Мио-инозитол: микронутриент для «тонкой настройки» женской репродуктивной сферы | Торшин И.Ю., Громова О.А., Калачёва А.Г., Тетруашвили Н.К., Демидов В.И.

Эффекты мио-инозитола в сочетании с фолиевой кислотой (ФК) были изучены в систематическом анализе 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) у женщин с СПКЯ (n=617). Результаты анализа позволяют рекомендовать использование комбинации мио-инозитол (2–4 г/сут) + ФК (200–400 мкг/сут) в течение 8–12 нед. для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у пациенток с СПКЯ [7]. Кроме того, прием мио-инозитола способствует улучшению показателей уровней триглицеридов, липопротеинов высокой плотности, холестерина и диастолического артериального давления [8].
    Проспективное РКИ показало, что мио-инозитол улучшает функциональное состояние ооцитов у пациенток с СПКЯ, которым проводились циклы интрацитоплазматических инъекций сперматозоидов (ИКСИ). В группе, состоявшей из 70 женщин 18–35 лет, 35 пациенток с ановуляторным циклом получали 200 мкг/сут ФК и 2 г/сут мио-инозитола в течение 24 нед., а другие 35 пациенток — плацебо. После 24 нед. только 5 из 35 получавших мио-инозитол пациенток имели ановуляторный цикл, в то время как в контрольной группе такой цикл отмечался у 14 из 35 пациенток, что соответствовало 4-кратному снижению риска возникновения ановуляторного цикла: отношение шансов (ОШ) 0,25; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,08–0,80, р=0,016) [9].

    Иммунитет и мио-инозитол

    Мио-инозитол необходим для функционирования Т-клеток и В-клеток, NK-лейкоцитов, макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток, гранулоцитов, системы комплемента, интерферонов. Например, секреция провоспалительных факторов простагландина Е2 (PGE2) и лейкотриена B4 (LTB4) мононуклеарными клетками периферической крови снижается при добавлении 600 мкмоль/л мио-инозитола в культуру [10]. Мио-инозитол ингибирует киназы Akt и ERK, вовлеченные в онкопролиферативные процессы, приводит к регрессии поражений бронхов при курении. Исследовались 206 биоптатов бронхов от курильщиков с большим стажем курения (n=21, возраст — 40–74 года, индекс курильщика >30 пачка/лет). В результате лечения мио-инозитолом отмечено снижение фосфорилирования Akt (р

    Мио-инозитол и функционирование печени и почек

    Состояние репродуктивной системы женщины напрямую зависит от эффективности функционирования печени и почек. Мио-инозитол оказывает значительное воздействие на функционирование печени, способствуя реализации биологических эффектов фактора роста гепатоцитов, стимулирует секрецию желчи, профилактирует развитие стеатогепатита и цирроза печени. Мио-инозитол поддерживает функции почечных канальцев, осуществляющих реабсорбцию необходимых организму макро- и микронутриентов из первичной мочи. При диабете отмечается ускоренная элиминация мио-инозитола: его средний уровень в моче у здоровых лиц составляет 5,6 мкг/мл, а у больных с почечной недостаточностью — 29 мкг/мл. Клиренс мио-инозитола у здоровых лиц составляет 2,8 мл/мин (при уровне реабсорбции 97%), а у пациентов с почечной недостаточностью может достигать 17 мл/мин, что свидетельствует о повышении его выведения с мочой [12]. Поэтому женщины с патологией печени и почек, в т. ч. в анамнезе, должны быть информированы о значении мио-инозитола для поддержки соматического и репродуктивного здоровья.

    Мио-инозитол и профилактика пороков развития

    В настоящее время отмечается рост числа случаев беременности в позднем возрасте, на фоне хронической патологии печени и почек, беременности в результате применения технологий ЭКО/ИКСИ; возрастает нагрузка токсикантами, антибиотиками, эстрогеновыми и другими «антивитаминными» препаратами. Как следствие, создается почва для формирования патологий беременности, ВПР и отклонений развития плода. Профилактика ВПР фолатами не всегда эффективна, т. к. фолаты — не единственный микронутриент, необходимый для физиологического развития плода. Например, нарушения нейруляции связаны с недостатком не только фолатов, но и витаминов А, В₆, В₁₂, цинка и мио-инозитола, причем только 70% дефектов нервной трубки (ДНТ) являются фолат-зависимыми [13]. В то же время повторные случаи формирования плодов с ДНТ, несмотря на дотации ФК беременным, указывают на существование фолат-резистентных ДНТ.
    Важность применения мио-инозитола для профилактики ДНТ, в особенности фолат-резистентных, обусловлена тем, что производные мио-инозитола принимают комплексное участие в функционировании репродуктивной системы (формировании овуляторных циклов, зрелых ооцитов, эмбриогенезе и развитии плода [14]), применяются для профилактики экстрагенитальной патологии у беременной. Участие мио-инозитола и его производных в обеспечении функционирования рецепторов инсулина, гонадолиберина, ФСГ, ЛГ, факторов роста нервной ткани и др. обеспечивает не только нормальный ход эмбриогенеза и развития плода, но и функционирование сердечно-сосудистой, нервной систем, печени и почек [2]. Особым преимуществом профилактики ВПР мио-инозитолом является его высокий уровень безопасности — даже в дозе 12 г/сут он вызывает легкие побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, метеоризм, диарея) у отдельных пациенток [15]. В то же время в реальной клинической практике препараты мио-инозитола принимаются в дозах от 0,5 до 4,0 г/сут.
    В экспериментальных и клинических работах показана эффективность приема мио-инозитола для профилактики пороков развития. Так, дотации мио-инозитола позволяют предупреждать ВПР, связанные с инсулинорезистентностью и гипергликемией, характерными для пациенток с избыточной массой тела и СПКЯ. Фосфат-производные мио-инозитола участвуют в процессах передачи сигнала от инсулинового рецептора [2], и поэтому его низкие концентрации в тканях эмбриона на этапе органогенеза могут индуцировать эмбриопатии, связанные с гипергликемией.
    В эксперименте на моделях стрептозоцинового диабета у беременных крыс было показано, что содержание миоинозитола в эмбрионах было ниже на 36% по сравнению с таковым в контрольной группе без диабета (p=0,01), ассоциировалось с задержкой развития эмбриона (его длина в основной группе — 3,37±0,04 мм, в контрольной — 3,87±0,03 мм, р=0,01); пониженным числом сомитов (в основной группе — 27,5±0,2, в контрольной — 29,1±0,2, р=0,01) и повышенной частотой патологий нервной системы (в основной группе — 17,6%, в контрольной — 1,9%, р
    Клинические наблюдения за группами пациенток с гестационным диабетом (ГД) подтверждают результаты экспериментальных исследований. Прием мио-инозитола снижает риск возникновения ГД даже у женщин с семейной историей диабета 2-го типа. Например, в проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании группа пациенток получала 4 г/сут мио-инозитола и 400 мкг/сут ФК, разделенные на 2 приема в сутки (n=110), начиная с конца I триместра. Пациентки в группе плацебо (n=110) получали только 400 мкг/сут ФК. Заболеваемость ГД была значительно ниже при приеме мио-инозитола — 6%, в то время как в контрольной группе — 15,3% (ОШ=0,35, р=0,04). При приеме мио-инозитола также были отмечены статистически значимое снижение частоты макросомии (масса плода >4000 г) и уменьшение средней массы плода в сторону середины интервала нормы [19].
    Кроме того, в экспериментальных исследованиях были определены гены, опосредующие взаимосвязь риска ДНТ, дефицитов мио-инозитола и других микронутриентов, а также существование фолат-чувствительных и фолат-резистентных моделей ДНТ [20]. В экспериментах по делеции генов было установлено более 60 генов, инактивация которых приводит к формированию линий мышей с ДНТ. Эти гены встречаются и у человека. Анализ экспериментального материала с использованием метода анализа функциональных взаимосвязей [21, 22] показал, что не менее 19 из 60 генов кодируют белки и ферменты, активность или уровни которых существенно зависят от наличия определенных микронутриентных кофакторов (табл. 1) [23].

    К микронутриентам, необходимым для профилактики ДНТ, относятся цинк, мио-инозитол, фолаты, магний, кальций и витамин А. Дефицит каждого из этих микронутриентов имитирует делецию соответствующего гена (т. к. активность соответствующего белка резко снизится при отсутствии кофактора). Первичная профилактика ДНТ ФК, мио-инозитолом, цинком и витамином А была продемонстрирована и в экспериментальных и в клинических исследованиях [24].
    Нарушения нейруляции в линии мышей «закрученный хвост» (англ. curly tail, ген Ct/GRHL3) более, чем другие мутантные линии, напоминают ДНТ, наблюдаемые в акушерской практике. Данная линия (рис. 2) является фолат-резистентной, и эффективная профилактика ДНТ в этой линии может быть достигнута дотациями мио-инозитола [25]. Другими важными микронутриентами для профилактики ДНТ в линии «закрученный хвост» являются ретиноевая кислота, витамины В₂, С и D. В то же время профилактика ДНТ посредством фолатов, пиридоксина, витамина В₁₂ или цинка не имела эффекта [26].

    В эксперименте было показано, что ФК в сочетании с мио-инозитолом эффективно снижает риск врожденных дефектов через эпигенетические эффекты (метилирование ДНК) и сигнальный путь Wnt/катенин. В частности, сочетание ФК с мио-инозитолом предотвращает нарушение активности каскада Wnt алкоголем и способствует нормальной активации генов во время кардиогенеза. Например, впрыскивание 25% этанола в перепелиные яйца приводило к формированию аномалий сердечных клапанов у 68% эмбрионов, и только у 32% наблюдалось нормальное развитие. Совместное впрыскивание этанола и ФК (10 мкг/мл) приводило к нормальному кардиогенезу у 51% эмбрионов, а совместное применение ФК и миоинозитола — у 62% эмбрионов, что близко к значению в 67% в контрольной группе [27].
    Мио-инозитол существенно уменьшает частоту встречаемости ДНТ, даже при отсутствии дотаций фолатов. Эмбриопротекторные эффекты мио-инозитола проявляются в увеличении метаболизма липидов, стимулировании основного сигнального белка протеинкиназы С и повышении экспрессии рецепторов ретиноевой кислоты, таким образом, закрытие задней части нервной трубки происходит без задержки [28].
    Молекулярно-биологические исследования позволили очертить круг мио-инозитол-зависимых белков,посредством которых и осуществляется эмбриопротекция мио-инозитолом (протеинкиназа С, рецепторы инозитол-1,4,5-трифосфата, ферменты инозитол-1,3,4-трифосфат-5/6-киназа, инозитол полифосфат-5-фосфатаза,
фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназа и рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа) [23]. Например, рецепторы инозитол-1,4,5-трифосфата обеспечивают эффекты производных мио-инозитола и необходимы для развития пула стволовых клеток сердца в висцеральной мезодерме. Аномальное развитие данного ростка приводит к целому спектру дефектов выносящих сосудов сердца. Делеции генов инозитол-1,4,5-трифосфат рецепторов в эксперименте приводили к выраженной гипоплазии выносящего тракта сердца, правого желудочка и избыточному апоптозу клеток мезодермы [29]. Мутации гена IP3R1, найденные в человеческих популяциях, снижают активность фермента и приводят к врожденной спиноцеребральной атаксии 15-го и 29-го типов (номер по ОМИМ 147265) [30].
    Систематический биоинформационный анализ миоинозитол-зависимых белков человека, участвующих в процессах эмбрионального развития (табл. 2), позволил получить результаты, сопоставимые с результатами систематизированных ранее экспериментальных и молекулярно-биологических исследований [2]. В частности, в результате анализа были установлены обсуждавшиеся ранее гены PIP5K1C (кодирующий фермент фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназу, необходимый для синтеза внутриклеточной сигнальной молекулы фосфатидилинозитол дифосфата) и PDGFRA (рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа, играющего важную роль в эмбриональном развитии, делении и миграции клеток сомита). Кроме того, в результате биоинформационного анализа были выявлены другие перспективные гены для дальнейших экспериментальных и клинических исследований пороков развития (см. табл. 2).

    Оценка клинической эффективности  мио-инозитола для поддержки репродуктивного здоровья

    Наиболее ярко клиническая эффективность миоинозитола для решения проблем репродукции была продемонстрирована у пациенток с СПКЯ. Участие мио-
инозитола в передаче сигнала от рецептора инсулина и осуществлении эффектов основных репродуктивных гормонов обеспечивает более полное вызревание ооцитов [31]. Например, в РКИ при прохождении циклов ИКСИ пациентки со СПКЯ и хроническим ановуляторным бесплодием получали комплекс мио-инозитола 4 г/сут и ФК 400 мкг/сут либо только ФК 400 мкг/сут в течение 3 мес. По сравнению с приемом только ФК сочетанное применение мио-инозитола и ФК обеспечивало достоверное увеличение числа фолликулов диаметром более 15 мм, рост числа активных ооцитов на фоне существенного снижения среднего числа незрелых ооцитов и повышения среднего числа эмбрионов хорошего качества (по шкале S1) [32].
    Важно отметить, что добавление мио-инозитола к ФК у пациенток без СПКЯ, проходящих циклы ИКСИ, позволяет уменьшить число используемых зрелых ооцитов и сократить дозировку рекомбинантного ФСГ (рФСГ) без уменьшения числа клинических беременностей. В группе женщин без СПКЯ и с базальным уровнем ФСГ
    В сравнительном многоцентровом исследовании была оценена эффективность мио-инозитола и ФК для улучшения качества ооцитов/эмбрионов и результатов цикла ЭКО у пациенток без СПКЯ. Пациентки опытной группы (n=133) получали мио-инозитол 1000 мг/сут и ФК 0,1 мг/сут, а пациентки контрольной группы (n=137) — плацебо. Общее количество зрелых ооцитов было значительно выше в группе мио-инозитол + ФК (12; 95% ДИ: 1–37), чем в группе плацебо (всего 8; 95% ДИ: 0–24) (р
    В другом проспективном РКИ с участием женщин с СПКЯ, проходящих ЭКО, было также показано, что дотации мио-инозитол + ФК приводят к улучшению показателей оплодотворения и улучшению качества эмбрионов. За 2 мес. до ЭКО группа участниц была рандомизирована на группу плацебо (n=15) и группу «мио-инозитол + ФК» (4000 мг/сут мио-инозитола, 400 мкг/сут ФК, n=14). Из 233 ооцитов, отобранных в группе «мио-инозитол + ФК», оплодотворялись 136 (58,4%), тогда как только 128 из 300 отобранных ооцитов (42,7%) оплодотворились в группе плацебо. Продолжительность стимуляции составила 9,7±3,3 дня в группе «мио-инозитол + ФК» и 11,2±1,8 дня — в группе плацебо (р
    Метаанализ 6 РКИ (n=935) подтвердил, что прием комбинации «мио-инозитол + ФК» за 3 мес. до проведения ИКСИ способствовал повышению частоты клинической беременности у бесплодных женщин, проходящих индукцию овуляции для ИКСИ или трансплантацию эмбриона in vitro. Пациентки контрольной группы принимали только ФК. Дотации комбинации мио-инозитол + ФК были ассоциированы со значительно повышенной частотой клинической беременности (р=0,03), более низкой частотой невынашивания (95% ДИ: 0,08–0,50, p=0,0006). Шансы получения эмбриона 1-й степени были выше (ОШ 1,8; 95% ДИ: 1,10–2,74, p=0,02), а риск формирования вырожденных ооцитов — ниже (ОШ 0,5; 95% ДИ: 0,11–0,86, p=0,02) на фоне дотаций мио-инозитол + ФК. Прием комбинации мио-инозитол + ФК также способствовал снижению суммарной дозы гормона рФСГ, необходимого для стимуляции овуляции (-334 ед., 95% ДИ: -591…-210 ед., p=0,001) [36].

    Заключение

    Анализ исследований свидетельствует о наличии важных резервов нормализации менструального цикла, восстановления чувствительности яичников к гормонам, поддержки противоопухолевого иммунитета, повышения качества ооцитов, вероятности наступления беременности. Очевидно, что в условиях выраженного полигиповитаминоза [37], повсеместного использования «антивитаминных» препаратов [38] и гипергликемического питания поддержка мио-инозитолом приобретает исключительную важность. Мио-инозитол позволяет не только преодолевать резистентность клеток к инсулину и глюкозе, но и поддерживать ряд сигнальных каскадов (рецепторов ГНРГ, ЛГ, ФСГ и др.), важных для овуляции, вызревания ооцитов, а также обеспечивать профилактику пороков развития (в т. ч. фолат-резистентных). Повысить обеспеченность мио-инозитолом можно, например, посредством приема препарата Миоферт (произведен по технологии GMP, содержит 1000 мг инозита (в виде мио-инозитола) и 200 мкг ФК в 1 пакетике-стике) в виде водного раствора. Для приготовления раствора для питья следует использовать только чистую питьевую воду комнатной температуры, растворение в молоке, соках, киселе недопустимо (т. к. это снизит биодоступность мио-инозитола из препарата).

Работа выполнена при участии гранта РФФИ 15-07-04143 в рамках диссертационного исследования А.Г. Калачёвой.

This work was supported by the Russian Foundation for Basic Research grant 15-07-04143 under thesis research by Alla G. Kalacheva.

Сведения об авторах: ¹Торшин Иван Юрьевич — к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории фармакоинформатики; ¹Громова Ольга Алексеевна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, научный руководитель института фармакоинформатики; ²Калачёва Алла Геннадьевна — к.м.н., доцент кафедры фармакологии; ³Тетруашвили Нана Картлосовна — д.м.н., профессор, заведующая отделением патологии беременных; ²Демидов Вадим Игоревич — к.м.н., доцент кафедры патологической анатомии. ¹ФИЦ ИУ РАН. 119333, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, д. 44, корп. 2. ²ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России. 153000, Россия, г. Иваново, Шереметевский пр., д. 8. ³ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Контактная информация: Громова Ольга Алексеевна, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.09.2018.

About the authors: ¹Ivan Yu. Torshin — PhD in Chemistry, Senior Researcher of the Laboratory of Pharmacoinformatics; ¹Olga A. Gromova — MD, PhD, Professor, Leading Researcher, Science Нead of the Institute of Pharmacoinformatics; ²Alla G. Kalacheva — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Pharmacology; ³Nana K. Tetruashvili — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Pathology of Pregnancy; ²Vadim I. Demidov — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Pathological Anatomy. ¹Federal Research Center “Computer Science and Control” of the Russian Academy of Sciences. 44, bld. 2, Vavilova str., Moscow, 119333, Russian Federation. ²Ivanovo State Medical Academy. 8, Sheremetevsky ave., Ivanovo, 153000, Russian Federation. ³V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology. 4, Oparina str., Moscow, 117997, Russian Federation. Contact information: Olga A. Gromova, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received: 18.09.2018.