Роль эндоканнабиноидной системы в развитии ожирения | Дударева В.А., Шикалева А.А., Максимов М.Л., Дядикова И.Г., Вовк В.О., Филимонова И.М.

Введение

Гипотеза, выдвинутая С. Ling, Т. Rönn в 2019 г., гласит: с учетом эпидемических темпов распространения ожирения предполагается, что наши гены запрограммированы для хранения жира или максимума избыточной энергии, которая поступает в организм [1]. Так, одним из основных факторов развития ожирения является хроническое потребление продуктов, содержащих большое количество простых углеводов и жиров (насыщенных жирных кислот), и нарушение соотношения в рационе омега-3 полиненасыщенных жирных кислот к омега-6 в пользу последних. Это явление в мире носит название «западная диета». В России используется термин «пища бедняка», который подразумевает избыточное содержание в рационе жиров и углеводов, дефицит животного белка, недостаточное содержание большинства витаминов группы B, D, кальция и ряда микроэлементов за счет сниженного относительно рекомендуемых норм здорового питания потребления молочных продуктов, свежих фруктов и овощей [1, 2].

Эндоканнабиноидная система и ее роль в регуляции пищевого поведения и развитии ожирения

Одним из звеньев регуляции пищевого поведения человека является эндоканнабиноидная система, которая, как и вещества, воздействующие на нее, в настоящее время активно изучается, поскольку она может быть вовлечена во многие физиологические и когнитивные процессы. Известно, что Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК), являющийся одним из основных каннабиноидов и содержащийся в соцветиях и листьях конопли (лат. Cannabis), воздействует на каннабиноидные рецепторы 1 типа (CB₁-рецепторы) эндоканнабиноидной системы, что приводит к возникновению ряда эффектов, таких как уменьшение боли, страха, тревоги, предотвращение гибели поврежденных нейронов, уменьшение тошноты и рвоты, а также повышение аппетита (так называемая «гедонистическая еда»). В настоящее время содержащие тетрагидроканнабинол лекарственные препараты одобрены к применению в ряде западных стран для облегчения симптомов химиотерапии, лечения анорексии, уменьшения спастических болей при рассеянном склерозе и купирования болей у онкологических пациентов, в тех случаях, когда стандартная терапия не обладает адекватным анальгетическим эффектом [2–4].

Каннабиноидные соединения

Выделяют следующие виды каннабиноидных соединений [5, 6, 7–13]:

природные каннабиноиды, извлеченные из конопли (Δ9-ТГК, каннабинол, каннабидиол);

синтетические каннабиноиды (CP-55940, синтетический аналог Δ9-ТГК, дронабинол, набилон);

каннабиномиметические соединения (аминоалкилиндолы, например WIN-55212–2);

эндогенные каннабиноиды, полученные, в частности, путем эндогенного синтеза в организме человека, являющиеся производными арахидоновой кислоты: анандамид, 2-арахидоноил-глицерол (2-АГ), ноладин-эфир, виродамин, N-арахидоноил допамин (N-Arachidonoyl dopamine, NADA) и, возможно, производное анандамида — олеоилэтаноламин (oleoylethanolamine, OEA).

В современной литературе предлагается новый термин «увеличенная (расширенная или пополняемая) эндоканнабиноидная система» (enlarged endocannabinoid system). Кроме того, стоит упомянуть о существовании еще одной модели определения эндоканнабиноидной системы. Совокупность эндоканнабиноидов, эндоканнабиноидоподобных медиаторов и их нескольких рецепторов и метаболических ферментов можно определить как «эндоканнабиноидом». Данное определение предполагает необходимость изучения этой системы с использованием таких типовых методик, как геномика, транскриптомика, киномика, метаболомика, липидомика и др. [5, 6, 14–19].

Эндогенные каннабиноиды — это производные арахидоновой кислоты, нейроактивные сигнальные липиды, которые взаимодействуют с CB₁— и CB₂-рецепторами, а также с другими рецепторами, включая рецептор GPR119. Эндогенные каннабиноиды играют ключевую роль в процессах памяти, настроения, системах вознаграждения мозга, в метаболических процессах, таких как липолиз, метаболизм глюкозы и энергетический баланс, а также в развитии зависимостей [5–9, 11, 15–21].

Одной из функций эндогенных каннабиноидов в организме человека является регуляция потребления пищи. Этот механизм задействует в основном CB₁-рецепторы, которые расположены в:

лимбической системе (гедонистическая оценка пищи — потребление вкусной пищи как источника удовольствия);

гипоталамусе (стимуляция аппетита в ответ на кратковременное голодание);

желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (взаимодействие с грелином, секреция, ингибирующая опорожнение желудка и кишечника, перистальтика);

жировой ткани (активация липопротеиновой липазы, интенсификация процессов липогенеза и отложения жира) [9–13, 20–22].

Эндогенные каннабиноиды имеют гидрофобную природу и липидную структуру, синтезируются «по требованию» (без хранения в везикулах) из мембранных и экзогенных фосфолипидов (хотя относительно 2-АГ существуют разногласия) в ответ на увеличение внутриклеточной концентрации ионов Ca²⁺. Оба наиболее хорошо изученных эндоканнабиноида — анандамид и 2-АГ — синтезируются, транспортируются и инактивируются в соответствующих тканях-мишенях различными путями. После высвобождения во внутриклеточное пространство вследствие гидрофобной природы эндогенные каннабиноиды не могут свободно диффундировать подобно другим нейротрансмиттерам. Для объяснения переноса анандамида было предложено несколько моделей: простая диффузия, обусловленная градиентами концентрации, генерируемыми ферментативной деградацией; эндоцитоз с участием кавеол / липидных пузырьков через определенные белки-носители, такие как белки, связывающие жирные кислоты, и белок теплового шока 70. При этом 2-АГ может иметь ту же транспортную систему, что и анандамид, но она еще недостаточно изучена. После их высвобождения из постсинаптического нейрона эндоканнабиноиды связываются с СВ₁-рецепторами, расположенными на пресинаптической мембране, чтобы ингибировать высвобождение нейромедиатора.

Эндогенные каннабиноиды активируют рецепторы, чтобы вызвать биологический ответ, а затем становятся инактивированными через обратный захват белками-носителями в клеточной мембране, названной эндоканнабиноидными мембранными транспортерами (endocannabinoid membrane transporter, EMT), с последующей ферментативной деградацией. В нейронах эндогенные каннабиноиды действуют преимущественно пресинаптически, модулируя передачу других нейромедиаторов, включая γ-аминомасляную кислоту, глутамат и ацетилхолин. Эндогенные каннабиноиды быстро подвергаются деградации внутриклеточными ферментами: жирнокислотной амидгидролазой и моноглицеридной липазой. Анандамид гидролизуется в постсинаптических нейронах гидролазой амида жирной кислоты, таким образом прекращая свое действие. После активации СВ₁-рецепторов 2-АГ гидролизуется в пресинаптических нейронах моноацилглицерол-липазой. Эта ретроградная сигнализация обеспечивает механизм ингибирующей обратной связи для регуляции высвобождения нейромедиатора в головном мозге [20–25].

Микроглиальные клетки и астроциты способны продуцировать свои собственные 2-АГ или анандамид, хотя пока не ясно, участвуют ли эти эндогенные каннабиноиды в модуляции синаптической передачи.

Эндогенные каннабиноиды вызывают следующие физиологические эффекты: эйфорию, спокойствие, анальгезию, стимуляцию аппетита (при голоде уровни эндогенных каннабиноидов анандамида и 2-АГ повышаются в лимбической системе и, в меньшей степени, в гипоталамусе), контроль пищевого поведения, регуляцию передачи сигналов жировой ткани и инсулина, а также клеточного метаболизма в периферических тканях, таких как печень, поджелудочная железа, жировая ткань и скелетные мышцы [12, 13, 20–23].

Характеристика каннабиноидных рецепторов типа 1

СВ₁-рецепторы кодируются геном CNR1 и состоят из 472 аминокислот у человека (473 аминокислоты у крыс и мышей, с идентичностью последовательности аминокислот 97–99% среди этих видов). Существует также еще две изоформы этого рецептора с более коротким N-концом. Фармакологические и физиологические свойства этих изоформ изучаются. Различные варианты экспрессии этих трех изоформ были охарактеризованы на уровне мРНК в головном мозге человека, скелетных мышцах, печени и поджелудочной железе. Полноразмерные CB₁-рецепторы доминируют в головном мозге и скелетных мышцах, тогда как CB₁Rb-рецепторы (с 33 аминокислотными делециями на N-конце) демонстрируют более высокий уровень экспрессии в клетках печени и поджелудочной железы, где участвуют в метаболических процессах [20]. СВ₁-рецепторы являются наиболее широко экспрессируемыми рецепторами, сопряженными с G-белком (G protein-coupled receptors, GPCR) в головном мозге человека, они также широко представлены в периферических органах, а именно в энтеральной нервной системе, энтероэндокринных клетках, иммунных клетках и энтероцитах. Также они были идентифицированы во внутренних нейронах, внешних нейронах, таких как клеточные тела сенсорных нейронов в дорсальных корневых ганглиях и узловых ганглиях, блуждающих эфферентных нервах, а также на эпителиальных клетках (кожных нервных окончаниях первичных сенсорных нейронов, где они регулируют ноцицепцию от афферентных нервных волокон).

В центральной нервной системе (ЦНС) CB₁-рецепторы плотно распределены в моторных и лимбических областях, в областях, участвующих в передаче и модуляции боли. Области мозга с самым высоким уровнем экспрессии CB₁-рецепторов включают обонятельную луковицу, гиппокамп, базальные ганглии и мозжечок. Умеренная экспрессия CB₁-рецепторов обнаруживается в коре головного мозга, перегородке, миндалине, гипоталамусе, а также в частях ствола головного мозга и спинного мозга. Такие области, как таламус и вентральный рог спинного мозга, имеют низкую экспрессию CB₁-рецепторов. Рецепторы экспрессируются в различных субпопуляциях нейронов, а также в астроглии, олигодендроцитах, микроглии и внутриклеточных органеллах, таких как митохондрии, где они, как было показано, опосредуют синаптическую передачу. Субпопуляция CB₁-рецепторов, экспрессирующих в митохондриях, принимает прямое участие в клеточном дыхании и в вызванной деполяризацией супрессии торможения (depolarization-induced suppression of inhibition, DSI) в нейронах гиппокампа. Активация CB₁-рецепторов увеличивает потребление пищи и влияет на энергетический обмен всего тела через координацию мезолимбической системы вознаграждения и пути контроля аппетита гипоталамуса. В недавних исследованиях роль митохондриальных CB₁-рецепторов была дополнительно расширена: предполагается их ассоциация с каннабиноид-индуцированным пищевым поведением в нейронах гипоталамического проопиомеланокортина, нарушение памяти в гиппокампе и нейропротекция после церебральной ишемии / реперфузионного повреждения.

Таким образом, активация CB₁-рецепторов способствует приему пищи, увеличивая обнаружение запаха через более сильную обработку его в обонятельной луковице, через нейрональные пути модулирует подвижность ЖКТ, секрецию соляной кислоты, пищеварительных ферментов, нейротрансмиттеров и гормонов, а также проницаемость кишечного эпителия (усиливается чувство голода и готовность к приему пищи, уменьшается перистальтика и задерживается опорожнение желудка).

Локализованные в печени CB₁-рецепторы также участвуют в регуляции энергетического баланса и метаболизма. В норме экспрессия CB₁-рецепторов в печени очень низкая, однако при патологических состояниях она заметно повышается, что способствует печеночной инсулинорезистентности, фиброзу и липогенезу. Аналогичным образом экспрессия CB₁-рецепторов повышается в сердечно-сосудистой системе при патологических состояниях, что, в свою очередь, способствует прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний и нарушению функции сердца. Окислительный стресс, воспаление и фиброз наблюдаются в результате активации CB₁-рецепторов в кардиомиоцитах, сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клетках [12, 13, 20–30].

Таким образом, CB₁-рецепторы модулируют высвобождение нейромедиатора, в то время как CB₂-рецепторы в основном связаны с иммунными функциями, поэтому известны как опосредующие иммуномодулирующие действия.

Эндогенные каннабиноиды также связываются с другими рецепторами, включая транзиторный рецепторный потенциал ваниллоида 1, рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, рецепторами GPR55 и GPR119. Активность эндоканнабиноидов объясняет дифференциальные эффекты некоторых каннабиноидных агонистов и фармакологических модуляторов эндоканнабиноидного тонуса.

Эндоканнабиноидная система и ожирение

Эндоканнабиноидная система играет роль в формировании нарушений пищевого поведения. Она является ключевым модулятором активности областей головного мозга, ответственных за процессы вознаграждения («гедонистическая еда») [28–32].

Также одной из функций эндоканнабиноидной системы является участие в регуляции обмена веществ. В патологических условиях повышение тонуса эндогенной каннабиноидной системы способствует развитию ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний. Как было описано выше, предполагается, что сигнализация эндоканнабиноидной системы эволюционно полезна для выживания в периоды дефицита продовольственных ресурсов. Также примечательно, что сигнал эндоканнабиноидной системы усиливается как при голоде, так и при избыточном питании. Этот парадокс объясняет роль эндогенной каннабиноидной системы как в инициации, так и в клинической конечной точке ожирения. При ожирении возникает ситуация перепроизводства жировыми клетками эндоканнабиноидов [28–32].

Существует положительная корреляция между количеством рецепторов в периферических тканях и степенью ожирения. Ожирение в целом ассоциировано с повышением уровня эндоканнабиноидов в плазме и жировой ткани. Было показано, что плазменный уровень 2-АГ повышен у пациентов с висцеральным ожирением и отрицательно коррелирует с чувствительностью к инсулину. Кроме того, при ожирении обнаруживается повышенный уровень как центральных, так и периферических эндоканнабиноидных рецепторов. Например, уровень эндогенных каннабиноидов и CB₁-рецепторов повышается при алиментарном ожирении. Вероятно, это обусловлено более высокой доступностью предшественников эндогенных каннабиноидов и дисфункцией их катаболизма. Считается, что экспрессия CB₁-рецепторов в мезолимбической системе напрямую связана с мотивацией потреблять пищу в ответ на вознаграждение. Например, повышение аппетита после употребления каннабиноидов, вероятно, вызвано вознаграждающим действием потребляемой пищи и является результатом чрезмерной дофаминергической передачи. Именно поэтому у людей с ожирением вероятность развития депрессии выше, чем у обладателей нормальных показателей массы тела, что значительно ухудшает прогноз и снижает качество их жизни [33–36].

Представленные данные показывают тесную взаимо­связь между ожирением и одновременной гиперактивацией эндоканнабиноидной системы. Преувеличенный эндоканнабиноидный тонус может играть определенную роль в развитии или поддержании ожирения. Гиперактивация эндоканнабиноидной системы проявляется на уровне гипоталамуса и периферических тканей, включая гепатоциты и адипоциты.

Следовательно, современное представление об активности эндоканнабиноидной системы у лиц, страдающих ожирением, является следующим: ожирение связано со специфическими для жировой ткани изменениями в экспрессии генов, способствующими увеличению синтеза эндогенных каннабиноидов и снижению деградации эндогенных каннабиноидов, но потребление жиров с пищей не является медиатором этих изменений. Именно поэтому возникает необходимость не только в коррекции рациона, но и в применении лекарственных препаратов, воздействующих на СВ₁-рецепторы [25–36].

Таким образом, активация CB₁-рецепторов может контролировать аппетит через гипоталамус в ЦНС и регулировать энергетический баланс и потребление пищи в ЖКТ. Установлено, что СВ₁-рецепторы расположены как в ЦНС (в гиппокампе, базальных ганглиях, коре, мозжечке, гипоталамусе, лимбических структурах, стволе мозга), так и на периферии (в клетках жировой ткани, ЖКТ, скелетной мускулатуре и др.).

Антагонисты СВ₁-рецепторов эффективны при ожирении за счет воздействия не только на центральные, но и на периферические СВ₁-рецепторы. Установлено, что при блокаде СВ₁-рецепторов гипоталамуса происходит снижение аппетита, в периферических тканях блокируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и уменьшению инсулинорезистентности [37, 38].

Доклинические исследования и клинический опыт применения аффинно очищенных антител к CB₁-рецепторам в лечении ожирения

В ряде доклинических исследований показана способность препарата Диетресса на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител (сверхвысокие разведения) к CB₁-рецепторам (анти-CB₁) снижать  прирост массы тела мышей, находящихся на высококалорийной диете, описаны возможные механизмы действия препарата. В токсикологических исследованиях изучена его безопасность, доказано отсутствие наркогенного потенциала. Модификация функциональной активности эндоканнабиноидной системы под влиянием препарата (за счет воздействия как на центральные, так и на периферические рецепторы) оказывает регулирующее влияние на обмен веществ, а также на пищевое поведение, способствуя снижению массы тела у пациентов с ожирением [39–41].

Действуя на СВ₁-рецепторы в ЦНС, препарат приводит к нормализации эндоканнабиноидной регуляции мезолимбической системы и гипоталамуса, что позволяет регулировать пищевое поведение. Кроме того, воздействуя на СВ₁-рецепторы в периферических тканях (жировая ткань, печень, скелетная мускулатура, ткани поджелудочной железы и т. п.), препарат способствует активации основного обмена в тканях. Модификация функциональной активности эндоканнабиноидной системы позволяет регулировать обменные процессы, пищевое поведение, что клинически выражается в снижении массы тела у пациентов с избыточной массой тела или ожирением [42].

Применение антител к CB₁-рецепторам сопровождается уменьшением потребления пищи и снижением веса, не вызывая ни тормозящего, ни стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность. Препарат хорошо переносится: отмечено отсутствие побочных действий со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при длительном (2–3 мес.) применении, препарат не вызывает привыкания, лекарственной зависимости, не оказывает наркогенного действия, а также влияния на способность к управлению транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами [39–42].

Способность препарата Диетресса снижать выраженность чувства голода и изменять пищевое поведение была показана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах с участием 146 амбулаторных пациентов старше 18 лет с избыточной массой тела и ожирением. Оценивали способность исследуемого препарата снижать интенсивность чувства голода, а также определяли долю пациентов с избыточной массой тела и ожирением I и II степени, у которых масса тела снизилась на 5% и более от исходной через 3 мес. лечения. В окончательный анализ включили 80 пациентов с ожирением I (индекс массы тела (ИМТ) 30,0–34,9; n=37) и II (ИМТ 35,0–39,9; n=43) степени. Интенсивность чувства голода у пациентов, которые получали исследуемый препарат, уменьшалась уже в 1-й мес. терапии, причем данный эффект сохранялся в течение последующего периода наблюдения. Через 10 нед. в группе исследуемого препарата доля похудевших пациентов с ожирением I степени составила 41%, через 12 нед. — 47%, тогда как в группе плацебо данные показатели были статистически значимо ниже и равнялись 10 и 15% соответственно (p<0,05) (рис. 1). Среди пациентов с ожирением II степени доля пациентов, похудевших на 5% и более, в группе исследуемого препарата была выше в течение всего периода наблюдения, однако не достигла статистически значимых различий по сравнению с данным показателем в группе плацебо к концу 12-й нед. терапии [37].

В другом плацебо-контролируемом исследовании разных схем применения препарата на основе антител к CB₁-рецепторам (по 1 таблетке 6 раз или по 2 таблетки 3 раза в день) с участием 493 пациентов с ожирением также продемонстрировано значимое снижение массы тела в течение 6 мес. терапии у пациентов с ожирением I степени. Обе схемы применения препарата были сопоставимы по эффективности. Динамика средних ежемесячных потерь массы тела на фоне двух схем лечения значимо превосходила изменение массы тела у пациентов из групп плацебо — 49% (первая схема) и 48% (вторая схема) против 33% и 21% в группе плацебо (p<0,05) [3, 43].

В экспериментально-психологическом исследовании пищевого поведения пациентов с избыточной массой тела и ожирением наблюдалось формирование нового стиля питания. Целью данного исследования было изучение различных клинических эффектов препарата на основе афинно очищенных антител к CB₁-рецепторам у пациентов с избыточной массой тела и ожирением I степени. У пациентов, получавших исследуемый препарат и психологическую помощь, масса тела снизилась на 6,1±1,3 кг, тогда как у пациентов, которым оказывали только психологическую помощь, масса тела уменьшилась на 4,5±1,2 кг. На фоне терапии исследуемым препаратом наблюдалось изменение пищевого поведения. По окончании 1-го мес. терапии для 74% пациентов еда перестала быть основным источником удовольствия. Помимо снижения аппетита через 2–3 нед. приема препарата чувство насыщения возникало при употреблении небольшой порции некалорийной пищи. У 72% пациентов в следующие 6–8 мес. после отмены
препарата сохранялся достигнутый эффект без рикошетного повышения аппетита и прибавки массы тела. Проводимая терапия снимала психологическое напряжение в период изменения пищевого стереотипа [3, 44].

Заключение

Результаты доклинических и клинических исследований применения препарата Диетресса на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител (сверхвысо­кие разведения) к CB₁-рецепторам дают надежду на то, что установленная способность данных антител нормализовывать пищевое поведение без тормозящего и стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность позволит эффективно снижать массу тела у пациентов посредством центральных и периферических механизмов повышения обмена веществ без развития лекарственной зависимости [37, 39–42]. Применение у больных ожирением и лиц с избыточной массой тела препарата на основе анти-CB₁, приводящее к перестройке стиля питания, более стабильным установкам на соблюдение диеты даже при завершении курса, может быть эффективным. Воздействие анти-CB₁ на центральные нервные механизмы активации эндогенной каннабиноидной системы, участвующей в развитии ожирения, приводит к положительному эффекту в снижении массы тела.

Также нельзя оставить без внимания и действие препарата на CB₁-рецепторы в периферических тканях, играющих роль в гормональном и метаболическом контроле, включая жировую ткань, печень, скелетную мускулатуру и эндокринную ткань поджелудочной железы. Требуется проведение дальнейших исследований эффективности препарата Диетресса в комплексной терапии ожирения II и III степеней.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят компанию ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки обзорной части данной публикации.