Субклиническое поражение почек у пациентов с ревматоидным артритом

А. П. Ребров, доктор медицинских наук, профессор
М. А. Тяпкина
Е. В. Волошинова, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, Саратов

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов. У большинства пациентов РА приводит к быстрой потере временной и стойкой трудоспособности и сокращению продолжительности жизни [1]. Несмотря на несомненные успехи в лечении РА, приведшие к снижению инвалидности и улучшению качества жизни, это не повлекло за собой существенного увеличения продолжительности жизни пациентов [2]. В настоящее время убедительно доказано, что основной причиной преждевременной летальности при РА (примерно 40–50% случаев) являются заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов [3]. При этом кардиоваскулярные осложнения развиваются у пациентов с РА на 10 лет раньше, чем в общей популяции [4]. В многочисленных исследованиях подчеркивается важная роль традиционных факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, курение и др.) в развитии атеросклеротического поражения сосудов при РА [5]. В то же время увеличение частоты сосудистых катастроф у этой категории больных невозможно объяснить действием только традиционных факторов риска [6]. По мнению большинства исследователей, основную роль в увеличении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных РА играют общие иммуновоспалительные механизмы, лежащие в основе патогенеза РА и атеросклероза [7, 8]. Однако и наличие хронического воспаления не в полной мере объясняет раннее развитие атеросклероза при РА. Например, Vaudo и соавт. [9] обнаружили ранние проявления атеросклеротического процесса у пациентов молодого и среднего возраста с низкой активностью заболевания, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и традиционных факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений. Поэтому вопрос поиска новых предикторов сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов РА остается актуальным и в настоящее время.

В последние годы большое внимание исследователей уделяется кардиоренальным взаимоотношениям. Результаты эпидемиологических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимыми факторами риска кардиоваскулярных событий и смерти. В качестве «почечных» маркеров неблагоприятного прогноза в рамках кардиоренального континуума в настоящее время рассматриваются снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышение мочевой экскреции альбумина [10–12]. Таким образом, внимание клиницистов сконцентрировано в первую очередь на поражении клубочкового аппарата почки. Однако в последние годы появляется все больше данных о важности оценки состояния и тубулоинтерстициальной ткани почек, которая, по мнению ряда исследователей, вовлекается в патологический процесс при сердечно-сосудистых заболеваниях зачастую раньше клубочкового аппарата [13–15].

Поражение почек при РА традиционно рассматривается в рамках АА-амилоидоза и лекарственной нефропатии, то есть ассоциируется в представлении большинства практикующих врачей с длительным, тяжелым течением заболевания, требующим приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в больших дозах. Однако субклиническое поражение почек при РА может развиваться и у пациентов с более ранними стадиями заболевания, что в реальной клинической практике зачастую остается не диагностированным. В то же время ранняя диагностика поражения почек у пациентов с РА чрезвычайно важна. Выявление почечной дисфункции на ранних этапах позволило бы своевременно проводить коррекцию терапии и улучшить прогноз пациентов с РА, прежде всего за счет уменьшения сердечно-сосудистого риска.

Целью данного исследования явилось изучение субклинического поражения почек у пациентов с РА.

Материалы и методы

Проведен анализ встречаемости хронической болезни почек (ХБП) у 301 пациента с РА, находившегося на лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» Саратова в 2010 году (первая группа). В исследование включались все поступившие больные РА — был проведен скрининг пациентов на наличие поражения почек. Диагноз РА был установлен на основании диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (1987). Для оценки функционального состояния почек у всех пациентов определялся креатинин сыворотки крови по методу Яффе на автоматическом биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС», исследовались общий анализ мочи, суточная протеинурия, выполнялись проба Нечипоренко, проба с сухоядением, УЗИ почек, у части больных — дуплексное исследование почечных артерий. СКФ рассчитывалась по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study). Для определения активности РА использовался индекс активности DAS28 (Disease Activity Score). Определялась клиническая и рентгенологическая стадия по Steinbrocker, учитывалось наличие системных проявлений. Оценивались особенности сопутствующей патологии, прежде всего сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.

После проведения скринингового исследования была создана группа из 50 пациентов РА в возрасте от 18 до 60 лет (вторая группа). Критериями исключения из этой группы явились любая сопутствующая патология почек, заболевания, приводящие к развитию вторичной нефропатии, артериальная гипертензия III стадии, хронические заболевания в стадии обострения, беременность, онкологические заболевания. У пациентов этой группы, помимо вышеперечисленных исследований, дважды (с разницей в 3 месяца) проводилась количественная оценка мочевой экскреции альбумина иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитывалось отношение альбумин/креатинин (Ал/Кр) в утренней порции мочи. Экскреция альбумина с мочой считалась повышенной при показателе Ал/Кр более 17 мг/г у мужчин и более 25 мг/г — у женщин [10]. Для оценки наличия и выраженности тубулоинтерстициальной дисфункции исследовались уровень альфа-1-микроглобулина и ферментурии: содержание фермента щеточной каемки эпителия канальцев — гамма-глутаматтранспептидазы (ГГТП) и цитоплазменного фермента канальцев — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в разовой порции мочи [16]. Количественная оценка мочевой экскреции альфа-1-микроглобулина проводилась иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитывалось отношение альфа-1-микроглобулин/креатинин (альфа-1-МГ/Кр) утренней порции мочи (мг/г креатинина). Определение содержания ферментов ГГТП, ЛДГ в моче проводилось на биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС». Исследовалась утренняя порция мочи, показатели пересчитывались на 1 ммоль креатинина мочи.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение; для описания признаков, распределение которых отличается от нормального, указывали медиану, нижний и верхний квартили. Для сравнения двух групп применяли метод сравнения Манна–Уитни. Корреляцию изучали с помощью метода Спирмена. Для анализа ассоциаций качественных признаков осуществлялось построение таблиц сопряженности и подсчет критерия χ². Сравнение относительных частот в двух группах проводилось при построении таблицы 2 × 2 (критерий χ² с поправкой Йетса). Различия и корреляционные взаимосвязи считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Среди включенных в скрининговое исследование больных (первая группа) преобладали женщины — 236 (78,4%) из 301 пациента. Медиана возраста составила 55 лет (интерквартильный размах от 48 до 63). Большинство пациентов имели высокую степень активности заболевания, высокий функциональный класс, поздние клиническую и рентгенологическую стадии, были серопозитивны. Среди пациентов второй группы также преобладали женщины — 42 (82%) из 51 пациента, средний возраст составил 46,3 ± 12,2 года. Большинство пациентов этой группы были серопозитивны, имели умеренную степень активности, III рентгенологическую и развернутую клиническую стадии.

При проведении скрининга у 56 (18,6%) пациентов из 301 установлена нормальная СКФ более 90 мл/мин/1,73 м², СКФ в диапазоне от 60 до 89 мл/мин/1,73 м² — у 184 (61,1%) больных, а СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² выявлена у 61 (20,3%) пациента (табл. 1). Средний возраст пациентов первой группы составил 43,5 ± 12,6 года, второй группы — 54,9 ± 11,6 года, третьей группы пациентов — 62,0 ± 9,7 года. Средний возраст пациентов в трех группах существенно различался (p < 0,001).

При построении сопряженных таблиц и анализе с помощью критерия χ² по методу Пирсона выявлено, что частота встречаемости нарушений СКФ сопряжена с клинической стадией (р = 0,019), активностью РА (р = 0,0392), с наличием сопутствующей патологии, влияющей на функциональное состояние почек (p < 0,001).

Анализ сопутствующей патологии показал, что 181 (60,1%) пациент страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическое поражение мозговых, периферических артерий), 78 (25,9%) пациентов имеют различные заболевания почек и мочевыводящей системы (мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, аномалии развития и расположения почек и др.), 20 (6,6%) пациентов страдают сахарным диабетом. Только у 95 (31,5%) пациентов из 301 не выявлена значимая сопутствующая патология, способная оказывать влияние на функциональное состояние почек (сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек и мочевыводящей системы, сахарный диабет, подагра). Среди пациентов без сопутствующей патологии 32 (33,6%) больных РА имеют СКФ более 90 мл/мин/1,73 м², что встречается достоверно чаще, чем среди пациентов с сопутствующими заболеваниями (10,3%, p < 0,001). Среди больных с сопутствующей патологией снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² выявлялось чаще, чем среди пациентов без заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек (p < 0,05).

Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² выявлено у 61 (20,3%) пациента из 301; сопутствующая почечная патология при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м² установлена у 60 (20%) пациентов из 301; мочевой синдром и снижение удельной плотности мочи, сохраняющиеся более 3 месяцев, — у 134 (44,5%) пациентов без заболеваний почек и со СКФ более 60 мл/мин/1,73 м². Таким образом, наличие критериев, достаточных для диагностики ХБП (по классификации K/DOQI, 2007), выявлено у 255 (84,7%) пациентов из 301 обследованного больного. В зависимости от стадии ХБП пациенты первой группы распределились следующим образом: 1-я стадия выявлена у 43 (16,8%) больных, 2-я стадия — у 151 (59,2%) пациента, 3-я — у 59 (23,3%) больных, а 4-я стадия — у 2 (0,7%) пациентов.

При изучении содержания микропротеинов и ферментов мочи у пациентов РА без сопутствующих заболеваний почек (вторая группа) выявлено, что уровни альбумина, альфа-1-микроглобулина и ГГТП мочи статистически значимо отличаются от их уровней у лиц контрольной группы, сопоставимой по возрасту и полу (табл. 2). Повышение мочевой экскреции альбумина выявлено у 38 (76%) пациентов из 50, маркеров канальцевой дисфункции — у 43 (86%) пациента. Это свидетельствует о наличии и клубочкового, и канальцевого повреждения у пациентов с РА.

При анализе выраженности тубулоинтерстициальных расстройств в зависимости от степени альбуминурии выявлено, что даже у пациентов с нормоальбуминурией [10] статистически значимо повышен уровень альфа-1-микроглобулина по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о наличии поражения канальцев даже на столь ранней стадии. По мере увеличения степени альбуминурии происходит дальнейшее повышение уровня альфа-1-микроглобулина, отмечается статистически значимое повышение фермента щеточной каймы эпителия канальцев почек — ГГТП, что свидетельствует о прогрессировании тубулоинтерстициальных расстройств. При появлении макроальбуминурии (протеинурии), говорящей о выраженных изменениях в клубочковом аппарате, отмечается статистически достоверное повышение и цитоплазменного фермента эпителия канальцев — ЛДГ. Это свидетельствует о тяжелом поражении канальцевого эпителия, вплоть до некроза клеток [16].

При изучении особенностей повреждения почек в зависимости от длительности основного заболевания выявлено, что у пациентов, страдающих РА продолжительностью до одного года, содержание микропротеинов и ферментов мочи не отличается от их содержания у лиц контрольной группы. При длительности заболевания от 1 года до 5 лет отмечается повышение только уровня альфа-1-микроглобулина (p < 0,01). При длительности заболевания РА от 5 до 10 лет отмечено дальнейшее нарастание уровня альфа-1-микроглобулина, появляется микроальбуминурия и значимо нарастает мочевая экскреция ГГТП. При анализе особенностей канальцевого и клубочкового повреждения в зависимости от рентгенологической стадии, функционального класса РА выявлены аналогичные тенденции.

Таким образом, при проведении скрининга у 84,7% пациентов с РА установлено наличие ХБП, что значительно превышает частоту встречаемости ХБП в общей популяции [17]. По данным скринингового исследования основную часть больных с ХБП (44,5%) составляли пациенты, имеющие только изменения в анализах мочи (снижение удельного веса, протеинурия, повышение содержания клеточных элементов крови в моче) при сохранной СКФ. Наиболее часто (59,2%) у больных РА, имеющих ХБП, выявлялась 2-я стадия почечного заболевания. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² выявлено у 61 (20,3%) пациента первой группы, что встречается чаще, чем в общей популяции [17]. Выявлена взаимосвязь между СКФ и клинической стадией РА, активностью заболевания, функциональным классом, наличием сопутствующей патологии почек и заболеваний сердечно-сосудистой системы. При этом значение кардиоваскулярной патологии в снижении функции почек сопоставимо с заболеваниями самих почек и мочевыводящих путей.

Повышение мочевой экскреции альбумина у пациентов с РА без сопутствующих заболеваний почек выявлено у 76% пациентов, что значительно превосходит общепопуляционный уровень [17]. Поражение тубулоинтерстиция зафиксировано у 82% пациентов этой группы. Повышение маркеров канальцевой дисфункции опережает повышение уровня традиционного маркера клубочкового поражения — мочевой экскреции альбумина. По мере прогрессирования патологического процесса нарастание клубочковой и канальцевой дисфункции проходит параллельно. Повышение содержания альбумина, альфа-1-микроглобулина, ГГТП мочи отмечалось при отсутствии изменений в рутинных анализах мочи. Снижение удельного веса опережало другие изменения в общем анализе мочи.

Наиболее значимая взаимосвязь выраженности повреждения почек была выявлена с рентгенологической стадией РА, частотой и длительностью приема НПВС, уровнем артериального давления у пациентов. Выраженность тубулоинтерстициальной дисфункции, повреждения почек имеет определенную взаимосвязь с прогрессированием костных изменений, нарастанием функционального класса РА, длительностью приема НПВС и базисной терапии, наличием системных проявлений, то есть с особенностями течения заболевания, а не с его длительностью как таковой и с возрастом больных. Артериальная гипертензии, анемия, дислипидемия несомненно оказывают негативное влияние на состояние почек.

Выводы

1. Субклиническое поражение почек выявляется у большинства пациентов с РА, встречаемость традиционных «почечных» маркеров сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов превосходит общепопуляционный уровень.
2. Наиболее ранним маркером повреждения почек при РА является альфа-1-микроглобулин, повышение его уровня отмечается в среднем при длительности заболевания от года до 5 лет.
3. Для своевременной диагностики поражения почек всем пациентам с РА, независимо от тяжести и длительности заболевания, необходимо, помимо определения традиционных «почечных» маркеров сердечно-сосудистого риска — СКФ, мочевой экскреции альбумина, оценивать состояние тубулоинтерстициальной ткани.
4. С целью оптимальной нефропротекции необходимо своевременно выявлять и проводить лечение анемии, дислипидемии, артериальной гипертензии.

Литература

1. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит. В кн.: Е. Л. Насонов, В. А. Насонова (ред.) Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. 290–331.
2. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comotbidity // Arthritis Rheum. 2004; 50: 1734–1739.
3. Maradit-Kremers H., Nicola P. J., Crowson C. S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: A population — based study // Arthritis Rheum. 2005; 52: 722–732.
4. Caplan M. J. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis // Currrent Opinion in Rheumatology. 2006; 18: 289–297.
5. Goodson N. J., Silman A. J., Pattison D. J. et al. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis // Rheumatology. 2004; 43: 731–736.
6. Никитина Н. М., Ребров А. П. Определение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. 2009; 6: 29–34.
7. Leuven S. L., Franssen R., Kastelein J. J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis // Rheumatology. 2008; 47: 3–7.
8. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002; 105: 1135–1143.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач