Прокинетики сегодня: между Сциллой и Харибдой

С. Ю. Сереброва*, 1, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Журавлёва*, доктор медицинских наук, профессор
И. С. Липатова**, кандидат медицинских наук
И. С. Тёмная*
* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, Москва

Большинство заболеваний пищеварительного тракта так или иначе протекает с нарушениями моторной функции пищевода, желудка, тонкой или толстой кишок. Двигательные расстройства провоцируют застой, ретроградный пассаж содержимого, включающего агрессивные для верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) компоненты, и могут формировать основные симптомы заболевания. При функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и др. в настоящее время применяют лекарственные средства — прокинетики.

Прокинетики — препараты, усиливающие моторную активность органов пищеварительного тракта и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры. Прокинетическое действие обусловлено влиянием на различные рецепторы: метоклопрамид и домперидон блокируют дофаминовые рецепторы, мозаприд стимулирует 5-НТ₄-рецепторы, итоприд оказывает комбинированное подавляющее действие на дофаминовые рецепторы и ацетилхолинэстеразу.

В современной Классификации фармакологических групп места для прокинетиков не предусмотрено. Применяемые в РФ препараты, обладающие прокинетической активностью, относятся к двум фармакологическим группам: «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства» (итоприд), «Противорвотные средства» (метоклопрамид, домперидон). Цизаприд и тегасерод к настоящему моменту отозваны с фармацевтического рынка в связи с большим количеством случаев побочных кардиальных эффектов.

Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых D₂-рецепторов, серотониновых 5-НТ₄-рецепторов, в высоких дозах обладает способностью блокировать 5-НТ₃-рецепторы, чем обусловлен его противорвотный эффект. Препарат, кроме того, является прямым миостимулятором для гладкомышечной мускулатуры. Фармакодинамическими эффектами метоклопрамида являются повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление моторики (тонуса и амплитуды сокращений) желудка и тонкой кишки, ускорение опорожнения желудка, улучшение антродуоденальной координации. Препарат нормализует отделение желчи (повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря). Однако за счет высокой проницаемости через гистогематические барьеры метоклопрамид часто вызывает экстрапирамидные расстройства, оказывает седативный эффект, увеличивает секрецию пролактина, вызывает транзиторное повышение уровня альдостерона.

Наиболее часто в настоящее время используются препараты домперидон и итоприд.

Домперидон является высокоселективным блокатором периферических D₂-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем у него не наблюдаются побочные эффекты, присущие метоклопрамиду. На серотониновые рецепторы, в отличие от названных выше препаратов, домперидон не влияет. Домперидон увеличивает тонус нижнего пищеводного сфинктера, моторную активность желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает антродуоденальную координацию.

Наиболее значимыми побочными действиями домперидона считаются гиперпролактинемия и связанные с ней гинекомастия, галакторея и аменорея. Частота гиперпролактинемии при стандартном курсе терапии составляет 1,3%. Возможно развитие экстрапирамидных расстройств, но они возникают, по данным клинических исследований, у 0,05% больных. К числу менее значимых нежелательный реакций, возникающих при использовании домперидона, следует отнести сухость во рту (1,9%), головную боль (1,2%), диарею (0,2%) и кожную сыпь (0,1%) [1].

Итоприд является антагонистом D₂-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат в минимальной степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, описано модуляторное влияние итоприда на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации соматостатина, мотилина и снижению уровней холецистокинина и адренокортикотропного гормона [2]. Побочными эффектами итоприда являются лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гиперпролактинемия, тошнота, желтуха, тремор и др.

Несмотря на то, что основные фармакодинамические эффекты, побочные действия домперидона и итоприда изучены и описаны, сегодня ведутся горячие дискуссии по поводу сравнительной безопасности этих двух препаратов. Первый объект дискуссии — влияние прокинетиков на интервал QT; второй — особенности метаболизма, определяющие риски лекарственных взаимодействий при применении того или иного препарата… Или не определяющие…

Проблеме удлинения интервала QT в последние годы уделяется повышенное внимание как к установленному и достаточно распространенному предиктору фатальных нарушений ритма, приводящих к внезапной смерти. Синдром удлиненного интервала QT представляет собой сочетание удлинения этого интервала на стандартной электрокардиограмме (ЭКГ) и угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes — «пируэт»). Пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющейся непосредственной причиной внезапной смерти. Сейчас для оценки продолжительности интервала QT используют не абсолютную, а корригированную, независимую от частоты сердечных сокращений и пола величину (QTc), рассчитываемую по формуле Базетта. Удлинение интервала QT диагностируют при QTc, превышающем 0,44 с.

Вариабельность (дисперсия) величины интервала QT — маркер негомогенности процессов реполяризации, также является предиктором развития ряда серьезных нарушений ритма, включая внезапную смерть. Дисперсия интервала QT — это разница между максимальными и минимальными значениями интервала QT, измеренного в 12 стандартных отведениях ЭКГ: Д QT = QT_max – QT_min [3].

Причины возникновения синдрома удлиненного интервала QT (нарушений деятельности ионных каналов, удлиняющих время реполяризации миокарда) условно делят на две группы — врожденные и приобретенные.

К врожденным причинам относятся 13 установленных на сегодняшний день молекулярно-генетических вариантов каналопатий, клиническое течение которых варьирует от благоприятного, не требующего лечения, до злокачественного, требующего пожизненной терапии или хирургического вмешательства [4, 5].

Приобретенные причины: пожилой возраст, заболевания сердца (острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, атриовентрикулярная блокада, миокардиты, кардиомиопатии, застойная сердечная недостаточность, ревмокардиты, перикардиты, пороки сердца и др.), синусовая брадикардия, заболевания головного мозга (острые нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные геморрагии, хроническая цереброваскулярная недостаточность, опухоли), травмы (грудной клетки и черепно-мозговые), эмболии, тромбозы, нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), гипофункция щитовидной железы, феохромоцитома, многократная рвота, синдром Кона, автономная нейропатия у больных с сахарным диабетом I и II типов, гепатиты, заболевания почек, крови, алкоголизм (у мужчин, не у женщин), малобелковая диета, нервная анорексия, отравление фосфорорганическими соединениями, ртутью, действие яда скорпиона, ятрогенное воздействие [3, 6–15].

Ятрогенные причины пролонгированного интервала QT:

1) оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, шее, органах грудной клетки, стволовая ваготомия;
2) применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT (антиаритмическая моно- или комбинированная терапия (классы IA, IC, III антиаритмиков), некоторые нейролептики, анксиолитики, нормотимики, антидепрессанты, противогистаминные препараты, диуретики, сердечные гликозиды, фторхинолоны, макролиды, прокинетики).

Наиболее четко проблема ятрогенного синдрома удлиненного QT обозначена в неврологии и психиатрии. Антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать калиевые, натриевые каналы (при дефекте гена SCN5 A) и кальциевые каналы определенных типов, вызывая их функциональную недостаточность [12, 16–18]. Частота побочных эффектов психотропной терапии, по данным клинических исследований, может достигать 75%. У пациентов с психическими заболеваниями наблюдается более высокий риск внезапной смерти. Так, показано 2–5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у больных шизофренией, по сравнению с пациентами без этого заболевания [6–8]. Описаны случаи внезапной смерти, связанной с увеличением продолжительности интервала QT, у пациентов, длительно принимавших трициклические антидепрессанты [11]. База данных о кардиотоксичности препаратов, применяемых в других областях медицины, формируется.

Таким образом, прокинетики почти теряются в представленном многообразии причин развития синдрома удлиненного QT. Риск возникновения фатальных аритмий имеется и при погрешностях в диете, и при компенсированных заболеваниях внутренних органов, и при применении препаратов с, как считают, высоким профилем безопасности (диуретиков, макролидов, фторхинолонов и др.).

Перед назначением препарата, удлиняющего QT, в том числе прокинетика, следует учитывать наличие перечисленных выше факторов риска и оценивать возможность лекарственных взаимодействий при назначении комплексной терапии.

Факторы, увеличивающие риск лекарственного пролонгирования QT у лиц без врожденного или приобретенного синдрома удлиненного QT:

1. Генетические особенности метаболизирующих систем, изменяющие фармакокинетику препаратов. Так, для некоторых изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2C9, CYP2C19 и др.) характерен генетический полиморфизм, и пациенты по этим изоферментам могут быть медленными, нормальными и быстрыми метаболизаторами. У медленных метаболизаторов выведение препарата-субстрата будет замедлено, по сравнению с нормальными, у быстрых — ускорено.
2. Совместное применение с препаратами, также удлиняющими QT.
3. Совместное применение с препаратами, усиливающими всасывание в ЖКТ (препараты, замедляющие пассаж в тонкой кишке, изменяющие активность белков-транспортеров), влияющими на метаболизм (ингибиторы соответствующего изофермента, гепатотоксичные препараты) и выведение (нефротоксичные препараты).
4. Сочетание перечисленных факторов.

Например, на фоне приема кетоконазола или эритромицина (ингибиторы CYP3A4) замедляется метаболизм цизаприда (субстрат CYP3A4). Подобные сочетания опасны в плане развития синдрома удлиненного QT. В случае с макролидом эта опасность усиливается, так как и эритромицин, и цизаприд являются блокаторами калиевых каналов [14].

Европейское Медицинское Агенство информировало о начале ревизии данных о препаратах, содержащих домперидон. Ревизия была инициирована Бельгийским Федеральным агентством по лекарственным средствам и средствам медицинского назначения (FAMHP). Ранее побочные действия домперидона были рассмотрены Рабочей группой по фармаконадзору, которая в 2011 году рекомендовала пересмотр и обновление информации по препаратам, содержащим домперидон, в которой должен быть отражен риск кардиальных побочных эффектов и должны содержаться рекомендации по применению домперидона у пациентов с заболеваниями сердца [19].

Что касается влияния итоприда на продолжительность интервала QT, данные по этому препарату представляются неполными. Доступные критическому осмыслению сведения о влиянии итоприда на интервал QT отсутствуют. Представленные фирмой Axcan Pharma результаты исследования свидетельствовали о том, что даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, увеличение продолжительности QTc у здоровых добровольцев не достигло 5 мс, что позволило сделать вывод об отсутствии влияния препарата на интервал QT. Однако общее количество участвовавших в исследовании больных говорит о том, что рано ставить точку в этом вопросе (суммарное количество пациентов в 4 группах равно 162) [20].

Окончательное же заключение об отсутствии влияния исследуемого препарата на продолжительность интервала QT должно быть сделано после более тщательной оценки безопасности на более поздних стадиях клинических исследований в различных целевых популяциях [21, 22]. И с участием большего количества пациентов. Исследования по безопасности итоприда у пацентов европейской популяции (а это важно, см. далее) с врожденным и приобретенным синдромом удлиненного QT не проводились. Не представлены данные о лекарственных взаимодействиях итоприда с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QT.

Означают ли приведенные сведения более высокий риск применения домперидона с точки зрения влияния на интервал QT, по сравнению с другими препаратами, оказывающими такой же эффект? Это означает лишь то, что для домперидона накоплено больше сведений по данной проблеме, достаточных для всестороннего анализа его кардиотоксичности, и высокую заинтересованность специалистов разных уровней в комплексной оценке безопасности широко используемого препарата и снижении риска. Для других препаратов, например итоприда, таких данных недостаточно. Это при том, что при лечении функциональной диспепсии есть «существенная польза» (результат мета­анализа) от назначения домперидона и «нет пользы» (результаты отдельных клинических исследований) от применения итоприда [23]. В исследовании, правда, сравнительно небольшом, с комплексной оценкой воздействия различных доз итоприда на параметры моторной активности ЖКТ у здоровых лиц не было обнаружено статистически значимого влияния препарата на опорожнение желудка, транзит химуса от ротовой полости до слепой кишки, объем желудка натощак, максимально переносимый объем и совокупную оценку симптомов в ответ на введение стандартной питательной смеси [24]. По результатам двух (международного и североамериканского) исследований, в которых сравнивалось влияние итоприда (n = 203) и плацебо (n = 207) на симптомы функциональной диспепсии, эффективность итоприда не отличалась от эффективности плацебо [25]. Была более ранняя публикация G. Holtmann, N. J. Talley с соавт. (2006), где сделано утверждение об эффективности итоприда при функциональной диспепсии [26]. На данную публикацию имеется множество ссылок в отечественной литературе. Однако более поздняя публикация N. J. Talley с соавт. от 2008 года фактически опровергает более ранние данные [25]. Имеются, правда, многочисленные публикации российских и зарубежных (азиатские страны) авторов, в которых приводятся данные исследований, свидетельствующих о эффективности итоприда при функциональной диспепсии [27–30].

Отсутствие исчерпывающих данных по безопасности итоприда в европейской популяции связано с тем, что препарат не зарегистрирован в США и в большинстве стран ЕС. На основании данных, представляемых исследователями азиатских стран, невозможно делать выводы о высоком профиле безопасности итоприда для пациентов — представителей европейской популяции и малых этносов РФ из-за особенностей его метаболизма. Преимуществом итоприда называют единственно возможный путь его биотрансформации: с помощью одной из форм флавин-содержащих монооксигеназ (FMOs), FMO3. Т. е. метаболизм итоприда не зависит от активности цитохрома P-450. Но хорошо ли это?

Наряду с цитохромом Р-450, и другие системы участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств. Пока не получила должного внимания система флавин-содержащих монооксигеназ (ФСМ), хотя осознание ее значимости в метаболизме существенно растет. У человека обнаружено 5 функциональных форм фермента. Из них в большей степени представлена третья форма (ФСМ3). У новорожденных ФСМ3 нет, есть ФСМ1. В последующим в печени происходит замена ФСМ1 на ФСМ3 [31]. Для генов, кодирующих ФСМ, характерен генетический полиморфизм. Система ФСМ формировалась для детоксикации катионов, при этом катионы флоры и фауны разных географических регионов имели и имеют значительные различия. Поэтому предположительно в разных популяциях людей развивались особые варианты изоформ ФСМ, метаболизирующие разные химические соединения [32, 33].

С одной стороны, у лекарственных препаратов, метаболизирующихся ФМО, можно ожидать меньшую вариабельность фармакокинетики и меньшее количество лекарственных взаимодействий при совместном применении с индукторами или ингибиторами, так как изоформы ФМО плохо индуцируются и ингибируются [32]. С другой стороны, если мы говорим о высокой безопасности в азиатских популяциях итоприда, который биотрансформируется только с помощью ФМО3, а активность ФМО3 зависит от генетического полиморфизма, и у ФМО3 различных географических регионов могут быть разные субстраты, можем ли мы утверждать, что препарат безопасен у пациентов в РФ? Требуются масштабные клинические исследования.

Нельзя забывать, что между субстратами ФМО3 может возникнуть конкуренция за метаболизирующий фермент, что может привести к увеличению их биодоступности и замедлению выведения. Субстратами ФМО3 являются триметиламин, тирамин (из пищи), никотин, часто применяемые лекарственные препараты циметидин, ранитидин, кетоконазол, тамоксифен, итоприд и др. [33].

При заболеваниях печени было бы логичным ожидать снижение активности ФМО, между тем данных об изменениях фармакокинетики итоприда при заболеваниях печени/печеночной недостаточности, сведений о безопасности препарата при этих состояниях не представлено, соответствующих указаний и противопоказаний в инструкции нет [34]. По некоторым данным, окончательная трансформация ФМО печени от ФМО1 к ФМО3 происходит к 18 годам [35]. Таким образом, назначение итоприда лицам до 18 лет рискованно. Противопоказанием по инструкции, утвержденной в РФ, является детский возраст (до 16 лет).

Приведенные сведения свидетельствуют, что до широкого применения итоприда в российских популяциях необходимы масштабные исследования по безопасности его использования именно в этих популяциях. Домперидон как множество других препаратов метаболизируется с помощью CYP3A4. Его применение в составе комбинированной терапии не должно приводить к ятрогенным клинически значимым лекарственным взаимодействиям, так как субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 хорошо изучены и широко представлены в доступной литературе. А совместного назначения домперидона и ингибиторов CYP3A4 следует избегать.

Еще одним объектом дискуссии по домперидону является его лекарственное взаимодействие с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Доказано, что при повышении внутрижелудочного рН снижается биодоступность домперидона. Максимальная концентрация прокинетика на фоне приема омепразола снижается на 16% [36]. В связи с этим в некоторых, в основном устных, докладах утверждается, что нельзя применять домперидон одновременно (в один прием) с ИПП. Однако исследований, свидетельствующих о высокой эффективности совместного применения этого прокинетика и ИПП, проведено достаточно много [37, 38]. Так как ИПП вызывают многочасовую блокаду кислотопродукции, перекрывающую время между приемами очередных доз препаратов, не имеет значения, применяется ли домперидон одновременно с ИПП или с каким-либо временным интервалом.

Таким образом, домперидон не является более кардиотоксичным, чем другие препараты, пролонгирующие QT, но не стоит забывать о необходимости индивидуальной оценки риска развития синдрома удлиненного QT. Эффективность итоприда при функциональной диспепсии продолжает обсуждаться, этот препарат не имеет доказанных преимуществ перед домперидоном по безопасности в европейской популяции и малых этнических популяциях РФ.

Литература

1. Архипов В. В., Сереброва С. Ю. Безопасность применения прокинетиков в практике терапевта на примере домперидона (Мотилака) // Русский Медицинский Журнал. 2007. Том 15. № 16. С. 1218.
2. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involvement of flavin-containing monooxygenase but not CYP3 A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparison with cisapride and mosapride citrate // Drug Metabol. Dispos. 2000. № 28. Р. 1231–1237.
3. Остроумова О. Д,., Мамаев В. И., Нестерова М. В. Вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертензией // Российский медицинский журнал. 2001. № 2. С. 54–57.
4. Ackerman M. J. Genotype-phenotype relationships in congenital long QT syndrome // J Electrocardiol. 2005; 38 (4 Suppl): 64–68.
5. Hedley P. L., Jorgensen P,., Schlamowitz S. et al. The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update // Human Mutation. 2009; 30 (11): 1486–1511.
6. Herxheimer A., Healy D. Arrythmias and sudden death in patients taking antipsychotic drugs // BMI. 2002; 325: 1253–1254.
7. FDA issues public health advisory for antipsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration, 2006.
8. Schwartz P. J. The Long QT Syndrome. Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997. Vol. 7.
9. Бутаев Т. Д., Трешкур Т. В., Овечкина М. А., Порядина И. И,., Пармон Е. В. Врожденный и приобретенный синдром удлиненного интервала QT (учебно-методическое пособие) СПб: Инкарт, 2002.
10. Camm A. J. Drug-Induced Long QT Syndrome Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002. Vol. 16.
11. Swanson J. R., Jones G. R., Krasselt W. et al. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms // J Forensic Sci. 1997; 42: 335–339.
12. Ogata N., Narahashi T. Block of sodium channels by psychotropic drugs in single quinea-pig cardiac myocytes // Br J Pharmacol. 1989; 97 (3): 905–913.
13. Yap Y. G., Camm A. J. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes // Heart. 2003; 89: 1363–1372.
14. Фурман Н. В., Шматова С. С. Клиническое значение удлинения интервалов QT и QTC на фоне приема лекарственных препаратов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (3); 311–315.
15. Yryi Z, Wendy S. P., Darshan D. et el. Coffee, alcohol, smoking, physical activity and QT interval duration: results from the Third national health and nutritional examination survey // PLoS One. 2011; 6 (2): e17584.
16. Tarantino P., Appleton N., Lansdell K. Effect of trazodone on HERGchannel current and QT-interval // Eur J Pharmacol. 2005; 510 (1–2): 75–85.
17. Jow F., Tseng E., Maddox T. et al. Rb+ efflux through functional activation of cardiac KCNQ1/mink channels by the benzodiazepine R-L3 (L-364, 373) // Assay Drug Dev Technol. 2006; 4 (4): 443–450.
18. Rajamani S., Eckhardt L. L., Valdivia C. R. et al. Drug-induced long QT syndrome: HERG K+ channel block and disruption of protein trafficking by fluoxetine and norfluoxetine // Br J Pharmacol. 2006; 149 (5): 481–489.
19. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Domperidone_31/Procedure_started/WC500139769.pdf Review of domperidone started EMA/140423/2013
20. Axcan’s High Dose Safety Study on ITAX in Healthy Subjects Shows No Cardiac Adverse Drug Reaction — Results of a large, high Dose, Electrocardiogram Trial Completed in 162 Healthy Subjects. Press Release for immediate distribution. December 15, 2004. http://www.sec.gov/Archives/edgar/containers/fix045/1116094/000111667904002444/ex99–1.txt.
21. Guidance for Industry E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. October 2005. www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/guidances/ucm129357.pdf.
22. Guidance for Industry E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. Questions and Answers (R1). October 2012. ICH. Revision 1. http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm323656.htm.
23. Braun R., Kuo B. Functional dyspepsia // Ther Adv Gastroenterol. 2010; 3 (3): 145–164.
24. Choung R. S., Talley N. J., Peterson J. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of itopride (100 and 200 mg three times daily) on gastric motor and sensory function in healthy volunteers // Neurogastroenterol Motil. 2007; 19 (3): 180–187.
25. Talley N. J., Tack J., Ptak T., Gupta R., Giguere M. Itopride in functional dyspepsia: Results of two phase III multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trials // Gut. 2008; 57; 740–746.
26. Holtmann G., Talley N. J., Liebregts T. et al. A Placebo-Controlled Trial of Itopride in Functional Dyspepsia // N Engl J Med. 2006; 354: 832–840.
27. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Трухманов А. С. Клинические аспекты функциональной диспепсии и эффективность ганатона (итоприда гидрохлорида) в ее лечении // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. № 6. С. 17–22.
28. Мязин Р. Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией // Рус. мед. журн. 2010; 6: 355.
29. Sawant P., Das H. S, Desai H. et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // J Assoc Physicians India 2004; 52: 626–628.
30. Sun J., Yuan Y. Z., Holtmann G. Itopride in the treatment of functional dyspepsia in Chinese patients: a prospective, multicentre, post-marketing observational study // Clin Drug Invest. 2011; 31 (12): 865–875.
31. Dolphin C. T., Cullingford T. E., Shephard E. A. et al. Differential developmental and tissue-speci?c regulation of expression of the genes encoding three members of the flavin-containing monooxygenase family of man, FMO1, FM03 and FM04 // Eur J Biochem. 1996; 235, 683–689.
32. Coleman M. D. Human Drug Metabolism. An Introduction. Second Edition. A John Wiley & Sons, Ltd., Publication 2010 by John Wiley & Sons, Ltd P346.
33. Hisamuddin I. M., Yang V. W. Genetic polymorphisms of human flavin-containing monooxygenase 3: implications for drug metabolism and clinical perspectives // Pharmacogenomics. 2007; 8 (6): 635–643.
34. Итоприд (Itopride): инструкция, применение и формула http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3682.htm.
35. Hines R. N. The ontogeny of drug metabolism enzymes and implications for adverse drug events // Pharmacology & Therapeutics. 2008; 118: 250–267.
36. Zhang Y. F., Chen X. Y., Dai X. J. Influence of omeprazole on pharmacokinetics of domperidone given as free base and maleate salt in healthy Chinese patients // Acta Pharmacol Sin. 2007; 28 (8): 1243–1246.
37. Stern W. R. Summary of the 34 th meeting of the Food and Drug Administration Gastrointestinal Drugs Advisory Committee. March 15 and 16, 1989. (omeprazole and domperidone) // Am J Gastroenterol. 1989; 84 (11): 1351–1355.
38. Ndraha S. Combination of PPI with a prokinetic drug in gastroesophageal reflux disease // Acta Med Indones. 2011; 43 (4): 233–236.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач