Влияние дроспиренонсодержащего комбинированного орального контрацептива на антропометрические, ультразвуковые характеристики и показатели углеводного обмена у женщин с синдромом поликистозных яичников | Сапрыкина Л.В., Нариманова М.Р., Ибрагимова Д.М.

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — эндокринное заболевание, которое встречается примерно у 10% женщин репродуктивного возраста. Клиническими проявлениями СПЯ являются гирсутизм, акне, алопеция, нарушение менструального цикла и бесплодие [1]. Синдром также связан с повышенным риском метаболических нарушений, включая ожирение, гиперинсулинемию, резистентность к инсулину и дислипидемию, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета [2].

Существует несколько вариантов лечения СПЯ, выбор которых зависит от клинических проявлений, потребностей и предпочтений каждой пациентки.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), независимо от их прогестинового компонента, рассматриваются в качестве препаратов первой линии для женщин с СПЯ, не заинтересованных в беременности [3]. Применение КОК способствует нормализации менструальной функции, уменьшению гиперандрогении (что приводит к улучшению качества жизни в результате снижения выраженности акне и гирсутизма) [4].

Эффекты КОК объясняются как их гестагеновым, так и эстрогеновым компонентом. Этинилэстрадиол (ЭЭ) увеличивает уровень глобулинсвязывающего полового гормона, что приводит к снижению уровня свободных андрогенов. Прогестины с антиандрогенной активностью могут блокировать периферические рецепторы андрогенов в органах-мишенях и снижать выработку андрогенов в яичниках [3].

Однако в результате применения КОК ряд пациенток отмечают увеличение массы тела, у них возможны нарушения углеводного обмена, что ограничивает использование препаратов у данной категории пациенток или снижает комплаентность пациенток [5, 6].

Дроспиренон (ДРСП) представляет собой производное стероида 17α-спиронолактона, обладает выраженными прогестероноподобными эффектами, включая антиминералокортикоидную и антиандрогенную активность [7].

Цель исследования: изучить влияние дроспиренонсодержащего КОК (20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП) на антропометрические и ультразвуковые характеристики и показатели углеводного обмена у женщин с СПЯ.

Материал и методы

На кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России выполнено проспективное исследование, в которое были последовательно включены 22 пациентки репродуктивного возраста (ранней фазы и фазы расцвета; средний возраст 22,1±0,5 года) с СПЯ.

Критерии включения: диагноз СПЯ в соответствии с Роттердамскими критериями 2003 г. [8], подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Согласно диагностическим критериям у 22,7% (n=5) пациенток был классический фенотип (А) СПЯ, у 13,6% (n=3) — ановуляторный (В), у 27,3% (n=6) — овуляторный (С), у 40,9% (n=9) — неандрогенный (D).

Критерии исключения: наличие противопоказаний к приему КОК; ожирение 1–3-й степени; заинтересованность в беременности в ближайшие 6 мес. после включения в исследование; курение; прием лекарственных препаратов, в том числе гормональных, в течение 6 мес. до включения в исследование.

Пациенткам был рекомендован прием КОК (Димиа®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) 1 р/сут перед сном с первого дня менструального цикла или на первый день кровотечения отмены в течение 28 дней подряд в течение 1 цикла. Каждая конволюта КОК содержит 28 таблеток — 24 активные таблетки (20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП) и 4 таблетки плацебо. Было проведено 6 последовательных циклов лечения, в течение которых пациентки находились под наблюдением.

При включении в исследование и через 6 мес. у всех пациенток регистрировали рост, массу тела, определяли индекс массы тела (ИМТ), отношение окружности талии и бедер (ОТ/ОБ), которые измеряли с помощью стандартной измерительной ленты. Так как на момент включения в исследование у 40,9% (n=9) пациенток был диагностирован неандрогенный фенотип СПЯ (D), динамику клинических проявлений гиперандрогении (акне, гирсутизм) не оценивали.

Определяли концентрацию глюкозы и инсулина плазмы натощак, проводили оценку модели гомеостаза резистентности к инсулину (HOMA-IR). Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле:

уровень глюкозы натощак (ммоль/л) × уровень инсулина натощак (мкЕд/л) / 22,5.

Индекс HOMA-IR в норме составляет менее 3,9 [4].

Ультразвуковое исследование матки и придатков проводили на 3–5-й день после менструации при спонтанном цикле на момент включения в исследование и на 4–7-й день цикла при использовании КОК. Объем яичника рассчитывали по упрощенной формуле для вытянутого эллипсоида (0,5 × длина × ширина × толщина), в норме он не должен превышать 10 см³.

Для анализа полученных данных применяли методы описательной статистики с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки. Категориальные данные выражали в процентах. Для оценки изменений использовали t-критерий Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

На этапе включения в исследование у 9,1% (n=2) пациенток был избыточный вес (см. таблицу).

У 13,6% (n=3) пациенток объем яичников варьировал от 7,9 до 9 см³ (фенотип В). У остальных пациенток объем превышал 10 см³. Объем обоих яичников был сопоставим.

Синдром поликистозных яичников является фактором риска снижения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета 2 типа [9].

В соответствии с клиническими рекомендациями «Синдром поликистозных яичников» (2021) [4] пероральный глюкозотолерантный тест был выполнен у 9,1% (n=2) пациенток с ИМТ>25 кг/м². Было выявлено нарушение толерантности к глюкозе и рекомендован прием метформина 500 мг/сут (в дополнение к модификации образа жизни).

Несмотря на то, что средние показатели HOMA-IR были в пределах нормы, у 9,1% (n=2) пациенток значение индекса было на верхней границе нормы (диапазон 3,51–3,67).

По мнению ряда авторов, риск развития сахарного диабета 2 типа увеличивается после 30 лет [10]. Низкая частота встречаемости нарушения углеводного обмена у пациенток в нашем исследовании, скорее всего, обусловлена возрастом и отсутствием ожирения.

При анализе менструальной функции на фоне приема КОК у всех (100%) пациенток наблюдалась менструальноподобная реакция.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями приема КОК были головная боль или головокружение (13,6%, n=3), тошнота (9,1%, n=2) и нерегулярные кровянистые выделения (13,6%, n=3) — все они развились в результате ошибок в приеме препарата. В конце 6-го месяца лечения нежелательные явления отсутствовали. Случаев отказа от приема препарата не было.

Увеличение массы тела считается важной и распространенной причиной прекращения приема КОК, несмотря на сохраняющуюся необходимость в терапии и контрацепции [6]. На фоне приема дроспиренонсодержащего КОК через 6 мес. отмечалось снижение ИМТ на 7,45% (по сравнению с исходным уровнем; р<0,05). У всех пациенток ИМТ был в пределах нормальных значений.

Снижение ИМТ у пациенток на фоне приема КОК можно объяснить действием различных факторов: ингибирующим влиянием ДРСП на конверсию преадипоцитов в адипоциты [11], уменьшением задержки жидкости вследствие антиминералокортикоидной активности ДРСП [6]. При этом имело место снижение ОТ/ОБ на 3,7% (р<0,05).

Через 6 мес. использования КОК отмечалось снижение объема левого и правого яичников на 36,86% и 33,62% соответственно (р<0,05). Применение КОК при СПЯ приводит к уменьшению количества и размера фолликулов, и со временем объем яичников уменьшается, секреция тестостерона в яичниках снижается, что потенциально благоприятно влияет на углеводный и липидный обмен [12].

Исследователи сообщают о различном влиянии КОК на метаболизм глюкозы и гомеостаз инсулина. Причем одни свидетельствуют о том, что резистентность к инсулину индуцируется прогестином, другие предполагают, что это связано с эстрогеновым компонентом и что прогестин влияет только на период полураспада инсулина [13]. В нашем исследовании на фоне использования КОК отсутствовали статистически значимые изменения показателей углеводного обмена, в том числе и у тех пациенток, у которых значение HOMA-IR было на верхней границе нормы.

Известно, что ДРСП — единственный прогестин с антиальдостероновой активностью и что он может снижать индуцированную альдостероном резистентность к инсулину [14]. Таким образом, можно предположить, что отсутствие изменений показателей углеводного обмена может быть результатом антиальдостеронового эффекта ДРСП.

Ограничением исследования было отсутствие контрольной группы, включение в исследование пациенток ранней фазы и фазы расцвета репродуктивного периода, отсутствие у них ожирения и выраженных нарушений углеводного обмена.

Заключение

Результаты настоящего исследования показывают, что нежелательные явления при применении комбинации 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП у пациенток с СПЯ, не страдающих ожирением, редки и кратковременны. Использование микродозированного дроспиренонсодержащего контрацептива (Димиа®) не только не приводит к увеличению массы тела, но и благоприятно влияет на антропометрические показатели (ИМТ, ОТ/ОБ), что повышает комплаентность. На фоне использования комбинации 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП у пациенток с СПЯ отмечается достоверное снижение объема обоих яичников. Эта комбинация нейтральна по отношению к углеводному обмену, что позволяет использовать ее у пациенток репродуктивного периода ранней фазы и фазы расцвета с СПЯ, нуждающихся в контрацепции и не заинтересованных в беременности.

Сведения об авторах:

Сапрыкина Людмила Витальевна — к.м.н., доцент кафед­ры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-2931-0956.

Нариманова Метанат Рафиговна — к.м.н., доцент кафед­ры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0677-2952.

Ибрагимова Джамиля Магомедовна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8738-868X.

Контактная информация: Сапрыкина Людмила Витальевна, e-mail: lioudsap@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 27.01.2022.

Поступила после рецензирования 21.02.2022.

Принята в печать 21.03.2022.

About the authors:

Lyudmila V. Saprykina — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2931-0956.

Metanat R. Narimanova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0677-2952.

Dzhamilya M. Ibragimova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8738-868X.

Contact information: Lyudmila V. Saprykina, e-mail: lioudsap@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 27.01.2022.

Revised 21.02.2022.

Accepted 21.03.2022.