной микрофлоры и бактерий, входящих в пробиотические средства, что обеспечивает защиту от инфекции и поддержание тканевого гомеостаза [18–20].

Определенная роль в иммунной защите принадлежит специализированным лимфоцитам, располагающимся между эпителиальными клетками, — кишечным интраэпителиальным лимфоцитам, которые в противоположность большинству Т-клеток развиваются вне тимуса. Интра­эпителиальное расположение делает доступным их контакты как с эпителиальными клетками, так и с находящимися в просвете кишки антигенами, а также иммуноцитами lamina propria. Помимо координирующей роли в иммунологических реакциях они участвуют в цитолитических реакциях, а также в супрессии ответной реакции организма на нормальную микрофлору и пробиотики [3].

В связи с тем, что большинство из известных на настоящий момент пробиотических штаммов микроорганизмов является частью нормальной микрофлоры человека или присутствует в пищевых продуктах, потребляемых уже несколькими поколениями людей по всему миру, Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ), Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration — FDA) и Организация по продуктам питания и сельскому хозяйству Организации Объединенных Наций (The Food and Agriculture Organization of the United Nations — FAO) заключают, что пробиотики, в целом, считаются безопасными и имеют GRAS-статус (Generally Regarded As Safe), наличие которого означает, что пробиотики могут использоваться без ограничения в пищевой и фармацевтической промышленностях [11]. И в то же время, учитывая, что пробиотики содержат живые микроорганизмы, не исключено, что они могут приводить к развитию побочных эффектов, основными из которых являются: системные инфекции, обусловленные транслокацией пробиотических бактерий за пределы кишечной стенки; перенос генов резистентности, метаболические нарушения, иммунологические расстройства, связанные с избыточной стимуляцией иммунной системы [11]. При использовании пробиотиков зарегистрированы единичные случаи развития системных инфекций [21]. Так, при приеме Lactobacillus spp. наблюдалось развитие сепсиса, менингита, эндокардита, бактериемии, пневмонии, S. boulardii или S. cerevisiae — фунгемии, Enterococcus spp. — нозокомиальных инфекций. Следовательно, перед назначением пробиотиков необходимо взвесить риск развития и смертность от сепсиса, ассоциированного с пробиотической бактерией, по сравнению с возможностью возникновения сепсиса, вызванного патогенными бактериями, а также со смертностью от заболеваний, для лечения которых применяются пробиотики.

В клинической практике пробиотики нашли широкое применение для профилактики и лечения ряда заболеваний ЖКТ, преимущественно ассоциированных с инфекцией, а также патологических процессов, в патогенезе которых важная роль принадлежит иммунологическим расстройствам.

Уровень доказательности: А — при наличии только положительных результатов в хорошо спланированных, контролируемых исследованиях; В — при наличии положительных результатов в хорошо спланированных, контролируемых исследованиях, но в некоторых исследованиях показаны отрицательные результаты; С — при наличии единичных исследований с положительными результатами, но их количество неадекватно, чтобы соответствовать уровню А или В, и требуются дальнейшие исследования для уточнения эффективности.

Анализ результатов показывает, что имеется высокий уровень доказательства эффективности пробиотиков в терапии острой инфекционной диареи и антибиотик-ассоциированной диареи, как связанной, так и несвязанной с С. difficile. В последние годы появилось достаточное количество работ, подтверждающих положительное влияние приема пробиотиков на течение воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженного кишечника, Helicobacter pylori-инфекции. Имеются ряд работ, в которых подтверждается положительный эффект пробиотических бактерий в профилактике рака толстой кишки, в терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени.

Многочисленные результаты исследований свидетельствуют, что назначение пробиотиков, содержащих Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii подвид bulgaricus, улучшают перевариваемость лактозы и уменьшают симптомы, связанные с ее непереносимостью. Системный обзор рандомизированных клинических исследований показал снижение риска смерти от некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных в группах, получавших пробиотики. В то же время доказательств эффективности пробиотиков в терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в профилактике системных инфекций у тяжелых больных, находящихся в реанимационных отделениях, в настоящий момент недостаточно. Таким образом, наиболее убедительные доказательства эффективности пробиотиков связаны с их использованием для улучшения функционирования кишечника и влияния на иммунную систему [23].

При углубленном изучении пробиотических бактерий различных видов и штаммов оказалось, что их биологические характеристики, функциональное состояние и механизмы взаимодействия с макроорганизмом существенно различаются, что позволяет конкретному микроорганизму занять свою нишу на определенном уровне: «микроб — микроб» или «микроб — кишечная стенка», или «микроб — иммунная система». Полученные данные позволили подойти к разработке, созданию и внедрению в практику пробиотических препаратов для дифференцированной патогенетической терапии различных заболеваний. Так, основным свойством значительной части пробиотических бактерий является продукция биологических антибактериальных средств в отношении патогенной и потенциально патогенной кишечной микрофлоры. Данные штаммы выполняют свои функции на первом уровне — подавляют рост ненормальной микрофлоры в просвете кишки. Часть пробиотических бактерий устойчива к действию большинства антибиотиков, и препараты, в состав которых они входят, могут назначаться для профилактики антибиотикоассоциированной диареи одновременно с антибактериальными средствами. Продукты метаболизма большинства пробиотических бактерий участвуют в стабилизации защитного кишечного барьера, но только часть из них продуцирует субстанции, способные повышать перистальтику кишечника и подавлять рост условно-патогенных микроорганизмов, присутствующих в большом количестве в микрофлоре кишечника пациентов с запорами [24].

Отмечены существенные различия в воздействии пробиотических штаммов на различные звенья локальных и общих иммунных реакций. Оказалось, что некоторые виды бактерий индуцируют сильный иммунный ответ организма хозяина, а другие являются слабоиммуногенными или неиммуногенными. Данные литературы свидетельствуют, что пробиотики способны модулировать иммунные реакции, однако механизмы действия разных штаммов могут быть различными [3, 18, 25]. В настоящее время для лечения заболеваний, в патогенезе которых ведущая роль отводится иммунологическим расстройствам (аллергия, хронические воспалительные заболевания кишечника и др.), используются пробиотические штаммы, действующие на третьем уровне, отличительным свойством которых является способность модулировать как локальные, так и системные иммунные реакции.

С практических позиций при анализе состава пробиотика следует учитывать, что популяция «здоровых» кишечных бактерий представляет собой динамическую смесь микроорганизмов, имеющую различный состав как в определенных биотопах ЖКТ, так и в просвете и СО кишечника. Для того чтобы оказать положительное воздействие на здоровье, пробиотик должен воспроизводить эффекты многих видов и штаммов полезных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике здорового человека. Кроме того, действие препарата должно осуществляться на трех уровнях: просвет кишки, эпителий кишечной стенки и иммунная система. В действительности, если в пробиотический препарат входит один бактериальный штамм, то его способность выполнить основные функции, свойственные множеству нормальных кишечных бактерий, а также воздействовать на все выше­упомянутые уровни представляется маловероятной [26]. Timmerman H. M. et al. (2004) идентифицировали три типа пробиотических продуктов: одноштаммовые, содержащие один штамм, мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов, и мультивидовые, состоящие из штаммов различных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам кишечных бактерий. Мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом над одноштаммовыми и менее выраженным — над мультиштаммовыми. Одной из причин этих преимуществ являются синергичные эффекты мультивидовых препаратов, которые способны оказывать свое действие на трех уровнях, в различных биотопах ЖКТ и воспроизводить сложную экосистему в просвете кишечника [27].

Таким образом, в клинической практике с учетом функциональных свойств пробиотических бактерий, их активности на различных уровнях взаимодействия с макроорганизмом возможно разработать дифференцированный подход к выбору оптимального препарата для лечения определенного заболевания, с учетом ведущего звена его патогенеза. С этих позиций в практике мультивидовые и мультиштаммовые пробиотики, состоящие из нескольких штаммов, обладающих однонаправленным эффектом, являются препаратами выбора. Тем не менее, следует отметить, что помимо ведущего эффекта, по наличию которого определяется основное показание для назначения данного препарата, у различных штаммов и видов используемых бактерий отмечается большое разнообразие и других пробиотических свойств [26].

Научные подходы к созданию новых пробиотических средств и технологии их производства постоянно усовершенствуются. Так, Winclove Bio Industries BV с участием ведущих специалистов университетских клиник Нидерландов разработала и внедрила в практику инновационный ряд пробиотиков, именуемых Ecologic^®, предназначенных для научно обоснованного управления микрофлорой кишечника. В результате было определено шесть показаний и создано шесть специальных пробиотиков Ecologic^®, которые используются дифференцировано при антибиотикоассоциированных диареях, диарее путешественников, аллергии, воспалительных заболеваниях кишечника, запорах и вагинальных инфекциях. В каждый пробиотик входят несколько штаммов различных видов бактерий, обладающих однонаправленными свойствами, способных выполнить конкретные функции, присущие нормальной кишечной микрофлоре, и которые назначаются по определенным показаниям. Благодаря целенаправленной селекции штаммов и наличию в составе пробитиков Ecologic^® специального матрикса, для бактерий, входящих в данные средства, характерна высокая и довольно узкоспециализированная функциональная активность, хорошая выживаемость в ЖКТ, а также способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее двух лет.

В 2011 году на отечественном рынке представлены два новых многовидовых пробиотика, именуемых РиоФлора Баланс и РиоФлора Иммуно, разработанных на основе инновационных технологий Winclove Bio Industries (Нидерланды).

РиоФлора Баланс — пробиотик, включающий сбалансированную комбинацию 8 пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus acidophilus W55, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, которые оказывают влияние на трех уровнях организма. Каждая капсула содержит не менее двух с половиной миллиардов (2,5 × 10⁹ КОЕ/капсула) пробиотических микроорганизмов. Прием РиоФлоры Баланс оказывает широкий спектр положительных эффектов: снижает риск развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков, нормализует состав микрофлоры кишечника, способствуя улучшению функционального состояния кишечника при диарее, запорах, обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.

РиоФлора Иммуно содержит сбалансированную комбинацию 9 штаммов пробиотических микроорганизмов: Bifidobacterium lactis NIZO 3680, Bifidobacterium lactis NIZO 3882, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilus. Каждая капсула содержит не менее одного миллиарда (1,0 × 10⁹ КОЕ/капсула) пробиотических микроорганизмов, которые способствуют укреплению иммунитета, снижению риска развития простуды и гриппа, увеличению адаптационных возможностей при стрессе, нерациональном питании. Кроме того, входящие в пробиотический комплекс бактерии нормализуют состав микрофлоры кишечника, способствуют снижению риска развития кишечных расстройств (диарея, запоры, вздутие живота и др.). В период эпидемий, при ослабленном иммунитете прием пробиотика РиоФлора Иммуно позволяет укрепить иммунитет и нормализовать баланс микрофлоры кишечника.

Таким образом, пробиотики как в виде пищевых добавок, так и лекарственных средств нашли широкое применение для поддержания здоровья, лечения и профилактики многих заболеваний. Сферы использования данных средств постоянно расширяются. Усовершенствуются и сами пробиотики с тенденцией к созданию многовидовых препаратов или биологически активных добавок, обладающих узконаправленными механизмами действиями, предназначенными для научно обоснованного управления микрофлорой кишечника, а также ее функциями, и которые имеют существенные преимущества перед средствами, содержащими лишь один вид или штамм бактерий.

Литература

1. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. Методическое пособие. М., 2000. 15 с.
2. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. В кн: Шендеров Б. А. (ред.) Микрофлора человека и животных и ее функции. Т. 1. М.: Грантъ; 1998.
3. Gibson G. R., Macbarlane G. T. Human colonic bacteria: role in nutrition, physiolody and pathology. Boca Ratoh: CRC Press; 1995.
4. Simon L. G., Gorbach L. S. Intestinal flora in health and disease // Gastroenterology. 1984. 86: 174–190.
5. Isolauri E., Salminen S., Ouwehand A. C. Probiotics. Best practice & research // Clin Gastroenterol. 2004. 18: 299–313.
6. Barza M., Giuliano M., Jacobus N. V., Gorbach S. L. Effect of broad-spectrum parenteral antibiotics on «colonization resistance» of intestinal microflora of humans // Antimicrob Agents Chemother. 1987. 31: 723–727.
7. Edlund C., Nord C. E. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infections // J Antimicrob Chemother. 2000. 46 (Suppl 1): 41–48.
8. Lilly D. M., Stilwell R. H. Probiotics: growth promoting factors produced by microorganisms // Science. 1965. 147: 747–748.
9. FAO/WAO. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Argentina, 2001. Available from: http://www.fao.org/es/esn/Probio/report.pdf.
10. Reid G. Regulatory and clinical aspects of dairy probiotics. FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Cordoba, Argentina, 2001, 1–34. Available from: http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/en/probiotics.pdf.
11. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Joint FAO/WHO (Food and Agriculture Organization/World Health Organisation) Working Group. London, Ontario, Canada: 2002.
12. Gorbach S. L. The discovery of Lactobacillus GG // Nutr Today. 1996. 31 (6): 2–4.
13. Бондаренко В. М., Грачева Н. М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики // Фарматека. 2003. 7: 56–63.
14. Rambaud J. C., Buts J. P., Corthier G., Flourie B. Gut microflora. Digestive physiology and pathologe. Paris: John Libbey Eurotext; 2006.
15. Хаитов P. M., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. 2009. 1: 66–76.
16. Underhill D. M., Ozinscy A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection // Curr Opin Immunol. 2002. 14: 103–110.
17. Rose S. Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology. Madison: Fence Greek Publishing LLC; 1998.
18. Бондаренко В. М. Молекулярно-клеточные механизмы терапевтического действия пробиотических препаратов // Фарматека. 2010. 2 (196): 26–32.
19. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Esmali-Varzaeh F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors for intestinal homeostasis // Cell. 2004. 118 (2): 229–241.
20. Abrea M. T., Fukata M., Arditi M. TLR signaling in the gut in health and disease // J Immunol. 2005. 74 (8): 4453–4460.
21. McFarland L. V. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection // Anaerobe. 2009. 15: 274–280.
22. Martin H. et al. Recommendations for Probiotic Use // Clin Gastroenterol. 2008. 42 (Supp. 2): 104–108.
23. Всемирная гастроэнтерологическая ассоциация. Практические рекомендации. Пробиотики и пребиотики. Май, 2008. Available from: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics_ru.pdf.
24. Koning C. J. M. et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking antibiotic amoxicillin // Am J Gastroenterol. 2007. 102: 1–12.
25. Takahashi N., Kitazawa H., Shimosato T. et al. An immunostimulatory DNA sequence from a probiotic strain of Bifidobacterium longum inhibits IgE production in vitro // FEMS Immunol Med Microbiol. 2006. 46 (3): 461–469.
26. Borivant M., Strober W. The mechanism of action of probiotics // Curr Opin Gastroenterol. 2007. 23 (6): 679–692.
27. Timmerman H. M., Koning G., Mulder L. et al. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics-A comparison of functionality and efficacy // Int J Food Microbiol. 2004. 96 (3): 219–233.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач