Цервико-вагинальные микст-инфекции в гинекологии: нерешенные вопросы терапии | Бондаренко К.Р.

Цервико-вагинальные инфекции в амбулаторной гинекологии

В амбулаторной гинекологической практике проблема цервико-вагинальных инфекций (ЦВИ) по-прежнему остается одной из самых актуальных. По некоторым данным, количество обращений за медицинской помощью по причинам, связанным с патологическими влагалищными выделениями, достигает почти 10 млн в год [1]. Кроме того, 75% женщин в течение жизни, как минимум, однократно сталкиваются с инфекционно-воспалительными заболеваниями нижних отделов репродуктивной системы [2]. Среди наиболее часто встречающихся вагинальных инфекций лидируют бактериальный вагиноз (БВ), распространенность которого колеблется
в пределах 5–58% в зависимости от характера попу-
ляции [3], и кандидозный вульвовагинит (КВВ), который регистрируется в репродуктивном возрасте хотя бы однократно у 75% женщин [4]. У женщин с аномальными влагалищными выделениями чаще диагностируют БВ (до 40%), КВВ (11%), трихомониаз (до 1%)
или любое сочетание вагинальных инфекций [5]. Исследования последних лет демонстрируют, что нередко у женщин с ЦВИ верифицируют одновременно два или более отдельных заболеваний и/или синдромов. Описанные клинические ситуации, по некоторым данным, встречаются почти в 30% случаев и носят название микст-инфекции (смешанной инфекции) [6].
Интересен тот факт, что смешанные инфекции включают в себя не только сочетание заболеваний, передаваемых половым путем (хламидиоз или трихомониаз), с инфекциями, связанными с оппортунистической микрофлорой (КВВ или БВ), но и комбинации, на первый взгляд, совершенно несочетаемых заболеваний и синдромов: в частности, БВ, протекающего без воспаления, и КВВ, сопровождающегося выраженной воспалительной реакцией со стороны слизистой влагалища. Особого внимания заслуживает сложившаяся в РФ практика выявления различными диагностическими тестами условно-патогенных микоплазм: Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, которые часто колонизируют вагинальный биотоп здоровых бессимптомных женщин и имеют клиническое значение только как виды-ассоцианты БВ, в связи с чем не нуждаются в идентификации и установлении концентрации [7]. Принимая к сведению позицию экспертов Европейского общества по инфекциям, передаваемым половым путем, нецелесообразно рассматривать наличие условно-патогенных микоплазм в нижних отделах репродуктивного тракта как отдельные ЦВИ, в той же степени неправомочно считать микст-инфекцией сочетание, например, БВ и одного из видов условно-патогенных микоплазм.

К сожалению, клинические протоколы (рекомендации), регламентирующие объем и последовательность диагностических мероприятий при различных вариантах микст-инфекций, к настоящему моменту еще не разработаны. Ситуация с микст-инфекциями осложняется тем, что, несмотря на существование целого ряда различных диагностических тест-систем для оценки состояния вагинальной микробиоты, универсального комплексного диагностического инструмента, позволяющего одномоментно диагностировать несколько инфекций женского репродуктивного тракта, одобренного Министерством здравоохранения РФ, на сегодняшний день нет. Каждый в отдельности из существующих методов (бактериоскопический, культуральный, молекулярно-биологический) не позволяет одновременно подтвердить наличие у женщины нескольких нозологических форм ЦВИ. Так, при микроскопии вагинального отделяемого может быть обнаружена выраженная лейкоцитарная реакция, элементы гриба, что позволит верифицировать в сочетании с клинической симптоматикой КВВ, в то время как лабораторные признаки БВ могут остаться незамеченными в силу наличия большого количества лейкоцитов. Вероятно, указанное может являться причиной неэффективного лечения смешанных ЦВИ, когда под клинической маской одного заболевания остаются незамеченными и, соответственно, непролеченными другие.

Последствия и осложнения цервико-вагинальных инфекций

Возникновение ЦВИ не только нарушает психоэмоциональное состояние женщины [8] и служит причиной незапланированных финансовых расходов, но и наносит серьезный урон здоровью. Так, установлено, что БВ связан с 1,5–2-кратным повышением риска инфицирования хламидиозом, гонореей, трихомониазом [9], а также увеличением вероятности заражения ВИЧ на 60% [10]. Последнее имеет особо важное значение для эпидемиологической ситуации с распространением ВИЧ в РФ, поскольку, по данным Роспотребнадзора, заболеваемость ВИЧ в РФ с 2013 г. по 2017 г. увеличилась почти на 23% (с 71,9 до 88,3 на 100 тыс. населения). При этом в последние годы наметилась тенденция перехода инфицирования ВИЧ из групп риска в общую популяцию, преимущественно через гетеросексуальные контакты [11]. Рецидивирующий БВ на 50% повышает риски развития предраковых заболеваний шейки матки, что можно считать непосредственной угрозой жизни женщины [12]. Возможное участие БВ-ассоциированных микроорганизмов в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза (которое признается не всеми исследователями [13]), может препятствовать реализации репродуктивной функции. Хотя роль БВ и КВВ в генезе потерь беременности и преждевременных родов также противоречива [14, 15],
данные Кохрейновского систематического обзора свидетельствуют о том, что скрининг беременных на БВ, КВВ и трихомониаз и, при необходимости, лечение снижают риски преждевременных родов и рождения маловесных детей [16].

Этиология и патогенез бактериального вагиноза и кандидозного вульвовагинита

У женщин репродуктивного возраста БВ является самым частым инфекционным синдромом, основу которого составляет дисбаланс вагинальной микробиоты с замещением симбионтных Lactobacillus spp. на различные виды условно-патогенных облигатных анаэробов при отсутствии локальной воспалительной реакции [17, 18]. Хотя этиология БВ до сих пор неизвестна, выделены основные бактериальные виды, участвующие в его развитии, так называемые БВ-ассоциированные микроорганизмы. К последним относятся Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis, BVAB1 (Bacterial Vaginosis Associated Bacteria),
BVAB2, BVAB3, Megasphaera type 1, Megasphaera type 2, Mycoplasma hominis, Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisii, Eggerthella spp., Leptotrichia amnionii, Sneathia sanguinegens, Peptostreptococcus spp., Prevotella spp. и некоторые другие [18]. В половине случаев подобная конверсия вагинальной микробиоты не сопровождается клинической манифестацией и БВ протекает бессимптомно. У других женщин реализация патогенного потенциала формирующегося вагинального микробного консорциума определяет клинические симптомы и лабораторные признаки БВ [17–19]. Так, интенсивная выработка анаэробами протеолитических ферментов приводит к разрыву межклеточных контактов и массивной десквамации вагинального эпителия, при этом высвобождающийся в большом количестве гликоген метаболизируется до короткоцепочечных жирных кислот (сукцинат, ацетат, бутират), которые вызывают еще большую деструкцию эпителиоцитов, что клинически проявляется обильными гомогенными выделениями [19]. Кроме того, считается, что синергическое воздействие сукцината и холестерин-зависимого цитолизина G. vaginalis (токсичный порообразующий протеин с гемолитическими свойствами) [19] приводит к иммуносупрессии, что проявляется локальным снижением интерлейкина IL-8, отвечающего за хемотаксис нейтрофилов [20], снижению уровня секреторного IgA, что подавляет развитие воспалительной реакции во влагалище [17, 20]. Сокращение пула Lactobacillus spp., 

снижение продукции молочной кислоты приводят к повышению pH. Продукция в цикле жизнедеятельности строгими анаэробами декарбоксилаз, аминопептидаз и других энзимов, расщепляющих белки до аминокислот, а в последующем до аминов (кадаверин, орнитин, тирамин, путресцин, изобутиламин и др.), обусловливает появление специфического «аминного» запаха вагинального отделяемого. Высокая адгезивная активность G. vaginalis, строгих анаэробов способствует их фиксации на слущенных клетках вагинального эпителия, что лежит в основе формирования «ключевых клеток» [17, 18, 20].

Предполагают, что патогенез БВ связан с формированием бактериальных сообществ, объединенных в микробные биопленки, основную массу которых (60–95%) составляет вид G. vaginalis [21], который рассматривают в качестве инициатора образования биопленки [22]. Установлено, что в толще биопленки БВ-ассоциированные микроорганизмы способны длительно существовать в вагинальном биотопе благодаря высокой устойчивости как к воздействию естественных факторов, поддерживающих гомеостаз вагинального биотопа, — H₂O₂ и молочной кислоты [23], так и к воздействию антибиотиков [24], что, по мнению боль-
шинства исследователей, является основной причиной частого рецидивирования БВ. Действительно, почти у 30% женщин рецидивы возникают в течение 3 мес. после лечения, а у более 50% — в течение 12 мес. [25].

Этиология КВВ чаще всего связана с одним видом дрожжеподобных грибов рода Candida: в 90% с C. albicans, в остальных случаях с С. glabrata, C. tropicalis, C. рarapsilosis, C. krusei. Крайне редко КВВ вызван двумя и более видами Candida [26]. В настоящее время считается, что патогенез острого КВВ, по аналогии с БВ, может быть связан с дисбалансом вагинальной микробиоты, в частности после предшествующей антибиотикотерапии, но вероятнее всего с усиленной иммунной реакцией со стороны слизистой оболочки влагалища на грибы рода Candida в ответ на эпителиальную инвазию. Однако КВВ, в отличие от БВ, не сопровождается образованием биопленок во влагалище [27].
Субъективные (жалобы) и объективные (данные осмотра) симптомы КВВ включают в себя зуд, жжение, патологические обильные, как правило, творожистые выделения из половых путей, отек и гиперемию слизистой влагалища и шейки матки [28].

Было показано, что в 30–33% случаев половые пути женщин с БВ одновременно колонизированы дрожжеподобными грибами рода Candida [6, 29]. Не исключено, что наличие более широкого спектра условно-
патогенных микроорганизмов потенцирует их негативное влияние на женский организм и способствует более тяжелому клиническому течению, а также, вероятно, более серьезным последствиям цервико-вагинальной микст-
инфекции по сравнению с изолированными формами. Так, в нашей ранней работе диагноз микст-инфекций репродуктивного тракта верифицировали в 3,5 раза чаще среди беременных с угрожающими преждевременными родами по сравнению со здоровыми, что не исключает наличия ассоциаций между смешанными инфекциями и осложненным течением второй половины беременности [15].

Лечение цервико-вагинальных инфекций в соответствии с клиническими протоколами

Лечебные, в т. ч. противорецидивные, мероприятия при смешанных ЦВИ не стандартизованы и не представлены в клинических протоколах, в которых рассматривают только отдельные нозологические формы и синдромы. В соответствии с рекомендациями центров по контролю и профилактике заболеваний США, Европы, Российского общества акушеров-гинекологов [14, 30, 31]
первая линия терапии симптоматического БВ включает в себя использование перорального метронидазола по 400–500 мг дважды в день в течение 5–7 дней, 0,75% (5 г) вагинальный гель метронидазола в течение 5 дней или топическое применение клиндамицина в виде 2% крема (5 г) в течение 7 дней.

Эффективность лечения после интравагинального введения метронидазола или клиндамицина примерно сопоставима и достигает 90% по окончании курса [14, 30, 31]. Выбор пути введения метронидазола, пер­орального или интравагинального, при БВ зависит от предпочтений пациентки. Необходимо принимать во внимание, что метронидазол, особенно при приеме внутрь, у 10% женщин может вызывать металлический привкус, тошноту и рвоту, а использование алкоголя не рекомендуется в течение всего курса и 24 ч по окончании лечения. Ограничением к использованию крема клиндамицина, который имеет масляную основу, является его свойство нарушать целостность латексных презервативов и диафрагм. Кроме того, интравагинальное применение клиндамицина было связано с ростом антибиотикорезистентности к клиндамицину среди анаэробных бактерий (с 17 до 53% бактериальных изолятов до и после лечения соответственно) [32]. Этот эффект сохранялся у большинства женщин в течение 90 и более дней после курса клиндамицина. Напротив, появления микробной устойчивости к метронидазолу при лечении БВ не отмечено. Крайне важным свойством метронидазола является отсутствие у него способности к подавлению лактофлоры, что приводит к постепенному нарастанию пула Lactobacillus spp. в течение 7-дневного курса лечения. Клиндамицин, напротив, обладая широким спектром антибактериального действия не только против анаэробных, но и против аэробных и факультативно-анаэробных бактерий, подавляет рост во влагалище Lactobacillus spp. [33]. Женщинам с рецидивирующим течением БВ (4 и более эпизода в год) рекомендуется длительная 4–6-месячная противорецидивная терапия, включающая использование вагинального геля метронидазола 2 р./нед. [14, 30, 31]. Однако пролонгированное введение антимикробного препарата приводит к развитию КВВ [34], что может потребовать коррекции лечения в виде добавления антимикотика. Длительное лечение клиндамицином с целью профилактики рецидивов не рекомендуется вследствие токсичности препарата [35].

Несмотря на то, что частота изоляции M. hominis из влагалища сексуально активных женщин составляет 20–50%, U. urealyticum и U. parvum — 40–80% [36, 37], практика выделения условно-патогенных микоплазм из вагинального биотопа у женщин без признаков
БВ крайне распространена и приводит к экономическим затратам и необоснованному антибактериальному лечению [7]. Интересен тот факт, что лечение БВ метронидазолом приводило к элиминации БВ-ассоциированного вида М. hominis, устойчивого к метронидазолу.
Возможным объяснением обнаруженной элиминации М. hominis в ответ на терапию БВ препаратом, в спектре антимикробного действия которого отсутствует рассматриваемый вид, является то, что М. hominis не имеет самостоятельного клинического значения и, будучи
исключительно БВ-ассоциированным видом, исчезает после разрушения вагинального микробного сообщества [36].

Лекарственные препараты первой линии для лечения острого или рецидивирующего КВВ, обусловленного C. albicans [14, 30, 31], на территории РФ, США и Европы практически не отличаются и включают антимикотики азолового ряда для интравагинального применения в течение 1–14 дней в зависимости от дозы и вида азола (клотримазол 1–2% крем, миконазол 2–4% крем, миконазол 100–200 мг или 500 мг вагинальные суппозитории, тиоконазол 6,5%, бутоконазол 2% крем), а также для перорального приема (флуконазол 150 мг). У женщин с наличием 4 и более обострений КВВ в год проводят противорецидивное лечение, которое подразумевает еженедельное использование перечисленных азолов (топических или для перорального приема) в течение 4–6 мес.

Как было отмечено ранее, до 30% ЦВИ являются микст-инфекциями, возбудители смешанных инфекций усугубляют характер течения заболевания и осложняют лечение; симптомы одних инфекций могут быть скрыты под клиническими проявлениями других (например, КВВ маскирует БВ), манифестация одних инфекций может наблюдаться только после лечения других (например, КВВ после терапии БВ); отдельные «золотые стандарты» диагностики (критерии Амселя, Ньюджента) не позволяют подтвердить одновременно несколько заболеваний. Указанные особенности обусловливают необходимость комплексного подхода как к диагностике, так и к лечению ЦВИ с применением комбинированных препаратов c антимикробной и антимикотической активностью.

В последние годы появилась потребность в комбинированных препаратах, одновременно устраняющих симптомы и БВ, и КВВ, оптимальный состав которых пока разрабатывается, а эффективность и безопасность изучаются в клинических исследованиях с участием женщин из разных популяций. Эффективность 7-дневного лечения женщин с ЦВИ суппозиториями, содержащими противомикробные субстанции первой линии, для лечения БВ и КВВ (метронидазол 500 мг и миконазола нитрат 100 мг) достигала почти 75% при смешанной (КВВ+БВ) инфекции на фоне удовлетворительной переносимости препарата [38]. В клиническом исследовании, сравнивающем противорецидивное лечение БВ комплексным препаратом, в состав которого входят метронидазол и миконазол, и плацебо, установлено снижение частоты обращений в течение 12 мес. по поводу БВ с 32,5% в группе плацебо до 21% в группе, получавшей лечение [1]. Безусловно, многообещающая схема противорецидивного лечения БВ с применением комбинированного препарата, содержащего не только метронидазол, но и миконазол (например, Метромикон-Нео) для купирования КВВ, требует дальнейших клинических наблюдений.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 43 лет, обратилась с жалобами на неприятный запах из половых путей, обильные густые белые выделения, зуд и раздражение в области вульвы и влагалища в течение 5 дней. Из анамнеза: 3 беременности, 1 роды, 1 самопроизвольный выкидыш и 1 эктопическая беременность, по поводу чего произведена тубэктомия слева в возрасте 36 лет. Менструальная функция не нарушена. Половой партнер постоянный, контрацепция — прерванный половой акт. Тяжелая хроническая экстрагенитальная патология отсутствует. Наследственность не отягощена. Из гинекологических заболеваний: хронический сальпингоофорит после перенесенной в 31 год гонореи, за предшествующий год было 2 эпизода КВВ, установленного без лабораторного подтверждения, в связи с чем была проведена топическая терапия клотримазолом и флуконазолом. Несмотря на проведенное лечение, полного исчезновения вагинальных симптомов не происходило, 5 дней назад отметила увеличение объема выделений.

При объективном осмотре с помощью влагалищных зеркал слизистая влагалища гиперемирована, отечна; шейка матки цилиндрической формы, гиперемирована, отечна, кровоточит при контакте. Матка не увеличена, безболезненна. Придатки с обеих сторон определяются в виде тяжей, область правых и левых придатков безболезненна при пальпации. Проведена pH-метрия вагинального отделяемого — 5,5. Влагалищные выделения: белые, обильные, гомогенные с неприятным запахом.

Микроскопия вагинального отделяемого выявила наличие элементов грибов, лейкоцитоз свыше 50 в поле зрения, а также «ключевые клетки». При микробиологическом исследовании зарегистрирован рост колоний грибов вида
C. albicans в концентрации 10⁶ КОЕ/мл.

По результатам обследования установлен диагноз: Микст-инфекция. БВ. Острый неосложненный КВВ. Сопуствующие заболевания: хронический сальпингоофорит, ремиссия.

Пациентке назначено лечение: комбинированный препарат Метромикон-Нео интравагинально по 1 суппозиторию утром и перед сном в течение 7 дней.

Контрольное обследование через 21 день не выявило признаков микст-инфекции.

Комментарий: безуспешность проведенного ранее лечения связана с недостаточно точной диагностикой, ориентированной только на симптомы (субъективные и объективные), что не позволило выявить БВ у женщины с яркой манифестацией КВВ. Применение комбинированного препарата с антимикотической и противомикробной активностью привело к полному выздоровлению.

Заключение

Таким образом, оптимальным решением в лечении микст-инфекций в амбулаторной гинекологической практике может быть использование комбинированных препаратов, содержащих противомикробные компоненты, рекомендованные международными и российскими клиническими протоколами в качестве первой линии терапии. Принимая во внимание высокую распространенность комбинации КВВ и БВ, наиболее перспективным в рассматриваемых клинических ситуациях является препарат с высоким профилем безопасности для интравагинального применения, содержащий в составе метронидазол 500 мг и миконазола нитрат 100 мг (Метромикон-Нео). Особый интерес представляет изучение в будущем противорецидивных эффектов препарата при лечении БВ с участием представительниц российской популяции.

Сведения об авторе:

Бондаренко Карина Рустамовна — д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0003-4147-1151.

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Бондаренко Карина Рустамовна, e-mail: karinabond@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 15.07.2019.

About the author:

Karina R. Bondarenko — MD, PhD, Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0003-4147-1151.

Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

Contact information: Karina R. Bondarenko, e-mail: karinabond@mail.ru. Financial Disclosure: author has no financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 15.07.2019.