Цинк в нейропедиатрии и нейродиетологии

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
С. Ш. Турсунхужаева
В. И. Шелковский, кандидат медицинских наук

Препараты на основе солей цинка (Zn) используются в различных областях клинической медицины. В нейродиетологии Zn, оказывающий влияние на ЦНС и многие другие системы организма, относится к микронутриентам.

Основными пищевыми источниками Zn являются мясо и мясные субпродукты (печень, сердце, почки), нешлифованный рис, дрожжи, яйца, фисташки и другие орехи, грибы, устрицы и другие морепродукты, бобовые (фасоль, соя, горох), а также горчица, семена подсолнуха, семечки тыквы и т. д. В продуктах растительного происхождения цинк находится в форме, плохо всасывающейся в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Содержание Zn в продуктах питания существенно снижается при излишней тепловой или кулинарной обработке [1].

Общие сведения о цинке

Zn — микроэлемент из второй группы периодической системы; металл, имеющий порядковый номер 30 и атомную массу 65,38. По представленности в организме Zn уступает только железу (среди микроэлементов). В различных органах человеческого тела в норме cодержатся 2–3 г цинка. Электронная конфигурация этого микроэлемента позволяет ему участвовать в многочисленных биохимических процессах. Среди более чем 200 металлопротеинов, компонентом которых является Zn, фигурируют ДНК-связывающие белки [2].

Zn — преимущественно внутриклеточный ион; он cвязан более чем с 300 ферментами и является составной частью более 100 ферментов. Zn участвует в многочисленных реакциях синтеза или деградации важнейших метаболитов (углеводов, липидов, белков, а также нуклеиновых кислот). Этот микроэлемент необходим для образования эритроцитов и других форменных элементов крови; является компонентом ряда металлоферментов (карбоангидраза, щелочная фосфатаза и др.); играет важную роль в метаболизме РНК и ДНК, обмене белков и липидов, а также в функционировании Т-клеточного звена иммунитета [1, 2].

Zn является ингибитором апоптоза в различных клеточных системах (эпителий, эндотелий, лимфоидная и железистая ткани), хотя в печеночных и нейрональных клетках, он, наоборот, стимулирует апоптоз. Zn-содержащие нуклеопротеины участвуют в генетической экспрессии факторов роста и стероидных рецепторов. Zn стабилизирует структуру ДНК и РНК, он необходим для активации РНК-полимераз (в делении клеток), а также участвует (в составе белков хроматина) в процессах транскрипции и репликации [1, 2].

Zn — доказанный адаптоген (корригирует адаптационные механизмы при гипоксемии; увеличивает емкостные/транспортные способности гемоглобина по отношению к О2). Zn обладает антиоксидантными свойствами и способен улучшать действие других антиоксидантов; он уменьшает неспецифическую проницаемость клеточных мембран и участвует в предотвращении образования фиброза [1, 2].

Жизненно важные гормоны (инсулин, кортикотропин, соматотропин, гонадотропины) являются Zn-зависимыми. Цинк необходим для нормального роста и поддержания иммунных защитных свойств организма.

Эссенциальность микроэлемента для человеческого организма была признана в 1960-х гг. после проведения исследований A. S. Prasad и соавт. (1963) и J. A. Halsted и соавт. (1963) [3, 4]. Во влиянии цинка на нервную систему можно выделить следующие важнейшие функции цинка: метаболическую, антиоксидантную, гемопоэтическую, гемостатическую, адаптогенную и иммуномодулирующую.

В «Нормах физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения» (2008) рекомендуемое потребление цинка в детском возрасте составляет 3–12 мг/сут (для совершеннолетних индивидов — 12 мг/сут, для беременных женщин и кормящих матерей — 15 мг/сут) [5].

Цинк и нервная система

Обмен Zn в мозге регулируется множеством транспортных белков, включая «цинковые транспортеры» ZnT1 и ZnT3. В человеческом мозге представлены три фракции цинка: везикулярная (ограниченная в синаптических пузырьках нервных окончаний), мембраносвязанная (металлопротеины, участвующие в процессах стабилизации клеточной мембраны), цитоплазматическая (свободные ионы) [2].

Везикулярная фракция Zn наиболее значительна. Zn пространственно связаны с протеогликанами периферических окончаний нейронов. Данная фракция высвобождается в синаптическую щель при электростимуляции и может модулировать активность рецепторов различных нейромедиаторов (возбуждающих и тормозных рецепторов, особенно NMDA- и GABA-рецепторов) [1].

По мнению J. Garcia-Colunga и соавт. (2001), Zn обладает модулирующими свойствами в отношении никотиновых ацетилхолиновых подтипов рецепторов альфа-2-бета-4 [6]. О. А. Громова и А. В. Кудрин (2001) указывают, что содержание Zn в ткани серого вещества мозга варьирует от 150 до 200 мкмоль, а в терминальных окончаниях отростков нейронов его концентрация в 2,5–3 раза выше [7]. Концентрация цинка в веществе мозга (10 мкг/1 г сырой ткани) превышает таковые других двухвалентных металлов. Максимальным содержанием цинка в ЦНС характеризуются гиппокамп, миндалевидное тело и передняя доля гипофиза [1, 2].

В гиппокампе около 8% цинка содержится в везикулярной фракции. D. A. Coulter (2001) указывает, что круговые волокна гиппокампа способны высвобождать Zn в повышенных количествах и активировать GABA-рецепторы, что играет значительную роль в формировании эпилептогенных очагов в височной доле мозга [8]. Повышенное выделение Zn из нейронов гиппокампа во время эпилептических приступов сопряжено с сокращением численности нейрональной популяции у пациентов, страдающих этим видом хронической патологии церебральных функций. Поскольку Zn-индуцированный нейрональный апоптоз активируется глутаматными рецепторами и подавляется NMDA-антагонистами, именно NMDA-рецепторы особенно чувствительны к Zn и выполняют роль основного канала поступления микроэлементов в нейроны [1].

Роль Zn в нейротоксичности неоднозначна. Так, Zn-экзотокси­чес­кая нейротоксичность является следствием тормозного действия на NMDA-рецепторы. В физиологических условиях Zn может конкурировать с Сu за связывание с GABA-рецепторами, модулируя GABA-зависимые эффекты в изолированных мозжечковых клетках Пуркинье (в экспериментальных условиях). Zn способен проникать через NMDA- и AMPA-чувствительные Са-каналы. AMPA/каинат-чувствительные рецепторы — важнейший канал для быстрого поступления Zn в корковые нейроны; они тесно связаны с повреждением митохондрий в процессе апоптоза [1, 2].

Длительная (> 6 часов) экспозиция мозжечка Zn в количестве 100 мкмоль и более вызывает нейротоксические последствия, хотя менее долговременная инкубация церебеллярных и глиальных клеток в присутствии более высоких концентраций этого микроэлемента (до 600 мкмоль) приводит к апоптозу. Zn в концентрации 20–500 мкмоль вызывает повреждение митохондрий — вследствие блока передачи электронов от убихинона к цитохрому-В (комплекс III), а в более высоких концентрациях Zn вызывает торможение митохондриальных комплексов I, II и IV [1, 2].

Несмотря на то, что Zn в определенных концентрациях способен вызывать апоптоз нейронов, он способствует стабилизации гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при интоксикации тяжелыми металлами (Pb, Hg, Cd) и препятствует реализации последними апоптотического эффекта. Таким образом, Zn является антагонистом тяжелых металлов в развитии нейрональной гибели. Сосудистое сплетение головного мозга — основной локус, в котором происходит проникновение тяжелых металлов через ГЭБ и, соответственно, реализуется нейропротективное действие Zn [1, 2]. D. Y. Zhu и соавт. (2000) продемонстрировали, что Zn препятствует повреждению структур ГЭБ, индуцированному фактором некроза опухолей и оксидом азота (NO) [9].

Антенатальный дефицит Zn способствует нарушению формирования нейроповеденческих реакций в грудном и раннем возрасте (снижение памяти, нарушения моторики, повышенная агрессивность, депрессии, галлюциноз и т. д.). Недостаточность Zn в критические периоды развития мозга (8–12 недели гестации и III триместр беременности) сопровождается уменьшением объема головного мозга, общего числа нейрональных клеток, а также изменением ядерно-цитоплазматического соотношения цинка (угнетение клеточного деления в период формирования крупных нейронов) [2].

Zn в норме и при патологии

В норме содержание Zn в плазме крови соответствует 100 мкг/100 мл (± 18 мкг/100 мл). Нормальное содержание Zn в спинномозговой жидкости составляет от 10–46 мг/л. Уровни Zn в крови несколько выше в утренние часы (после ночного голодания), что, по-видимому, имеет отношение к концентрациям альбумина в плазме [1].

И. В. Портнова (2002) предлагает считать содержание Zn в сыворотке крови на уровне < 13 мкмоль/л показателем недостаточности обеспеченности Zn, требующим соответствующей коррекции [10].

Существует реакция турбидности сульфата цинка (РТЦС), используемая в ряде клинических ситуаций (N = 2–8 Ед). При этом 1 Ед эквивалентна турбидности, вызванной 1 мл жидкости, содержащей 10 мг белка в 100 мл, к которой добавлены 3 мл 3% водной салицилсульфоновой кислоты. Патологическое повышение РТЦС может иметь место при болезнях печени (острый гепатит, цирроз печени, обструкция желчных путей с поражением печени), являться следствием выработки антител (острые инфекции — после острой фазы и в период выздоровления, ревматическая лихорадка — по мере нарастания титра антистрептолизина «0», хронический туберкулез), а также при других болезнях, сопровождаемых нарастанием содержания гамма-глобулина (ревматоидный артрит, другие коллагеновые заболевания, множественный миеломатоз, саркоидоз в активной стадии и пр.). Снижение РТЦС может отмечаться у пациентов с врожденной и приобретенной агаммаглобулинемией, а также приобретенной гипогаммаглобулинемией [1].

Уровень цинка в сыворотке крови 8,2 ± 0,9 мкмоль/л является прогностически неблагоприятным. Нарастание содержания Zn в крови является следствием повреждения тканей организма (любого генеза), а также синдрома низкого сердечного выброса. Основной причиной снижения содержания Zn в крови, помимо низкого поступления в организм этого микроэлемента с диетой, является терапия глюкокортикостероидными гормонами. Приобретенная цинковая недостаточность может иметь место при голодании, мальабсорбции (целиакия, лактазная недостаточность) или повышенной потере Zn с мочой, секретом поджелудочной железы или другими видами экзокринной секреции [1].

Содержание Zn определяют в различных физиологических жидкостях: кровь (плазма и сыворотка), моча, слюна, дуоденальное содержимое и т. д. В плазме крови у здоровых индивидов он соответствует 9–24 мкмоль/л. При определении содержания Zn в сыворотке крови указанные выше значения следует увеличить на 16% [1, 2].

Абсорбция, транспорт и экскреция Zn

Точные пути гомеостаза, контролирующие абсорбцию и экскрецию цинка, в настоящее время мало изучены. Абсорбция Zn обеспечивается двумя основными механизмами: активным — с использованием «насыщаемого переносчика» (saturable carrier); когда уровни потребления и концентрации Zn в просвете кишечника невелики, а также пассивным — за счет парацеллюлярного движения (при высоких уровнях потребления и концентрации Zn в просвете кишечника) [1, 2].

Растворимость цинка в кишечнике невысока, но его ионы связаны с аминокислотами или короткими пептидами в просвете кишечника и высвобождаются на границе щеточной каймы для абсорбции посредством задействования соответствующего переносчика (семейство hZIPI). Начальный этап абсорбции происходит через щеточную кайму, затем ионы Zn связываются с металлотионеином (МТ) и другими белками в пределах цитозоля абсорбирующей клетки. МТ переносит Zn (посредством транcцеллюлярного движения) к базолатеральной границе на фазе выхода Zn в кровь из абсорбирующей клетки. Этот этап осуществляется посредством активного транспорта, поскольку концентрация Zn в крови значительно больше, чем концентрация указанного иона в цитозоле [1, 2].

На абсорбцию Zn влияет присутствие в диете других веществ, особенно фитатов (снижают всасывание цинка). Другие комплексирующие агенты (например, таннины) не препятствуют его абсорбции. Cu и Cd конкурируют с Zn за белок-переносчик, снижая абсорбцию Zn. Предполагается, что высокое потребление Fe может снижать количество абсорбируемого Zn. Поступление в организм больших доз Са снижает баланс и абсорбцию Zn. Фолиевая кислота может снижать абсорбцию Zn, если потребление последнего невысоко. Пищевые волокна также могут препятствовать абсорбции Zn в просвете кишечника [1].

После поступления Zn в организм с пищей его содержание в сыворотке крови сперва нарастает, а затем снижается (дозозависимый паттерн). Диета с высоким содержанием белков способствует абсорбции микроэлемента, формируя Zn-аминокислотные хелаты, представляющие Zn в более абсорбируемой форме.

Нарушения абсорбции Zn связаны с различными болезнями ЖКТ, например, целиакией, болезнью Крона или недостаточностью поджелудочной железы (панкреатопатией).

Высокое потребление Zn препятствует абсорбции Fe. Абсорбция Zn может усиливаться под воздействием глюкозы, лактозы и соевого белка. Как и железо, Zn лучше всасывается у детей из грудного молока, чем из коровьего.

Альбумин — главный переносчик Zn в плазме, хотя некоторое количество этого микроэлемента транспортируется трансферрином и альфа2-макроглобулином. Основная часть Zn в крови находится в эритроцитах и лейкоцитах. Zn плазмы крови метаболически активен и реагирует на такие факторы, как повреждение тканей и воспаление. В острой фазе реакции на повреждение уровни Zn плазмы снижаются до 50%.

В норме Zn экскретируется почти исключительно с калом, но при болезнях почек, сахарном диабете, циррозе печени или порфирии отмечается повышенная экскреция микроэлемента с мочой.

Дефицит и избыток Zn

Симптомы цинковой недостаточности впервые описали A. S. Prasad и соавт. (1963); среди них малорослость, гипогонадизм, умеренная анемия — в сочетании со снижением содержания Zn в плазме крови (у мальчиков) [3].

В рутинных условиях проявления дефицита Zn многочисленны и многообразны, но на первый план обычно выступают признаки снижения иммунитета, нарушения заживления ран, иногда специфическая дефицитарная энцефалопатия; в ряде случаев недостаточность Zn может сопровождаться дефицитом Se [1, 11].

J. J. B. Anderson (2004) предлагает рассматривать следующие симптомы недостаточности цинка: задержка роста, замедленное половое созревание, гипогонадизм и гипоспермия, алопеция, медленное заживление ран, поражение кожных покровов, снижение аппетита, иммунодефицитные состояния, нарушения поведения, поражение органа зрения (глаз), включая фотофобию (светобоязнь) и ночную слепоту, нарушения вкуса — то есть притупление вкусовых ощущений (гипогевзия) [11]. M. H. Brophy (1986) к психоневрологическим признакам дефицита Zn относит интенционный тремор, нистагм, дизартрию, депрессию, эмоциональную лабильность, нарушение способности к концентрации внимания [12]. Нарушения накопления Zn в везикулярной фракции вызывают патологические изменения пространственной ориентации, оперативной памяти и болевой чувствительности.

Потребление Zn в токсичных количествах (100–300 мг/сут) встречается редко. Максимальная безопасная доза данного микроэлемента составляет 40 мг/сут. Избыточная дотация Zn вызывает нарушения абсорбции меди. Прием сульфата цинка в количестве 2 г/сут и более может вызвать раздражение ЖКТ и рвоту. При превышении физиологического оптимума потребления Zn может выступать в качестве ко-мутагена и/или ко-канцерогена (поступление микро­элемента в клетки организма на уровне > 200 мг/л способствует усилению роста опухолей и канцерогенеза) [1, 2].

Показания к дотации Zn (в клинических ситуациях и вне болезни)

Цинк — стабилизатор D₁-дофамино­вого рецептора, в связи с чем может использоваться в неврологии [2]. E. Huskisson и соавт. (2007) отмечают максимальную значимость Zn в когнитивной деятельности (наряду с такими минеральными веществами, как Cа и Mg, а также водорастворимыми витаминами группы В и С), а E. A. Maylor и соавт. (2007) подчеркивают роль цинка в обеспечении когнитивных функций [13, 14]. Антистрессорный эффект Zn является дополнительной положительной характеристикой микроэлемента.

Препараты Zn используются не только неврологами, но и врачами многих других специальностей, так как гипоцинкемия и необходимость в ее коррекции не являются редкостью в клинической медицине [1].

Наличие ряда клинических параллелей между серповидноклеточной анемией и дефицитом Zn предполагает возможную роль вторичной цинковой недостаточности в патогенезе этого вида гематологической патологии, нередко ассоциированной у детей с инсультами.

Одной из нозологических форм патологии, связанной с нарушениями метаболизма/утилизации Zn, является энтеропатический акродерматит. Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется мальабсорбцией Zn, приводящей к экзематозным повреждениям кожных покровов, алопеции, диарее, интеркуррентным бактериальным и грибковым инфекциям (при отсутствии лечения возможен летальный исход) [15].

Поскольку Zn играет ключевую роль в синтезе и активности инсулина, предполагается, что обеспеченность этим микроэлементом существенна в профилактике сахарного диабета 2-го типа. Экспериментальные данные G. J. Martin и J. S. Rand. (2007) свидетельствуют, что применение суспензии Zn позволяет в значительной части наблюдений достичь длительной ремиссии или добиться хороших результатов (уменьшение клинических проявлений диабета) [16]. X. Li и соавт. (2007) подчеркивают, что синтез металлотионеина под воздействием Zn препятствует развитию спонтанного или химически опосредованного сахарного диабета и его осложнений [17]. Систематический обзор, посвященный применению препаратов цинка для профилактики сахарного диабета 2-го типа, представили V. Beletate и соавт. (2007) [18].

Поступление Zn в клетки в концентрациях ниже 7 мг/л подавляет канцерогенез и опухолевый рост, что объясняет целесообразность его применения в онкологии.

Существует и другие показания к применению препаратов Zn, например, синдромы мальабсорбции (лактазная недостаточность, целиакия и др.), хронический гастродуоденит, рахит, иммунодефицитные состояния, снижение аппетита, задержка роста, отставание в половом созревании, ухудшение зрения, снижение памяти, поведенческие расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и др. [1]. Они определяются врачом индивидуально.

Интенсивный физический труд и занятия спортом являются факторами риска по развитию недостаточности Zn. При высокой физической активности может происходить мобилизация данного микроэлемента из скелетных депо для клеточного роста (то есть для синтеза Zn-металлоферментов). Поэтому при занятиях спортом и тренировках успешно могут применяться адаптогенный, антиоксидантный, метаболический и гемопоэтический эффекты препаратов Zn, среди которых адаптогенный наиболее важен [1]. S. Savas и соавт. (2006), S. Khaled и соавт. (1997, 1999) указывают на частое развитие недостаточности Zn при интенсивных занятиях спортом и отмечают положительное влияние дотации микроэлемента на гематологические параметры и реологические свойства крови спортсменов, что подтверждают М. Kilic и соавт. (2004) [19–22].

N. Meunier и соавт. (2005) подчеркивают роль Zn не только при повышенной физической активности, но и в аспекте интеллектуальных и поведенческих функций, нутритивного статуса, поддержания иммунной/антиоксидантной систем организма, а также костного метаболизма [23].

Цинк и иммунитет

В настоящее время доказано, что прием препаратов цинка способствует течению репарации тканей, а также нормализации нутритивного статуса по этому микроэлементу, что было продемонстрировано J. W. Swinkels и соавт. (1996) в условиях эксперимента [24].

Хотя точные функции и молекулярные механизмы участия Zn в иммунном ответе пока не изучены, ряд исследований указывают на наличие у этого микроэлемента иммуномодулирующей функции. К. Kabu и соавт. (2006) подтверждают роль Zn в активации тучных клеток и его необходимость в процессах дегрануляции и выработке цитокинов; T. B. Aydemir и соавт. (2006) указывают на роль Zn в программировании специфических субпопуляций лейкоцитов на усиленную экспрессию цитокинов; C. F. Hodkinson и соавт. (2007) обнаружили у людей среднего и пожилого возраста снижение в крови числа В-лимфоцитов и повышение соотношения CD4/CD8 на фоне дотации Zn [25–27].

В дополнение к этому F. Intorre и соавт. (2007) на фоне приема препаратов Zn отмечают улучшение содержания в плазме крови витамина А, а I. Hininger-Favier и соавт. (2007) — оптимизацию эссенциального микроэлементного статуса и липидного метаболизма, что также оказывает положительное влияние на состояние иммунного гомеостаза [28, 29]. Антиоксидантные свойства Zn обусловливают его дополнительную роль в осуществлении реакций иммунного ответа.

Тяжелый дефицит Zn сопровождается атрофией тимуса, лимфопенией, снижением пролиферативного ответа лимфоидных клеток на стимуляцию митогенами, селективной супрессией CD4-хелперной популяции Т-клеток, снижением активности NK-клеток, анергией (отсутствием реакции на антигены), а также дефицитарной активностью гормона вилочковой железы. Даже умеренная цинковая недостаточность снижает иммунную функцию, нарушая продукцию интерлейкина-2. Легкий дефицит Zn не вызывает атрофии вилочковой железы и лимфопении, но характеризуется анергией и снижением активности NK [30].

Эссенциальность цинка для человеческого организма предполагает необходимость в регулярной дотации этого микроэлемента. Применение этого эссенциального микроэлемента показано при широком спектре психоневрологической и соматической патологии у детей различного возраста.

Литература

1. Физиологическая роль цинка и коррекция его содержания в организме: справочно-информационное издание для врачей (малая энциклопедия цинка). М., 2008. 26 с.
2. Кудрин А. В., Громова О. А. Микроэлементы в неврологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 304 с.
3. Prasad A. S., Miale A. Jr., Farid Z. et al. Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, dwarfism and hypogonadism // J. Lab. Clin. Med. 1963, v. 61, p. 537–549.
4. Halsted J. A., Prasad A. S. Zinc deficiency in man // Isr. Med. J. 1963, v. 22, p. 307–315.
5. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Метод. реком. МР 2.3.1.2432–08. 3.2.1. Рациональное питание. М., 2008. 40 с.
6. Garcia-Colunga J., Gonzalez-Herrera M., Miledi R. Modulation of alpa2 beta4 neuronal nicotinic acetylcholine receptors by zinc // Neuroreport. 2001, vol. 12, p. 147–150.
7. Громова О. А., Кудрин А. В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. М.: Алев-В, 2001. 272 с.
8. Сoulter D. A. Epilepsy-associated plasticity in gamma-aminobutyric acid receptor expression, function, and inhibitory synaptic properties // Int. Rev. Neurobiol. 2001, v. 45, p. 237–252.
9. Zhu D. Y., Li R., Liu G. Q. et al. Tumor necrosis factor alpha enhances the cytotoxicity induced by nitric oxide in cultured cerebral endothelial cells // Life Sci. 2000, v. 66, p. 1325–1335.
10. Портнова И. В. Клиническое значение дефицита цинка при атопическом дерматите у детей (диагностика и лечение). Автореф. дис. … к.м.н. М., 2002. 24 с.
11. Anderson J. J. B. Minerals. Ch. 5. In: Krause’ s Food, Nutrition, & Diet Therapy (Mahan L. K., Escott-Stump S., eds.). 11 th ed. Philadelphia. Saunders. 2004, P. 120–163.
12. Brophy M. H. Zinc and childhood hyperactivity // Biol. Psychiatry. 1986, v. 21, p. 704–705.
13. Huskisson E., Maggini S., Ruf M. The influence of micronutrients on cognitive function and performance // J. Int. Med. Res. 2007, v. 35, p. 1–19.
14. Maylor E. A., Simpson E. E., Secker D. L. et al. Effects of zinc supplementation on cognitive function in healthy middle-aged and older adults: the ZENITH study // Br. J. Nutr. 2006, p. 752–760.
15. Цинк в педиатрической практике / Под ред. Щеплягиной Л. А. М.: Медпрактика-М, 2001. 84 с.
16. Martin G. J., Rand J. S. Control of diabetes mellitus in cats with porcine insulin zinc suspension // Vet. Rec. 2007, v. 161, p. 88–93.
17. Li X., Cai L., Feng W. Diabetes and metallothionein // Mini Rev. Med. Chem. 2007, v. 7, p. 761–768.
18. Beletate V., El Dib R. P., Atallah A. N. Zinc supplementation for the prevention of type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2007, v. 24 (1): CD005525.
19. Savas S. Effect of six weeks aerobic training upon blood trace metals levels // Neuro Endocrinol. Lett. 2006, v. 27, p. 822–7.
20. Khaled S., Brun J. F., Cassanas G. et al. Effects of zinc supplementation on blood rheology during exercise // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999, v. 20, p. 1–10.
21. Khaled S., Brun J. F., Micallel J. P. et al. Serum zinc and blood rheology in sportsmen (football players) // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1997, v. 17, p. 47–58.
22. Kilic M., Baltaci A. K., Gunay M. Effect of zinc supplementation on hematological parameters in athletes // Biol. Trace Elem. Res. 2004, v. 100, p. 31–8.
23. Meunier N., O’Connor J. M., Maiani G. et al. Importance of zinc in the elderly: the ZENITH study // Eur. J. Clin. Nutr. 2005, v. 59, s. 1–4.
24. Swinkels J. W., Kornegay E. T., Zhou W. et al. Effectiveness of a zinc amino acid chelate and zinc sulfate in restoring serum and soft tissue zinc concentrations when fed to zinc-depleted pigs // J. Anim. Sci. 1996, v. 74, p. 2420–2430.
25. Kabu K., Yamasaki S., Kamimura S. et al. Zinc is required for Fc epsilon RI-mediated mast cell activation // J. Immunol. 2006, v. 177, p. 1296–1305.
26. Aydemir T. B., Blanchard R. K., Cousins R. J. Zinc supplementation of young men alters metallothionein, zinc transporter, and cytokine gene expression in leukocyte populations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006, v. 103, p. 1699–1704.
27. Hodkinson C. F., Kelly M., Alexander H. D. et al. Effect of zinc supplementation on the immune status of healthy older individuals aged 55–70 years: the ZENITH study // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2007, v. 62, p. 598–608.
28. Intorre F., Polito A., Andriollo-Sanchez M. et al. Effect of zinc supplementation on vitamin status of middle-aged and older European adults: the ZENITH study // Eur. J. Clin. Nutr. 2008, v. 62, p. 1215–1223.
29. Hininger-Favier I., Andriollo-Sanchez M., Arnaud J. et al. Age- and sex-dependent effects of long-term zinc supplementation on essential trace element status and lipid metabolism in European subjects: the ZENITH study // Br. J. Nutr. 2007, v. 97, p. 569–578.
30. Кудрин А. В., Скальный А. В., Жаворонков А. А. и др. Иммунофармакология микроэлементов. М.: КМК, 2000. 537 с.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач