Радиосиновэктомия – метод лечения воспалительных заболеваний суставов с помощью изотопов | Зверев А.В., Крылов В.В., Ханов А.Г., Кочетова Т.Ю.

Статья посвящена возможностям метода лечения воспалительных заболеваний суставов с помощью изотопов — радиосиновэктомии. Метод основан на внутрисуставном введении радиофармпрепаратов, содержащих бета-излучающие изотопы.

    Радиосиновэктомия или радиосиновиортез (РСО) – метод с доказанной эффективностью для местного лечения хронических воспалительных заболеваний суставов. При локальном введении радиоактивного вещества в сустав происходит воздействие на синовиальную оболочку сустава, что ведет к формированию ее поверхностного фиброза и стойкому подавлению воспаления. Метод является альтернативой хирургической синовэктомии и предназначен для местного лечения практически всех видов хронических синовитов, за исключением инфекционного. Показаниями для РСО являются различные синовиты: при ревматоидном артрите (РА), серонегативных артритах, гемофилической артропатии, рецидивирующих внутрисуставных выпотах после внутрисуставных вмешательств, пигментном виллонодулярном синовите, остеоартрозе, после суставного протезирования. 
    Термин «радиосиновиортез» был предложен Delbarre et al. [1] и означает восстановление (ортез) синовиальной оболочки с помощью радионуклидов. Вводимые в пораженный воспалением сустав в виде коллоидов или микросфер радиофармпрепараты (РФП) распределяются по поверхности синовиальной оболочки, захватываются макрофагами и вызывают поверхностный фиброз синовии, что ведет к подавлению воспаления. Это дает эффект, сравнимый с эффектом хирургической синовэктомии, однако собственно эктомии, т. е. удаления ткани при этом не происходит. В англо-американской литературе используется термин «радиосиновэктомия» или «радиационная синовэктомия», а в немецкой – «радиосиновиортез».
    Первые упоминания в литературе о воздействии радиоактивных элементов на ткани суставов относятся к 1923 г. и принадлежат C. Ishido [2]. Его работа называлась «О действии радиоактивного тория на суставы» и была посвящена изучению влияния на суставы лабораторных животных изотопа тория (²²⁸Th). Это была «эпоха радия», когда радиоактивные элементы использовались в совершенно неожиданных сферах. Промышленно производились мыло и шампуни с радием, губные помады, пудры и даже шоколад. Презервативы, обработанные радием, считались средством особой силы, предотвращающим заболевания, передаваемые половым путем, а «радиевая вода» была «эликсиром жизненной энергии». Она стоила очень дорого, но богатые люди тогда могли позволить себе употреблять ее, в т. ч. при болезнях суставов. Позже, в 1952 г., К. Fellinger и J. Schmid впервые применили внутрисуставное введение изотопов в качестве средства локальной терапии у пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями [3].
    В 1960-х гг. для РСО использовались изотопы золота (¹⁹⁸Au), испускающие не только бета-частицы, но и обладающие мощным гамма-излучением. Их применение было сопряжено с высоким риском облучения персонала и требовало изоляции пациентов в специальных палатах [4].
    С 1990-х гг. в Германии было начато широкое использование РСО, в т. ч. и в амбулаторном режиме, поскольку при внутрисуставных введениях бета-излучающих препаратов опасность облучения окружающих людей с превышением дозы в 1,5 мЗв за календарный год на расстоянии 1 м является практически нереальной. Иными словами, РСО с использованием бета-излучателей не вызывает радиационной опасности ни для людей, ни для окружающей среды. Радионуклид проникает в ткани сустава на несколько миллиметров и практически не выводится из организма. Таким образом, основанием для госпитализации пациентов могут явиться медицинские показания, а не требования радиационной безопасности. В настоящее время в Германии примерно 63 тыс. суставов в год подвергаются РСО. Это число превосходит количество процедур радиойодтерапии при заболеваниях щитовидной железы [5].
    В России метод успешно применялся до 1990-х гг. Причем даже наиболее старый препарат – радиоколлоид на основе золота (¹⁹⁸Au) показывал хорошую результативность [6]. Однако, к сожалению, на сегодняшний день данный метод в нашей стране недоступен, и пациенты вынуждены проходить лечение за рубежом.

    Показания и противопоказания к РСО

    Метод РСО показан для местного лечения многих видов хронических синовитов [7–18]. Показания для РСО с каждым годом дополняются и совершенствуются. С учетом немецких методических рекомендаций и рекомендаций Европейской ассоциации ядерной медицины РСО применяются для локальной терапии синовитов при таких заболеваниях, как [19, 20]:
    • РА; 
    • серонегативные спондилоартропатии (т. е. реактивный артрит, псориатический артрит); 
    • гемартроз при гемофилии; 
    • рецидивирующий внутрисуставной выпот (после артроскопии); 
    • пигментный виллонодулярный синовит; 
    • остеоартроз (ОА);
    • недифференцированные артриты, сопровождающиеся синовитами и суставными выпотами;
    • после суставного протезирования: стойкие выпоты, так называемая «полиэтиленовая болезнь» (термин, появившийся за рубежом и означающий появление стойкого воспаления после эндопротезирования сустава из полиэтиленового материала).
    К противопоказаниям относятся:
    • инфекционный артрит;
    • детский возраст; 
    • беременность;
    • лактация.
    В зависимости от размеров суставов рекомендуются разные РФП, основанные на радионуклидах с различной энергией бета-частиц и разной длиной их пробега в тканях организма. 
    Для оказания корректной медицинской помощи необходимо тесное сотрудничество специалистов ядерной медицины с ревматологами и ортопедами. Чаще всего РСО рекомендуют применять в тех случаях, когда методы консервативной терапии исчерпаны, и внутрисуставное введение кортикостероидов также не дает необходимых результатов. 

    Обзор существующих и разрабатываемых РФП

    Одно из первых сообщений о применении изотопов для терапии было опубликовано в 1952 г. (Fellinger K., Schmid J.) [3]. Механизм действия заключается в следующем. Связываясь с недиффундирующим коллоидом размером 1–20 микрон, радиоизотоп остается в синовиальной жидкости, а затем фагоцитируется макрофагами синовиальной оболочки, оказывая локальное лучевое воздействие. Облучение клеток-мишеней синовиальной оболочки первоначально останавливает воспалительный ответ и впоследствии приводит к регрессу синовиальной пролиферации с последующим формированием поверхностного фиброза синовии. В результате это приводит к стойкому подавлению воспаления в суставе, значительному снижению артралгий, улучшению функции сустава.
     РФП для РСО состоят из нерастворимых коллоидов, меченных β-излучающими радиоизотопами, или микросфер (макроагрегатов), содержащих изотопы. Благодаря правильному подбору РФП возможно избежать необоснованной лучевой нагрузки на соседние ткани. Коллоидный раствор иттрия-90 (⁹⁰Y) со средней длиной пробега β-частиц в мягких тканях 2,8 мм применяется для терапии крупных суставов (например, коленных). Коллоидный раствор рения-186 (¹⁸⁶Re) с длиной пробега β-частиц, равной 1,0 мм, используется для лечения средних суставов (например, локтевых). А коллоидный раствор эрбия-169 (¹⁶⁹Er) с длиной пробега β-частиц 0,3 мм – для лечения мелких суставов пальцев кистей и стоп. Количество радиоактивных изотопов (активность) также зависит от размера пораженного сустава. Так, например, в коленный сустав вводят до 185 МБк ⁹⁰Y, а в межфаланговые суставы пальцев кисти – по 15 МБк ¹⁶⁹Er [21]. В таблице 1 представлены некоторые изотопы, входящие в состав коммерчески доступных РФП, применяемых для РСО.

    Е. Kresnik et al. [22] было проведено большое исследование по анализу результатов РСО 2190 суставов. Оно показало высокую терапевтическую эффективность метода (73±17%). Наибольшее число положительных ответов на лечение было получено при гемофилическом артрите. Помимо уменьшения симптомов артрита, РСО позволяет привести к уменьшению гиперваскуляризации синовиальной оболочки с последующим значительным снижением числа эпизодов внутрисуставных кровотечений. Число позитивных ответов при РА было ниже и сильно зависело от стадии деструктивных изменений. Так, при начальной стадии (стадия I по Штейнброкеру) эффективность составила 73±12%, тогда как при выраженных деструкциях (стадия III по Штейнброкеру) эффект был только у 52±24% пациентов. В таблице 2 представлены данные по ответам на терапию в зависимости от стадии заболевания. 

    Как следует из представленных в таблицы 2 данных, для получения наилучшего ответа на РСО его следует провести пациенту до развития деструктивных изменений в суставах. 
    В различных литературных обзорах начиная с 1950-х гг. положительные ответы на лечение отмечены в 55–79% случаев для межфаланговых суставов пальцев, в 60–83% – для суставов средних размеров (запястье, локоть, плечо и лодыжка), в 40–85% – для коленных [23]. Диапазон положительных ответов велик, что связано с различиями в критериях оценки ответа на терапию. 
    Ограниченная доступность РФП для РСО является основным недостатком метода, что не позволяет его широко использовать как стандартную клиническую процедуру. Различные бета-излучающие радионуклиды, которые применялись для мечения коллоидов и потенциально могут быть использованы для проведения РСО, представлены в таблице 3. 

    В странах Азии и Южной Америки широко применяется РФП на основе коллоида фосфора-32 (³²P), причем основная группа пациентов – дети, страдающие гемофилией [24]. В условиях жесткого дефицита фактора свертывания это является важным способом решения проблем лечения таких пациентов. 

    Рений-188

    Все представленные в таблице 3 РФП, кроме рения-188, производятся на радиофармацевтических заводах и доставляются в клиники по предварительным заказам, что в совокупности с быстрыми периодами полураспада радионуклидов и невозможностью хранения готового РФП сильно осложняет логистику и весь клинико-технологический цикл терапии. Генератор вольфрам-188/рений-188 (¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re) позволяет получать ¹⁸⁸Re непосредственно в клинике. Рений-188 – дочерний нуклид, образующийся при распаде ¹⁸⁸W, который, в свою очередь, является реакторным продуктом с физическим периодом полураспада (T½) 69 дней. Это дает возможность использовать генератор непосредственно в клинике для приготовления РФП фактически под каждого конкретного больного до 6 мес. при достаточно высокой исходной активности. Коллоидные композиции, меченные генераторным радионуклидом 188Re, способны заменить ⁹⁰Y для лечения коленного сустава. Максимальная энергия бета-распада этих радионуклидов схожа, однако благодаря наличию мягкого гамма-излучения (155 кэВ) становится возможным получение сцинтиграфических снимков с целью установления распределения препарата. Ввиду того, что период полураспада у ¹⁸⁸Re значительно короче, чем у 90Y, вводимые активности могут быть больше. Активность, применяемая для взрослых, варьировалась от 555 до 917 МБк по ¹⁸⁸Re [25], соответственно, для детей использовали меньшие дозировки [26].
    Первый коллоид на основе ¹⁸⁸Re для РСО был описан в 1995 г. Исследования, проведенные на коллоиде серы с ¹⁸⁸Re, показали стабильность 95% in vitro в течение 3 дней [27]. Фармакокинетические исследования микросфер с рением-188 (с размером частиц 15 мкм) показали следующие результаты удерживания в коленном суставе кролика: 98,7, 94,6 и 93,6% после 1, 24 и 48 ч соответственно [28]. Данные фармакокинетики показали очень низкое распространение радиоактивности по всем органам в течение исследования, что указывает на минимальную утечку РФП из коленного сустава животного. Авторы пришли к выводу, что микросферы с ¹⁸⁸Re являются потенциальным кандидатом для радиосиновэктомии. Микросферы, меченные рением-188, были стабильны in vitro на протяжении 3 дней на уровне 98%. Две недели спустя после инъекции в коленный сустав кроликов в синовиальной оболочке произошли увеличение фибробластов и фиброзные изменения в синовиальной сумке. Также обнаружилось дополнительное закупоривание сосудов и капилляров в ответ на радиационное облучение синовиальной оболочки [29].
    Е.В. Lee et al. изучали оловянный коллоид, меченный рением-188 [30]. В сравнении с коллоидом на основе серы [29, 31] он продемонстрировал лучшие показатели объемного и поверхностного распределения [32]. Первый опыт применения у пациентов был получен Р. Li et al. [25] при лечении 29 больных гемофилией. Длительность последующего наблюдения составила 18 мес. В зависимости от толщины синовиальной оболочки, установленной при МРТ, были использованы 3 уровня активностей: 555 МБк (15 мКи), 687 МБк (19 мКи) и 917 МБк (25 мКи). Размеры частиц коллоида сульфида рения (188Re) составили от 2 до 20 мкм. 
    Отличные результаты в ближайшем периоде были получены у 75%, а сокращение частоты кровотечений – у 100% пациентов. На 18-м мес. исследования эффект сохранялся у 71%. Зависимости между вводимой активностью и терапевтической эффективностью установлено не было. В оценке МРТ были установлены значительное уменьшение толщины синовиальной оболочки и пролиферация синовиальных ворсинок после лечения. Никаких подтверждений повреждения суставного хряща найдено не было. Данные о биораспределении с использованием сцинтиграфии указывают на отсутствие значимых активностей в мочевом пузыре, костном мозге, печени, селезенке и региональных лимфатических узлах, также уровень активности в крови был незначительным. Эти данные обоснованы высокой in vitro стабильностью коллоидов с рением-188 и низким уровнем высвобождения изотопа из препарата. 
    Под эгидой Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) в 2001 г. было проведено сравнительное исследование радиофармацевтических препаратов, предназначенных для радиосиновэктомии [33]. Цель данного исследования заключалась в оценке терапевтической эффективности, выраженной в контроле болевого синдрома коленного сустава у пациентов с РА или гемофильным артритом, при использовании коммерчески доступного радиоколлоида с ⁹⁰Y, по сравнению с эффективностью препаратов на основе ¹⁸⁸Re и ³²P. Стратегия заключалась в том, чтобы оценить перспективность использования ¹⁸⁸Re и ³²Р с целью улучшения доступности РСО во всем мире, особенно в Азии и Южной Америке. Изучая биокинетику, фиксировали процент от введенной активности коллоида с ¹⁸⁸Re в крови на 4-й, 12-й, 24-й и 72-й ч. Были получены следующие значения: 0,06±0,05; 0,12±0,09; 0,21±0,19; 0,14±0,08% соответственно. Содержание выведенной активности с ¹⁸⁸Re с мочой составило 1,65±3,00% через 72 ч после терапии. Процент содержания в крови от введенной активности для коллоида с 32Р был значительно выше: 5,8±3,1; 5,7±2,8; 4,4±3,3; 3,8±3,4 после 1, 2, 3 и 24 ч соответственно [33]. Степень высвобождения препарата зависит от размера частиц в составе препарата. Такие различия в содержании активности в крови и моче на двух препаратах могут объясняться более коротким периодом полураспада у рения-188 и более мелким размером частиц в коллоиде 32Р (0,2 0,35 мкм у коллоида с ³²Р по сравнению с 1–10 мкм коллоида олова, меченного ¹⁸⁸Re). Эти биокинетические исследования указывают на то, что ¹⁸⁸Re является наиболее подходящим для РСО. В этом исследовании 96 детей в возрасте от 4 до 12 лет, страдающих гемофилическими артропатиями, были пролечены препаратами на основе ¹⁸⁸Re, ³²Р, ⁹⁰Y с активностями, соответствующими их возрасту. Было показано, что после проведения РСО количество кровотечений значительно уменьшилось. До проведения РСО в исследуемой группе отмечалось высокое число кровотечений (391 в течение 1 мес.). Спустя 1 мес. после РСО было отмечено уменьшение числа кровотечений до 53 случаев, до 50 – спустя 3 мес., 32 случая – через 6 мес. после РСО. В течение 6 мес. после РСО 48% пациентов вообще не имели внутрисуставных кровотечений (100% снижение), у 38% число кровотечений снизилось на 80%, в 14% случаев – на 50%. По показаниям детей и их опекунов зафиксированы значительное улучшение качества жизни, подтвержденное улучшенной подвижностью, и значительное уменьшение количества пропущенных учебных дней. Исследованная подгруппа из 13 пациентов с гемофилией, пролеченных коллоидом с 188Re, показала схожие результаты [33].
    Исследование по лечению коллоидом на основе ¹⁸⁸Re 16 больных РА также проводилось под эгидой МАГАТЭ. Уровень болей был документирован по 10-балльной шкале. Облегчение боли было значительно выше у пациентов, получавших коллоид ¹⁸⁸Re, по сравнению с контрольной группой, получавшей внутрисуставные введения глюкокортикоидов [34]. За исключением 1 случая с контурированным и обратимым некрозом кожи в месте введения РФП или обратимого набухания коленного сустава никаких других серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было [26, 35]. Данные о биокинетике и проведенные клинические исследования подтверждают, что коллоиды с 188Re являются безопасными и эффективными в лечении гемофилии и РА. Однако имеющихся данных еще недостаточно.
    Обычно препараты на основе ¹⁸⁸Re используют для введения в крупные суставы, однако исследователи из Индии опубликовали работу об успешном применении коллоида ¹⁸⁸Re для РСО мелкого сустава при РА [36]. 45-летняя пациентка, страдающая РА, жаловалась на отек и боль в суставе безымянного пальца правой руки на протяжении 6 мес. Консервативная терапия была неэффективна. Ей был введен препарат на основе коллоида олова, меченный ¹⁸⁸Re, общей активностью 370 МБк. Палец пациентки был зафиксирован на 48 ч. В течение следующих 3-х мес. отек спал, а боли значительно уменьшились. 

    Лютеций-177

    Одним из весьма перспективных изотопов для применения в радионуклидной терапии является лютеций-177 (Lu-177). Его физические характеристики позволяют использовать его для внутрисуставных введений. Наличие гамма-излучения дает возможность следить за распределением препарата с помощью гамма-камеры. 
    Были проведены исследования по оценке эффективности РСО с препаратом гидроксиапатит (ГАП), меченным Lu-177, в лечении рецидивирующего синовита, сопровождающегося выпотом в коленных суставах при РА [37]. Десяти пациентам, страдающим стойкими синовитами коленных суставов, был введен ГАП, содержащий Lu-177, активностью по 333±46 МБк. Мониторинг распределения препарата проводили на гамма-камере при сканировании всего тела и гамма-томографической визуализации коленного сустава. Состояние пациентов оценивалось клинически (перед РСО и через 6 мес.). Использовались следующие параметры: индекс учета боли по 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценка улучшения подвижности коленных суставов и учет интенсивности ночных болей. Ответ на РСЭ был классифицирован как плохой при динамике ВАШ на менее чем 25 пунктов, как средний – при динамике ВАШ на ≥ 25–50, как хороший – при динамике ВАШ на ≥ 50–75, как отличный – при снижении ВАШ на 75 и более пунктов. У всех 10 пациентов при сканировании всего тела не было отмечено никакой «утечки» введенной активности в нецелевые органы. Сканирование сустава через 1 мес. после лечения показало полное сохранение ГАП Lu-177 в суставах. У всех пациентов после 6 мес. наблюдения констатированы уменьшение боле и проявлений синовитов, увеличение подвижности суставов. Процент улучшения ВАШ от исходных значений спустя 6 мес. после РСО – 79,5±20,0%. Это в значительной степени было связано с возрастом пациентов (р = 0,01) и длительностью заболевания (р = 0,03). В коленных суставах с 0 и I стадией заболевания по Штейнброкеру отмечен результат значительно лучше, чем в суставах с более выраженными изменениями (стадии III и IV по Штейнброкеру), и получен более стойкий ответ. Клиническая динамика по ВАШ составила 75% против 45,8%. Общий показатель ответа на терапию (ВАШ ≥ 50) составил 80%. Ремиссия боли в течение ночи была достигнута в 100% случаев, а у 80% пациентов улучшилась подвижность коленных суставов. Препарат ГАП Lu-177 был оценен при применении у пациентов с хроническими синовитами коленных суставов ревматоидного происхождения как безопасный и эффективный. РСО с лютецием-177 продемонстрировал высокий терапевтический эффект в течение 6 мес. без каких-либо значимых побочных эффектов. Предварительные исследования показывают, что меченные Lu-177 частицы ГАП являются перспективными и экономически оправданными средствами для РСО. 

    Иттрий-90

    Радиоколлоиды на основе иттрия-90 (Y-90) широко и давно применяются для введения в крупные суставы. Благодаря тому, что Y-90 является «чистым» бета-эмиттером, он безопасен для окружающих, однако это затрудняет его визуализацию после введения пациенту. Группа польских исследователей опубликовала результаты своего опыта применения РСО [38]. В данном исследовании авторы оценивали эффективность применения Y-90 у нескольких групп пациентов с различными заболеваниями суставов. В исследование вошли 70 пациентов в возрасте от 29 до 65 лет, страдающие РА, спондилоартропатиями (СА) и остеоартритом (ОА) с экссудативными синовитами коленных суставов. С лечебной целью внутрисуставно вводили радиофармацевтический коллоид с Y-90 активностью 185–222 МБк в объеме 2–3 мл, затем суставы иммобилизировали на 72 ч. В динамике оценивали скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка (СРБ), а также проводили УЗИ коленных суставов. Наиболее существенная динамика состояния синовиальной оболочки до и после процедуры была получена в группе больных РА. Уменьшение объема суставного выпота до и после процедуры была статистически значимой во всех группах и сопоставимой между группами. Наибольшее снижение воспалительных параметров до и через 4 нед. после РСО наблюдалось у пациентов с РА. 

    Важно отметить, что не в каждом случае суставного выпота следует применять РСО. Неудачи могут быть связаны с неверным выбором показаний. Так, в одной работе был проанализирован случай неудачного применения РСО [39]. Лечение проводилось у больного с выпотом коленного сустава и гистологически доказанным неспецифическим артритом. Первоначально был получен частичный ответ на РСО, но позже был отмечен рецидив с выпотом и артралгиями. Последующая хирургическая синовэктомия и гистопатологическая экспертиза показали, что заболевание имело туберкулезное происхождение. Таким образом, в странах, эндемичных по туберкулезу, следует иметь в виду возможную инфекционную этиологию заболевания, прежде чем использовать РСО.

    Заключение

    РСО – это простой, быстрый и безболезненный для пациента метод лечения различных синовитов. Благоприятный эффект отмечается в 50–80% случаев. Лечение должно проводиться по возможности до развития значительных деструктивных изменений. РСО при РА не заменяет базисную терапию, а действует локально. Однако за счет стойкого подавления хронического суставного воспаления это лечение препятствует активации системного воспалительного ответа. Действие базисной терапии и РСО является синергичным и предполагает совместное участие ревматологов и врачей ядерной медицины. Таким образом, метод РСО по своей эффективности сходен с хирургической синовэктомией, однако не требует длительной госпитализации и последующей реабилитации. 
    Анализируя возможные перспективы развития метода, точнее сказать, возрождение его на новом уровне развития, следует отметить, что использование препаратов на основе рения-188 представляется наиболее универсальным путем решения этой задачи. Опираясь на его физические характеристики, учитывая уже имеющийся научный опыт, изложенный в публикациях, можно рекомендовать Re-¹⁸⁸ в качества оптимального средства для РСО крупных суставов. Однако, как отмечалось в одной из работ, можно рассмотреть возможность его применения и в суставах самого разного размера [36]. Лечение препаратами на основе Re-¹⁸⁸ можно было бы использовать в соответствии с методическими рекомендациями Европейской ассоциации ядерной медицины [40]. С учетом высокой стоимости и ограниченной распространенности препаратов для РСО генераторное получение ¹⁸⁸Re без носителя позволит приготавливать препарат непосредственно в клинике перед введением пациенту. 
    В МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск) создан новый оригинальный препарат для РСЭ на основе ¹⁸⁸Re, помещенного в микросферы альбумина с размерами частиц 5–10 мкм. В доклинических исследованиях показано, что при внутрисуставном введении достигается полное удержание в коленном суставе, печени и других органах и тканях – следовое накопление. Поглощенная доза в синовии – 240 Гр (при введении 3 МБк). Через 21 сут отмечается подавление воспаления, вызванного экспериментальным синовитом [41, 42]. Развитие этого метода в России позволит нашим пациентам получать лечение, доступное сейчас только за рубежом.

Поделитесь статьей в социальных сетях