Целесообразность неонатального скрининга первичных иммунодефицитных состояний | Корсунский И.А., Гордукова М.А., Смирнова А.С., Мунблит Д.Б., Давыдова Н.В., Козлов И.Г., Продеус А.П., Корсунский А.А., Румянцев А.Г.

Статья посвящена рассмотрению целесообразности неонатального скрининга первичных иммунодефицитных состояний

    Введение

    Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) является редким видом первичных иммунодефицитных состояний (ПИДС), при котором нарушаются функции Т- и В-лимфоцитов. Новорожденные с ТКИН подвержены серьезным заболеваниям вирусными и бактериальными инфекциями уже в двухмесячном возрасте [1, 2]. При этом средний возраст постановки иммунологического диагноза в развитых странах составляет в лучшем случае около 4–5 мес. [3–6]. Даже в такой, относительно благоприятной ситуации, когда правильный диагноз ставится достаточно рано, задержка в 2,5 мес. может стать не просто существенной, но фатальной. Было показано, что выживаемость в результате трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) детям младше 3,5 мес. жизни значительно выше таковой у пациентов более старшего возраста (94% против 66–69%) [7–9].
    Менее тяжелые формы первичных иммунодефицитных состояний могут манифестировать с разной симптоматикой и гораздо позже [10, 11], что приводит к задержке в постановке правильного диагноза, назначения правильного лечения и, как следствие, к увеличению инвалидизации и смертности [12], а также к значительным расходам системы здравоохранения [13]. Таким образом, необходимость как можно более ранней постановки диагноза ПИДС не вызывает сомнений [12].
    В настоящий момент в России существует система неонатального скрининга, в рамках которой карты Гатри с сухими пятнами крови новорожденных попадают в молекулярно-генетические лаборатории, где проводятся исследования на наличие врожденных заболеваний. Также была разработана эффективная тест-система, которая измеряет уровень TREC — побочного продукта рекомбинации гена Т-клеточного рецептора и KREC — В-клеточного рецептора. Анализ обладает всеми необходимыми для включения в программу неонатального скрининга признаками [14].
    В этом обзоре представлены медицинские результаты применения анализа уровня TREC на этапе неонатального скрининга в США, а также приведены расчеты экономической выгоды внедрения анализа для выявления первичных иммунодефицитных состояний в систему неонатального скрининга.

    Причины низких уровней TREC у новорожденных

    Первый в мире пилотный неонатальный скрининг был запущен в 2008 г. в штате Висконсин (США). С тех пор по состоянию на конец 2016 г. через это обследование прошло не менее 6 093 942 детей, подавляющее количество из которых новорожденные. У 1533 детей были выявлены резко сниженные уровни TREC и 1459 из них — новорожденные.
    На рисунке 1 представлены 3 группы пациентов, у которых было выявлено низкое содержание TREC: 1) ПИДС, 2) другие известные генетические дефекты и состояния и 3) состояния с неизвестными дефектами.

   

На рисунках 2 и 3 представлена структура выявленных известных, ведущих к ПИДС генетических дефектов. Обращает на себя внимание то, что такие состояния, как ТКИН, синдром Оменна, синдром Ди Джорджи, мутация IL2RG и ADA1, встречаются значительно чаще остальных.


    В процессе неонатального скрининга выявлены дети с неизвестным генетическим дефектом (рис. 4) и известными врожденными состояниями, которые приводят к вторичным иммунодефицитам (рис. 5). [15].

    Неонатальный скрининг ТКИН в США

    Система неонатального скрининга штата Висконсин была первой в мире, в рамках которой стал использоваться анализ для выявления ТКИН [16]. На сегодняшний день более чем в половине штатов США выполняют рутинный полуколичественный анализ крови новорожденных на TREC [17]. Результаты впечатляют: ни один пациент с ТКИН не был пропущен и все дети незамедлительно получили необходимую по жизненным показаниям терапию, что обеспечило высочайший уровень выживаемости — 94% [18–21].
    Расчет экономической эффективности скрининга в штате Вашингтон, который включил ТКИН в свою программу в 2014 г., очень удобен для экстраполяции результатов на такие регионы России, как Московская область, а также Санкт-Петербург с Ленинградской областью, т. к. уровень рождаемости в данных регионах сопоставим [22, 23].
    Как можно убедиться из представленных в таблице 1 данных, частота ТКИН варьирует от 1/46 000 до 1/80 000 живых новорожденных [24], доля раннего обнаружения ТКИН у пациентов составляет чуть более 20% из всех случаев [5, 25], распространенность не связанной с ТКИН Т-клеточной лимфопении от 1/11 600 до 1/16 400 [26], чувствительность и специфичность скринингового теста близки к 100% [7, 17, 24, 27, 28].

    При этом общая выживаемость для пациентов с ранним обнаружением ТКИН 85–94%, а с поздним — 38–72% [4, 5, 7, 25–27, 29, 30], цена лабораторного исследования TREC — 3–6 долл. США, а проточной цитометрии — 250 долл. [7]. Дополнительные траты на ведение ребенка с лимфопенией достигают 6000 долл. [7]. Экспертная оценка затрат на лечение умершего до постановки правильного диагноза и назначения правильного лечения составляет до 300 000 долл., ведение ребенка, не прошедшего ТГСК в первые 3,5 мес. жизни, стоит от 300 000 до 1 200 000 долл., что в 10 раз больше трансплантированного в ранние сроки [7, 27, 32, 33].
    Также необходимо отдельно отметить цену жизни, которая, по разным оценкам, варьирует от 4 до 13 млн долл. Средняя цена — 9 млн долл. [34].
    Расчеты показывают, что при рождаемости 86 600 детей в год и стоимости одного анализа 8,16 долл. на скрининг тратится 741 тыс. долл., что, в свою очередь, снижает стоимость лечения одного ребенка с 457 до 197 тыс. долл. Таким образом, неонатальный скрининг ПИДС не только повышает выявляемость заболевания и выживаемость новорожденных, понижает инвалидизацию и смертность, но и экономит до 43% затрат, т. е. до 316 905 долл. бюджета штата Вашингтон.
    Как видно из таблицы 2, если взять самую низкую оценку стоимости жизни, выгода от неонатального скрининга ПИДС составляет до 2 млн долл. в год, а если среднюю, то до 4 млн в год.

    Таким образом, коэффициент выгоды от введения полуколичественного анализа TREC в систему неонатального скрининга с учетом всех затрат составляет от 2,71 до 5,31.

    Неонатальный скрининг ТКИН во Франции

    Экономическую эффективность скрининга в Европе можно оценить на примере Франции. Иммунологическая лаборатория Университетской клиники Нанта может анализировать 2 плашки на 65 пациентов в день. Цена анализа одного пациента зависит от загруженности прибора — чем полнее, тем дешевле. Таким образом, скрининг на одного новорожденного варьирует от 4,69 до 6,79 евро, что не дороже американских аналогов.
    В таблице 3 представлены данные M.C. Clément et al. [35], согласно которым стоимость лечения пациентов младше и старше 3,5 мес. жизни сходна с представленными выше цифрами.

    Необходимо отметить, что не только стоимость лечения, но и цена каждого дня жизни трансплантированных до 3-месячного возраста детей значимо ниже.

    Заключение

    На сегодняшний день известно около двух сотен дефектов, которые приводят к врожденному иммунодефициту, и каждый год выявляется около 30 новых мутаций. Самое большое внимание специалистов приковано к тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, поскольку дети именно с этим состоянием заболевают и умирают в первый год жизни.
    До появления ТКИН в системе неонатального скрининга США считалось, что риск приводящей к нему мутации в европеоидной популяции равен примерно 1 случаю на 100 000 живых новорожденных. Однако нельзя забывать, что дети с первичным иммунодефицитом, у которых часто развиваются аутоиммунные заболевания, оппортунистические инфекции и прочие тяжелые состояния, погибают до того, как им поставят правильный диагноз. Из этого следует, что выявленные случаи ПИДС не отражали реальной эпидемиологической картины.
    Теперь, когда исследование TREC и KREC стало доступным, а его эффективность продемонстрирована, внедрение анализа в национальные скрининговые программы всех стран происходит быстрыми темпами. По данным Международной пациентской организации по первичным иммунодефицитам (IPOPI), в настоящий момент выявление первичных иммунодефицитных состояний у новорожденных методом анализа уровня TREC или TREC и KREC в сухих пятнах крови на картах Гатри включено в национальные программы скрининга 9 государств. Пилотные проекты запущены в 13 государствах. Подготовка к старту пилотных проектов ведется в 10 государствах.
    Отсутствие единообразия в технологии исследования, его валидации, протоколах оформления, небольшое к настоящему времени количество прошедших раннюю ТГСК пациентов — все это затрудняет оценку экономической эффективности внедрения анализа первичных иммунодефицитных состояний в систему неонатального скрининга. Однако представленные данные подтверждают не только позитивные гуманитарные и медицинские последствия от снижения смертности, сохранения жизни пациентов и создания условий для повышения ее качества, но и безусловную экономическую выгоду, в т. ч. в краткосрочной перспективе.

Поделитесь статьей в социальных сетях