Для цитирования: Гамидов С.И., Попова А.Ю., Овчинников Р.И., Гаджиев С.Г. Репродуктивные нарушения у мужчин позднего отцовского возраста // РМЖ. 2016. №8. С. 474-475
Обзор посвящен репродуктивным нарушениям у мужчин позднего отцовского возраста
Для цитирования. Гамидов С.И., Попова А.Ю., Овчинников Р.И., Гаджиев С.Г. Репродуктивные нарушения у мужчин позднего отцовского возраста // РМЖ. 2016. No 8. С. 474–475.
Бесплодие, по данным ВОЗ, занимает пятое место (после алкоголизма, депрессии, травм и нарушения зрения) среди заболеваний у населения в возрасте до 60 лет [1]. Мужское бесплодие (МБ) – это неспособность достичь клинической беременности после 12 или более месяцев регулярных, незащищенных половых актов, что часто связано с нарушением генеративной функции яичек [ВОЗ, 2009] и проявляется ухудшением показателей спермограммы [2]. Распространенность данного заболевания достаточно высока и затрагивает около 15% супружеских пар в популяции [3, 4]. Мужской фактор является причиной бесплодного брака практически в 50% случаев [5, 6] как в сочетанном, так и в изолированном виде [4]. В России частота первичного бесплодия составляет от 2,0 до 2,99%, вторичного бесплодия – более 13% в популяции. К сожалению, за последние 20 лет выявляемость МБ увеличилась с 30 до 50% от общего числа бесплодий, и, по различным прогнозам, к 2014–2019 гг. МБ вырастет на 6,6% [7], что отрицательно повлияет на демографическую ситуацию. С 1980 г. рождаемость от пожилых мужчин выросла на 30% [8]. Возраст мужчины может сильно влиять на репродуктивную способность [9–11]. По мнению многих авторов, изучающих изменения мужского гаметогенеза в разных возрастных группах, ухудшение качества спермограммы обусловлено возрастными особенностями.
Цель работы – анализ современных литературных данных о влиянии возраста мужчин на репродуктивный потенциал.
Анализ литературы показывает, что возраст как важный фактор риска МБ приобрел самостоятельное клиническое значение [10, 12–16], старение представлено как многосложный и многомерный процесс [14, 16–19], важной характеристикой которого служат показатели спермы [20–22]. Увеличение возраста может негативно влиять в первую очередь на структуру и функцию яичек [18], изменение значений репродуктивных половых гормонов [23], качество спермы [20, 24–26], часто сопровождается снижением активности и нарушением морфологии сперматозоидов у пожилых мужчин [27, 28]. Увеличению возраста сопутствуют повреждение целостности ДНК спермы [29, 30], укорочение теломер [31, 32], повышение частоты de novo мутаций в половых клетках [27], изменения в структуре хромосом [30], эпигенетические факторы [28].
Одним из важных патогенетических звеньев мужских репродуктивных заболеваний, с одной стороны, является дефицит мужских половых гормонов [33]. С другой стороны, у части здоровых пожилых мужчин с высокой продукцией тестостерона снижение репродуктивных показателей объясняется теми или иными заболеваниями в пожилом возрасте. Также в нескольких исследованиях показано, что избыточная масса тела может быть связана с ухудшением качества спермы [34]. Значительное число исследований, посвященных возрастным изменениям у мужчин, доказывают связь МБ с соматическим здоровьем мужчин позднего возраста. Многие авторы подтвердили, что показатели спермограммы пациентов среднего возраста (52–68 лет) ухудшаются под влиянием общего состояния здоровья [35, 36]. Помимо выраженной соматической отягощенности, имеет значение низкая приверженность лечению, работа на производстве с тяжелыми условиями труда, злоупотребление алкоголем и табаком, а также более высокая смертность и инвалидизация мужского населения [37]. В этой связи качество спермы рассматривается как фундаментальный биологический маркер мужского здоровья, особенно в условиях роста числа зачатий и рождений от отцов старшего возраста [29].
В последнее время активно изучается влияние возраста мужчин на геномные дефекты спермы, связанные, вероятно, с нарушением фрагментации ДНК, целостности хроматина, генными мутациями, аномальным числом хромосом. Мнения ученых относительно взаимосвязи степени фрагментации ДНК и возраста пациента неоднозначны [38, 39]. Сообщается, что в сравнении с возрастной группой моложе 30 лет у мужчин старше 45 лет фрагментация ДНК встречается в 2 раза чаще (15,2 против 32,0%). Уровни фрагментации ДНК в 30–35, 35–40 и 40–45 лет равняются 19,4, 20,1 и 26,4% соответственно [30]. В метаанализе 26 исследований с участием 10 220 пациентов авторы выявили негативную связь увеличения возраста мужчин с фрагментацией ДНК спермы [40]. Поврежденная ДНК спермы может влиять на качество эмбрионов, приводить к нарушению имплантации и снижению частоты наступления беременности [41]. Многие авторы полагают, что старение мужчины связано с ростом уровня фрагментации ДНК [42, 43].
Возраст мужчины на момент зачатия следует рассматривать как один из основных факторов, влияющих на изменение длины теломер [44]. Кроме того, длина теломер сокращается в связи с множеством возрастозависимых заболеваний и может рассматриваться как биомаркер старения и долголетия человека [45]. По мнению других авторов, частота встречаемости анеуплоидий эмбрионов не зависит от возраста мужчины [46, 47], напротив, она увеличивается с возрастом матери [48] и только в 10% случаев обусловлена возрастом отца [49]. Ввиду этого функциональные особенности спермы могут быть прогностическим фактором живорождения у пары в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [50]. При этом критическим возрастом мужчины, после которого количество анеуплоидных сперматозоидов и уровень фрагментации ДНК спермы начинают расти, считается возраст 35 лет, и это имеет важное клиническое значение [51].
Возрастные нарушения качества спермы приобретают особое значение для пар, использующих методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматических инъекций сперматозоида (Intra Cytoplasmic Sperm Injection ИКСИ) [52]. При изучении старшего репродуктивного возраста мужчин, вступивших в протокол ЭКО, одни авторы полагают, что возраст оказывает существенное влияние на исход ЭКО/ИКСИ и служит фактором неудач [53–55], другие оспаривают эту точку зрения [56, 57]. ВРТ становятся все более популярными, во всем мире растет число детей, рожденных от отцов старшего возраста [58]. По данным центров болезни, контроля и профилактики, в США в 2012 г. было зарегистрировано 3 952 841 родоразрешение, в которых младенцы родились от отцов позднего возраста: произошло увеличение рождаемости по сравнению с 2011 г. на 2% для отцов в возрасте 40–44 лет, на 4% – для отцов в возрасте 45–49 лет; процент родов от отцов старше 50 лет остался на прежнем уровне. С одной стороны, старший отцовский возраст не является специфическим фактором риска для беременности, т. к. его трудно отделить от влияния на беременность материнского возраста, но с другой стороны, проводимые исследования свидетельствуют о том, что частота бесплодия коррелирует с возрастом как женщин, так и мужчин [59]. Исследование репродуктивных возможностей мужчин выявило медленное старение и медленное воздействие репродуктивных нарушений на основные показатели мужской фертильности, это, в свою очередь, требует более детального изучения механизмов влияния возраста на вероятность зачатия, на аномалии хромосом, функциональные параметры спермы, а также на частоту половых актов у мужчин старшего возраста. Считается, что 35 лет – идеальный детородный возраст у мужчин, когда вырабатывается наибольшее количество качественных, способных к оплодотворению сперматозоидов. Возможно, тенденция снижения рождаемости и предрасположенности к генетическим рискам берет начало после 40 лет [14, 16, 58, 60], но пороговый эффект возрастает линейно, а не появляется в каком-то конкретном возрасте. При лечении бесплодия методами ВРТ и оценке риска заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования критический возраст мужчин установлен от 35 до 54 лет [61], т. е. репродуктивный возраст мужчины не играет решающей роли, если не превышает 60 лет [62], в отличие от возраста женщины. Возраст мужчины становится существенным фактором, когда возраст женщины достигает 35 лет и больше. По другим данным, критический возраст для мужской фертильности колеблется в диапазоне 35–68 лет [63].
Оценить влияние возраста мужчин на рождаемость чрезвычайно трудно, и оценка представляется спорной. В зарубежных исследованиях увеличение возраста мужчины-партнера рассматривается как причина потери беременности в паре [59], снижения частоты наступления беременности, увеличения времени, необходимого для зачатия [61], наследования аутосомно-доминантных заболеваний [62]. Продемонстрировано, что коэффициент рождаемости для мужчин в возрасте до 35 лет составил 38%, для мужчин 36–40 лет – 17%, для мужчин старше 40 лет – 7%, каждый дополнительный год отцовского возраста связан с 12% уменьшением шансов на успешное живорождение [64]. Многочисленные авторы изучили влияние отцовского возраста на исходы беременности у бесплодных пар, использующих донорские яйцеклетки (ооциты). При анализе 1023 пар, выявили, что возраст мужчин старше 50 лет значительно влияет на исход беременности и частоту образования бластоцисты [65]. В другом ретроспективном исследовании не обнаружили значительного влияния возраста мужчины на частоту наступления беременности или выкидышей (1412 циклов донорских ооцитов) [66], что подтверждено еще рядом работ [64, 67]. Данные исследования показывают, что в яйцеклетке есть механизмы, которые способны ремоделировать повреждение ДНК спермы, этот механизм восстановления поврежденной ДНК спермы был выявлен в наблюдениях за ооцитами доноров – молодых здоровых женщин [68].
Происходящий в мире рост рождаемости от отцов старшего возраста [69] может быть (независимо от возраста матери) связан со здоровьем потомства. Получены доказательства, что старший возраст родителей влияет на здоровье потомства в детстве и во взрослом состоянии, становится причиной развития различных синдромов [70] и заболеваний сложной этиологии (рак у детей) [13, 16], иммунных нарушений, пороков нервной системы и психики, сниженных познавательных способностей [71].
Заключение
Таким образом, следует подчеркнуть, что в XXI в. возрастной фактор стал определяющим для МБ. Учитывая увеличение частоты МБ с возрастом, а также практическую потребность осмысления патогенетических механизмов его возникновения, причины МБ должны быть тщательно изучены для выяснения многих спорных аспектов, которыми изобилует научная литература [4]. Вместе с тем очевидно, что с увеличением возраста у мужчины уменьшается концентрация андрогенов, ухудшается качество спермы и соответственно увеличивается частота осложнений беременности [17, 19, 52, 58]. В этой связи изучение репродуктивных нарушений у мужчин разных возрастных групп является важным и необходимым для решения вопросов мужской фертильности и преодоления дискутабельных взглядов на возрастное МБ [8, 19, 30]. Исследование возрастной патозооспермии и других функциональных характеристик спермы – актуальное и перспективное научное направление, особенно в эру ВРТ.
Литература
1. World Health Organization. World Bank.World report on disability [Электронный ресурс]. 2011. Режим доступа: http//www.who.int/disabilities/word report/2011/en/.
2. WHO Laboratory manual for the examination and processing of human semen: Fifth Edition. Geneva: World Health Organization. 1-286. World Health Organization. 2014.
3. Inhorn M.C., Patrizio P. Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century // Hum Reprod Update. 2015 Mar.
4. Agarwal A., Mulgund A., Hamada A., Chyatte M.R. Reproductive A unique view on male infertility around the globe Biology and Endocrinology. 2015. Vol. 13. C. 37.
5. Bronte A. Stone, Allyse Alex, Lawrence B. Werlin, Richard P. Marrs. Age thresholds for changes in semen parameters in men Fert and Ster/October. 2013. Vol. 100 (Issue 4). P. 952–958.
6. Irvine D.S. Epidemiology and aetiology of male infertility // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13 (Suppl. 1). P. 33–44.
7. Вeforeitsnews.com 2014.
8. Martin J.A., Hamilton B.E., Ventura S.J. et al. National Vital Statistics Reports. Births: Final Data for. 2009. Vol. 60(1). Nov. 2011. Р. 50. Available from: http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr60/ nvsr 60_01.pdf (22 Jan. 2013, date last accessed).
9. Jacky Boivin, Laura Bunting, John A. Collins, Karl G. Nygren. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22(6). Р. 1506–1512.
10. Sartorius G.A., Nieschlag E. Paternal age and reproduction. Human Reproduction Update. 2010. Vol. 16. Р. 65–79.
11. Aitken R.J. Age, the environment, and our reproductive future: bonking baby boomers and the future of sex. Reprod. 2014. 147 (Suppl.). Р. 1–11.
12. Kidd S.A., Eskanazi B., Wryobek A.J. Effects of male age on semen quality and fertility: a review of the literature // Fertil Steril. 2001. Vol. 75. Р. 237–248.
13. Rolf C., Behre H.M., Nieschlag E. Reproductive parameters of older compared to younger men of infertile couples // Int. J Androl. 1996. Vol. 19. Р. 135–142.
14. Toriello H.V., Meck J.M. Statement on guidance for genetic counseling in advanced paternal age // Genetics in Medicine. 2008. Vol. 10. Р. 457–460.
15. Jason R. Kovac, Josephine Addai, Ryan P. Smith et al. Lipshultz The effects of advanced paternal age on fertility // Asian J of Аndrology. 2013. Vol. 15. Р. 723–728;
16. Wiener-Megnazi Z., Auslender R., Dirnfeld M. Advanced paternal age and reproductive outcome // Asian J of Andrology. 2012. Vol. 14. Р. 69–76.
17. Jamila R. Momand, Guogang Xu, Christi A. Walter. The Paternal Age Effect: A Multifaceted Phenomenon Biol // Reprod. 2013 May 25. Vol. 88(4). Р. 108.
18. Handelsman D.J., Staraj S. Testicular size: the effects of aging, malnutrition, and illness // J Androl. 1985. Vol. 6. Р. 144–151.
19. Heinemann L.A., Moore C., Dinger J.C., Stoehr D. Sensitivity as outcome measure of androgen replacement: the AMS scale // Health Qual Life Outcomes. 2006. Vol. 4. Р. 23.
20. Fisch H., Braun S.R. Trends in global semen parameter values // Asian J Androl. 2013. Vol. 15(2). Р. 169–173.
21. Pacey A.A. Are sperm counts declining? Or did we just change our spectacles // Asian J Androl. 2013. Vol. 15. Р. 187–190.
22. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (eds) Andrology 3rd edition–2010.
23. Feldman H.A., Longcope C., Derby C.A. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87. Р. 589–598.
24. Olsen G.W., Bodner K.M., Ramlow J.M. et al. Have sperm counts been reduced 50 percent in 50 years? A statistical model revisited // Fertil Steril. 1995. Vol. 63. Р. 887–893.
25. Agarwal A., Makker K., Sharma R. Clinical relevance of oxidative stress in male factor infertility: an update // Am J Reprod Immunol. 2008. Vol. 59. Р. 2–11.
26. Brahem S., Mehdi M., Elghezal H., Saad A. The effects of male aging on semen quality, sperm DNA fragmentation and chromosomal abnormalities in an infertile population // J Assist Reprod Genet. 2011. Vol. 28. Р. 425–432.
27. Crow J.F. The origins, patterns and implications of human spontaneous mutation // Nat Rev Genet. 2000. Vol. 1. Р. 40–47.
28. Curley J.P., Mashoodh R., Champagne F.A. Epigenetics and the origins of paternal effects // Horm Behav. 2011. Vol. 59. Р. 306–314.
29. Humm K.C., Sakkas D. Role of increased male age in IVF and egg donation: is sperm DNA fragmentation responsible? // Fertil Steril. 2013. Vol. 99. Р. 30–36.
30. Moskovtsev S.I., Willis J., Mullen J.B. Age-related decline in sperm deoxyribonucleic acid integrity in patients evaluated for male infertility // Fertil Steril. 2006. Vol. 85. Р. 496–499.
31. Unryn B.M., Cook L.S., Riabowol K.T. Paternal age is positively linked to telomere length of children // Aging Cell. 2005. Vol. 4. Р. 97–101.
32. Broer L., Codd V., Nyholt D.R. et al. Meta-analysis of telomere length in 19,713 subjects reveals high heritability, stronger maternal inheritance and a paternal age effect // Eur J Hum Genet. 2013. Vol. 21. Р. 1163–1168.
33. Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic syndrome and urologic diseases // Rev Urol. Fall. 2010. Vol. 12(4). e157–180.
34. Sermondade N., Sermondade N., Faure C. et al. BMI in relation to sperm count: an updated systematic review and collaborative meta-analysis // Hum Reprod Update. 2013. Vol. 19(3). Р. 221–231.
35. Eijkemans M.J.C., van Poppel F., Habbema D.F. et al. Too Old to Have Children? Lessons From Natural Fertility Populations // Hum Reprod. 2014. Vol. 29(6). Р. 1304–1312.
36. Nieschlag E., Michel E. Reproductive functions in grandfathers. In: Mastroianni.
37. Bhongade M.B., Prasad S., Jiloha R.C. et al. Koner Effect of psychological stress on fertility hormones and seminal quality in male partners of infertile couples Andrologia pages. April 2015. Р. 336–342.
38. Luke Simon, Gunnar Brunborg, Michael Stevenson et al. Clinical significance of sperm DNA damage in assisted reproduction outcome // Hum Reprod. 2010. Vol. 25(7). Р. 1594–1608.
39. Saad Alshahrani, Ashok Agarwal, Mourad Assidi et al. Infertile men older than 40 years are at higher risk of sperm DNA damage Reproductive Biology and Endocrinology 01/2014.
40. Sheri L. Johnsona, Jessica Dunleavya, Neil J. Gemmell, Shinichi Nakagawa. Consistent age-dependent declines in human semen quality: A systematic review and meta-analysis Ageing Research Reviews 19 2015. Р. 22–33.
41. Simon L., Murphy K., Shamsi M.B. et al. Paternal influence of sperm DNA integrity on early embryonic development. Hum // Reprod. 2014. Vol. 29(11). Р. 2402–2412.
42. Benchaib M. 1, Braun V., Lornage J. et al. Sperm DNA fragmentation decreases the pregnancy rate in an assisted reproductive technique // Hum Reprod. 2003 May. Vol. 18(5). Р. 1023–1028.
43. Slagboom P.E., Droog S., Boomsma D.I. Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups // Am J Hum Genet. 1994. Vol. 55. Р. 876–882.
44. Nordfjall K., Svenson U., Norrback K.F. et al. Large-scale parent-child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length. Eur J Hum Genet. 2010.
45. Eisenberg D.T., Hayes M.G., Kuzawa C.W. Delayed paternal age of reproduction in humans is associated with longer telomeres across two generations of descendants // Proc Natl Acad Sci USA. 2012. Vol. 109. Р. 10251–10256.
46. Paul C., Robaire B. Ageing of the male germ line. Nature Reviews Urology. 2013.
47. Benchaib M., Lornage J., Mazoyer C. et al. Sperm deoxyribonucleic acid fragmentation as a prognostic indicator of assisted reproductive technology outcome // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87. Р. 93–100.
48. Prescott J., Du M., Wong J.Y. et al. Paternal age at birth is associated with offspring leukocyte telomere length in the nurses’ health study // Hum Reprod. 2012 Dec. Vol. 27(12). Р. 3622–3631.
49. Denny Sakkas, Mythili Ramalingam, Nicolas Garrido, Christopher L.R. Barratt Sperm selection in natural conception: what can we learn from Mother Nature to improve assisted reproduction outcomes? // Human Reproduction. 2015 Update. Vol. 21 (Issue 6). P. 711–726.
50. Феськов А.М., Жилкова Е.С., Сотник Н.Н., Федота А.М.. Исследование связи между нарушением компактизации хроматина и наличием анеуплоидий в ядрах сперматозоидов у мужчин со сниженной фертильностью // Вісник Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна. Серія: Біологія. 2013. Вип. 17. № 1056. Р. 2.
51. Barazani Y., Agrawal A., Sabanegh E. S. Jr. Functional sperm testing and the role of proteomics in the evaluation of male infertility // Urology. 2014. Vol. 84(3). Р. 255–261.
52. WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen. Fifth edition. World Health Organization, 2010.
53. Luna M., Finkler E., Barritt J. et. al. Paternal age and assisted reproductive technology outcome in ovum recipients // Fertility and Sterility. 2009. Vol. 92(5) Р. 1772–1775.
54. Амирова А.А. Прогнозирование исходов ЭКО и ЭКО/ИКСИ у бесплодных супружеских пар при некоторых формах бесплодия: автореф. дис. … канд. мед. наук. 14.01.01. М., 2011. 23 с.
55. Beguería R., García D., Obradors A. et al. Vernaeve Paternal age and assisted reproductive outcomes in ICSI donor oocytes: is there an effect of older fathers? // Hum Reprod. 2014 Oct 10. Vol. 29(10). Р. 2114–2122.
56. Ferreira R.C., Pan-Hammarström Q., Graham R.R. et al. Association of IFIH1 and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency // Nat Genet. 2010 Sep. Vol. 42(9). Р. 777–780.
57. Zhu Q.-X., Meads C., Lu M.-L. et al. Turning Point for Semen Quality: A Population-based Study in Chinese Men // Fertility and Sterility. 2011 Sep. Vol. 96(3). Р. 572–576.
58. Martin J.A., Hamilton B.E., Osterman M.J. et al. Births: final data for 2013. Natl Vital Stat Rep. 2015 Jan 15. Vol. 64(1). Р. 1–65.
59. Belloc S. 1, Benkhalifa M. 1, Cohen-Bacrie M. 1 et al. Sperm deoxyribonucleic acid damage in normozoospermic men is related to age and sperm progressive motility // Fertil Steril. 2014 Jun. Vol. 101(6). Р. 1588–1593.
60. Riffat Jaleel, Ayesha Khan. Paternal factors in spontaneous first trimester miscarriage // Pak J Med Sci. 2013. Vol. 29(3). Р. 748–752.
61. Oleszczuk K., Giwercman A., Bungum M. Intra-individual variation of the sperm chromatin structure assay DNA fragmentation index in men from infertile couples // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26(12). Р. 3244–3248.
62. Овсянникова Т.В. Эпидемиология бесплодного брака // Островок здоровья. 2015.
63. Judy E. Stern, Barbara Luke, Michael Tobias et al. Hafsatou Diop Adverse pregnancy and birth outcomes associated with underlying diagnosis with and without assisted reproductive technology treatmen Fertility and Sterility. 2014.
64. Menezo Y. Scientists warn that biological clock affects male fertility // The Guardian. 2008. Vol. 2. P. 49–53.
65. Alfaraj S.S., Yunus F. Advancing paternal age does not affect in-vitro fertilization (IVF) outcomes in a Saudi population // Middle East Fertility Society J. 2014.
66. Klonoff-Cohen H.S., Natarajan L. The effect of advancing paternal age on pregnancy and live birth rates in couples undergoing in vitro fertilization or gamete intrafallopian transfer // Am J Obstet Gynecol. 2004. Vol. 191. Р. 507–514.
67. Rakesh Sharma, Ashok Agarwal, Vikram K Rohra et al. Effects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to offspring // Reproductive Biology and Endocrinology. 2015. Vol. 13. Р. 35.
68. Frattarelli J.L, Miller K.A., Miller B.T. et al. Male age negatively impacts embryo development and reproductive outcome in donor oocyte assisted reproductive technology cycles // Fertil Steril. 2008. Vol. 90. Р. 97–103.
69. Bellver J., Garrido N., Remohi J. et al. Influence of paternal age on assisted reproduction outcome. 2008. Vol. 17. Р. 595–604.
70. Ho M., Noel C.N., Kao E. et al Parameters and Paternal Age Do Not Affect Fertilization Rate or Pregnancy Outcomes in Oocyte Recipient Cycles Fertility and Sterility. Febr 2015. Vol. 103 (Issue 2). Suppl. P. e23–e24.
71. Schmidt L., Sobotka T., Bentzen J.G. et al. Demographic and medical consequences of the postponement of parenthood // Hum. Reprod. Update. 2012. Vol. 18(1). Р. 29–43.
Поделитесь статьей в социальных сетях
Порекомендуйте статью вашим коллегам
материал с сайта https://www.rmj.ru/
Загрузка...