Остеоартроз редко поражает колено равномерно. Во время операции по замене коленного сустава хирурги часто обнаруживают относительно неповрежденный хрящ рядом с участками, которые почти полностью разрушились, что поднимает фундаментальный вопрос: что защищает одну ткань, в то время как другая разрушается?
Причиной этих различий может быть отсутствие одного-единственного белка. Исследователи из Южной Кореи изучили эту разделительную линию. Они не обнаружили нового источника повреждений, а вместо этого выявили защитную молекулу, которая исчезла. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.
Чул-Хо Ли возглавлял группу, занимавшуюся этим вопросом в Корейском научно-исследовательском институте биотехнологий (KRIBB). Они взяли образцы хряща у девяти пациентов во время операции по полной замене коленного сустава.
В каждом образце сравнивали зоны, которые все еще выглядели неповрежденными, с зонами, уже разрушенными остеоартрозом. В поврежденных областях наблюдалось резкое снижение уровня белка NR0B2. Уровень этих веществ в верхнем и нижнем слоях поврежденной ткани снизился примерно до половины уровня в соседних здоровых участках.
Эта закономерность наблюдалась у всех девяти пациентов. NR0B2 никогда не проявлял никаких признаков активности внутри суставов. В других тканях, таких как печень и иммунные клетки, этот белок подавляет воспаление. Раньше никто не удосужился заглянуть внутрь сустава.
Чтобы проверить, играет ли это исчезновение роль в прогрессировании заболевания, команда Ли обратилась к мышам, у которых был удален ген, отвечающий за синтез NR0B2. Животные развивались нормально, без каких-либо дефектов суставов при рождении.
Затем исследователи провели хирургическую процедуру, которая дестабилизирует мениск — стандартный способ вызвать у лабораторных животных повреждение суставов, подобное артриту. Спустя восемь недель у мышей без гена NR0B2 наблюдалось значительно более выраженное повреждение суставов. Хрящевая ткань разрушилась еще сильнее, а кость под суставом утолщилась. По краям образовались костные наросты, называемые остеофитами, и пораженная нога стала меньше нагружаться.
Хрящевая ткань формируется и поддерживается специализированными клетками, называемыми хондроцитами. Чтобы проверить, действует ли NR0B2 непосредственно в этих клетках, команда создала второй штамм мышей, у которых этот ген отсутствует только в клетках, формирующих хрящ. Результаты совпали с результатами первого эксперимента. После операции разрушение хряща ускорилось, а болевые сигналы усилились. Удаление только хондроцитов оказалось достаточным для воспроизведения наихудших признаков полной потери гена.
Когда команда исследователей взяла свежие клетки у этих мышей и подвергла их воздействию воспалительных молекул в чашке Петри, клетки стали выделять гораздо больше ферментов, разрушающих хрящевую ткань.
Без сдерживающего действия NR0B2 ферменты стали гораздо активнее. Аналогичная картина наблюдалась в поврежденной ткани суставов человека, где NR0B2 также перестал действовать. Оставался вопрос, как NR0B2 контролирует активность этих ферментов. Группа Ли обнаружила ответ в сигнальном переключателе внутри клетки.
При активации он обрушивает на клетки хряща поток инструкций по выработке десятков разрушительных ферментов. Оказалось, что NR0B2 физически захватывает белок, активирующий этот переключатель, и препятствует его срабатыванию.
При отсутствии NR0B2 переключатель, по-видимому, срабатывал слишком легко, оставаясь во включенном состоянии гораздо дольше, чем следовало бы. В клетках без NR0B2 производство ферментов, участвующих в пережевывании хрящевой ткани, продолжалось значительно дольше, чем обычно прекращалось бы.
Новая часть открытия заключается в том, что в самих клетках, участвующих в построении хрящевой ткани, заложен физический тормоз воспаления. Затем команда поместила ген NR0B2 в аденоассоциированный вирус — носитель, используемый в одобренных методах генной терапии. Исследователи ввели его в суставы мышей, у которых уже развивался артрит.
Эти инъекции сдержали развитие болезни. Хрящ остался целым, а суставы сохранили свою форму. Обработанная нога снова равномерно распределяла нагрузку, что свидетельствовало об уменьшении основной боли. Даже у мышей, у которых изначально отсутствовал ген NR0B2, после лечения восстановилась практически нормальная структура суставов.
Другие группы уже проводят предварительные клинические испытания генной терапии для лечения остеоартроза коленного сустава с помощью инъекций в суставы, используя различные молекулярные мишени. Корейское исследование добавляет NR0B2 в список кандидатов и предоставляет четкий механизм, объясняющий, почему его восстановление должно быть эффективным.
До этого исследования NR0B2 был известен в основном как регулятор метаболизма в печени, играющий второстепенную роль в иммунных клетках. Никто не документировал его роль в защите суставов. В ходе исследования было показано, что хондроциты используют этот белок для предотвращения саморазрушения хряща, и что его восстановление может смягчить повреждение суставов даже после травмы.
Более существенные изменения могут произойти в методах лечения этого заболевания. В настоящее время лечение в основном направлено на купирование боли, часто заканчиваясь заменой сустава. Генный подход, осуществляемый посредством одной инъекции, будет направлен на борьбу с самим заболеванием, а не с его симптомами.
По глобальным оценкам, к 2050 году почти миллиард человек будут жить с остеоартрозом. В будущем многим пациентам пригодилась бы терапия, которая действительно останавливает повреждения, а не просто притупляет боль.
До начала любых испытаний на людях еще предстоят годы работы, включая исследования на приматах, проверку безопасности и клинические испытания. Однако исследователи теперь наметили возможный путь от исчезающего белка к будущей терапии.
Иллюстрация к статье:
материал med2.ru
Загрузка...
