Проблема железодефицитной анемии у женщин: пути решения | Тихомиров А.Л., Сарсания С.И.

Актуальность

Железодефицитная анемия (ЖДА) является заболеванием мирового значения, которым болеют 2 млрд человек (30% населения планеты). От дефицита железа страдает большее число людей, чем от какого-либо другого нарушения здоровья, эта патология представляет собой проблему общественного здравоохранения, соизмеримую с эпидемией [1]. Дефицит железа приводит к тяжелым последствиям — потере здоровья и преждевременной смерти [2]. По данным ВОЗ (2015 г.) и Мирового банка, выраженный дефицит железа отмечается у каждой третьей женщины репродуктивного возраста и каждой второй беременной, ЖДА является третьей по распространенности причиной временной потери трудоспособности у женщин в возрасте 15–44 года. Поэтому одной из целей ООН является снижение распространенности анемии у женщин репродуктивного возраста на 50% к 2025 г. Наряду с истинной ЖДА существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30–40%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) — 50–60%. В 2017 г. ВОЗ приняла новые, более актуальные рекомендации по профилактике анемии, пришедшие на смену предписаниям пятилетней давности. Благодаря своевременному лечению можно восстановить здоровье отдельных людей и повысить уровни национальной производительности на 20%. Для поддержки стран в борьбе с анемией ВОЗ разработала руководящие принципы по профилактике дефицита железа и анемии и борьбе с ними. ВОЗ рекомендует относить абсолютно всех девочек, девушек и женщин со стабильным менструальным циклом в группу риска по развитию анемии и применять профилактическую дозу элементарного железа ежедневно в течение 3 мес. каждого года (30–60 мг) [3].

Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, слущивающимся эпителием составляют 1 мг/сут. Наиболее уязвимой категорией населения в отношении железодефицита и ЖДА являются женщины репродуктивного возраста. У них суточная потребность в железе выше, чем у мужчин и неменструирующих женщин, и составляет в среднем 1,5–1,7 мг. При обильных менструальных кровотечениях она возрастает до 2,5–3 мг, в период беременности и нормально протекающих родов — примерно в 2 раза, во время лактации — в 10 раз. При длительной потере крови — более 30–40 мл в день (более 2 мг железа) постепенно развивается дефицит железа. Для естественного восстановления запаса железа в организме после родов потребуется 4–5 лет, а после обильной менструации — до полугода [4]. Распространенность предлатентного дефицита железа (ПДЖ) и латентного дефицита железа (ЛДЖ) в мире достигает 92%.

Стадии дефицита железа и критерии диагноза «ЖДС» и «ЖДА»

В.А. Бурлев и соавт. (2006 г.) предложили классификацию железодефицитных состояний (ЖДС) (табл. 1), согласно которой выделяют:

ПДЖ,

ЛДЖ,

манифестный дефицит железа (МДЖ) — ЖДА.

ПДЖ характеризуется снижением депонированного и транспортного железа при сохранении его эритроцитарного пула [5]. ЛДЖ характеризуется дефицитом железа в тканях, достоверным снижением запасов железа в депо и показателя содержания эритропоэтина до уровня, поддерживающего гематологические показатели в пределах нижней границы нормативных значений. МДЖ, или ЖДА, возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза.

В настоящее время во всем мире принята классификация МДЖ в зависимости от степени тяжести (табл. 2) [6].

Для преодоления неудач в лечении, снижения общей распространенности ЖДА и выполнения стратегических задач ВОЗ необходимо использовать новые данные в понимании звеньев патогенеза анемий.

Биологические маркеры ЖДС

Железо — один из 15 жизненно необходимых (или эссенциальных) микроэлементов, играющий ключевую роль в процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток [7]. Этот микроэлемент является обязательной составной частью многих гемопротеидов (гемоглобин, миоглобин, каталаза, цитохром, пероксидаза), металлопротеидов и энзимов (трансферрин, ферритин, гемосидерин, ксантин­оксидаза, дегидрогеназы), участвующих в различных биоэнергетических и окислительно-восстановительных процессах. В тканях организма железо депонируется в виде ферритина (преимущественно в печени, мышцах) и гемосидерина (в макрофагах костного мозга, печени, селезенке). Транспортной формой железа является трансферрин. Железо способствует полноценному функционированию факторов неспецифической защиты, клеточного и местного иммунитета: поддерживает активность фагоцитоза на необходимом «защитном» уровне, нормальную и митотическую активность Т-лимфоцитов, необходимо для синтеза пропердина, комплемента, лизоцима, интерферона, секреторного IgА [8].

За последние 15 лет открыто большое количество пептидов, которые позволили лучше понять патогенез нарушений метаболизма железа при различных заболеваниях. Гомеостаз железа включает десятки различных белков, каждый из которых выполняет уникальную функцию, ухудшение которой приводит к тяжелым нарушениям. Так, в геноме человека найдено по крайней мере 27 генов, отвечающих за транспорт и гомеостаз ионов железа: сидерофлексины (гены SFXN1, SFXN2, SFXN4, SFXN5), гены переноса растворов (SLC11A1, SLC11A2, SLC40A1), ферритиноподобные гены (FTH1, FTL, FTHL17, FTMT), фратаксин (FXN), церулоплазмин (CP) и др. В целом в геноме человека существует не менее 230 генов, на основе которых синтезируются белки гомеостаза железа [9].

В плазме транспортную функцию по доставке железа выполняет главный железотранспортный белок — трансферрин, а запасается и хранится оно в ферритине. Кроме того, в метаболизме железа принимает участие и лактоферрин — железосвязывающий белок нейтрофилов и эпителиальных секретов. В последние годы были открыты два основных регулятора го­мео­стаза железа: протеин HFE и гепсидин.

Гепсидин

Гепсидин является 25-аминокислотным пептидом, богатым цистеином, с 4 дисульфидными мостиками, который синтезируется в печени, его продук­ция усиливается интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 при воспалении, острофазном отве­те и перегрузке железом [10]. Гепсидин был открыт в 2000 г. A. Krause et al. в ходе изучения бактерицидности плазмы и первоначально обозначался как LEAP-1 (Liver-Expressed Antimicrobial Peptide) [11]. По значимости его открытие сравнивают с открытием инсулина, исcледование проведено в Институте Кошен в Париже (результаты опубликованы в известном американском журнале PNAS) [12]. В 2001 г. C.H. Park et al. предложили современное название пептида — «гепcидин» (hepcidin), указывающее на место его синтеза в печени (hep-) и антибактериальные свойства (-cidin) [13]. В 2004 г. T. Ganz et al. обнаружили его в плазме крови [14, 15].

По данным группы исследователей под руководством профессора Джаянта Арнольда (Великобритания, май 2010 г.), гепсидин можно обнаружить в различных биологических жидкостях (слюна, желчь, перитонеальная, плевральная жидкости), что представляется важным для понимания патогенеза анемии при хронических заболеваниях [16].

К основным биологическим эффектам гепсидина можно отнести угнетение всасывания железа в кишечнике, замедление мобилизации железа из депо и увеличение депонирования железа в макрофагах. Эти эффекты нацелены на перераспределение железа в пользу депо и вывод его из крови, т. е. на уменьшение количества «активного» железа в организме. При этом избыток гепсидина играет главную роль в патогенезе развития анемий при хронических заболеваниях [17].

Наиболее перспективные направления применения гепсидина:

Диагностика заболеваний, связанных с перегрузкой организма железом.

Диагностика железорефрактерной ЖДА (iron refractory iron deficiency anemia — IRIDA). Для IRIDA характерно отсутствие ответа на терапию пер­оральными препаратами железа, что обусловлено наличием различных мутаций в гене ТМРRSS6 [18], частичный ответ на лечение парентеральными препаратами железа, хроническое течение заболевания и наличие семейных случаев.

Диагностика и мониторинг терапии ЖДА.

Диагностика скрытых потерь железа.

Диагностический параметр для мониторинга современного лечения нарушений обмена железа [19].

Мембранный протеин HFE

Мембранный протеин HFE (ранее называвшийся HLA-A) регулирует эндоцитоз рецептора трансферрина в клетку. Повреждение структуры протеина HFE может привести к неконтролируемому ускорению захвата железа в клетку и к гемохроматозу [20]. Увеличение концентрации железа в организме наблюдается относительно редко. При этом клетки печени, кишечника и макрофаги синтезируют атипический белок HFЕ, усиливающий всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и активно связывающий циркулирующее в крови железо с образованием нерастворимых комплексов. Они накапливаются во многих тканях организма (сердце, печени, поджелудочной железе, почках, коже и др.), необратимо нарушая их структуру и функции.

Эритропоэтин

Помимо хорошо известных патогенетических особенностей ЖДА при обильных менструальных кровотечениях и аномальных маточных кровотечениях (АМК) значительную роль играет нарушение продукции эритропоэтина.

Эритропоэтин (Эп) — важнейший стимулятор эритропоэза, гормон гликопротеиновой природы, стимулирующий пролиферацию и дифференцировку эритропоэтин-чувствительной клетки в морфологически распознаваемые элементы. Он синтезируется фибробластами в перитубулярном капиллярном эндотелии почек. Если Эп вырабатывается в недостаточном количестве, у человека снижается производство гемоглобина и развивается анемия. Эп также участвует в процессе заживления ран и защитном ответе мозга на повреждения нейронов. Регулировка уровней Эп в крови осуществляется посредством молекулярного механизма поддержания гомеостаза кислорода, основой которого являются факторы, индуцированные гипоксией (hypoxia inductor factors — HIF’s): HIF-1 и HIF-2 [21]. Являясь ключевыми медиаторами клеточного гомеостаза кислорода, HIF-1 и HIF-2 контролируют передачу кислорода тканям и адаптацию к кислородному истощению путем регуляции экспрессии генных продуктов, включающихся в клеточный энергетический метаболизм, вазомоторную регуляцию, транспорт глюкозы, эритропоэз, ангиогенез, апоптоз, клеточную пролиферацию и другие процессы [22].

Таким образом, уровень Эп — чувствительный показатель гипоксии и может быть использован в качестве одного из наиболее важных критериев для оценки эффективности лечения у пациенток с ЖДА [23].

Состояния, связанные с нарушением обмена железа

В норме процессы обмена железа строго контролируются и регулируются в соответствии с потребностями организма. Нарушение механизмов регуляции сопровождается либо дефицитом железа, либо его избытком. Безусловно, в организме присутствуют приспособительные механизмы для предотвращения ферродефицита, однако если не устранить его причину, происходит срыв адаптационных механизмов.

Основной причиной ЖДА и ЖДС остаются кровопотери, которые нарушают существующее в организме равновесие между поступлением и выведением железа. Особенно большое значение в генезе развития анемии у женщин имеют объем и продолжительность менструаций, а также часто повторяющиеся ациклические маточные кровотечения.

АМК встречаются у 17,5–24% пациенток гинекологического профиля в репродуктивном возрасте, у 50–60% — в перименопаузальном периоде и достигают максимальных значений в постменопаузе. Согласно классификации PALM-COEIN выделяют 9 категорий АМК. Четыре из них (группа PALM) отражают наличие органических изменений и могут быть диагностированы методами визуальной диагностики и/или морфологически: полип; аденомиоз; лейомиома; малигнизация или гиперплазия эндометрия. Другие не связаны с органической патологией и включены в группу COEIN: коагулопатии; эндометриальная дисфункция; овуляторная дисфункция; ятрогенные; еще не классифицированные [24].

По данным Г.Е. Чернухи и соавт., типу АМК преимущественно соответствует та или иная патология эндометрия (в 2/3 наблюдений АМК в репродуктивном возрасте возникают на фоне полипов эндометрия и хронического эндометрита, а в перименопаузе — на фоне полипов эндометрия и гиперпластических процессов эндометрия). Атипическая гиперплазия эндометрия и рак эндометрия как причина АМК выявлялись лишь в 1,3%. В 13% диагностированы признаки диффузно-узловой формы аденомиоза II–III стадии [24]. Опорожнение очагов аденомиоза в полость матки во время менструации может обусловливать большую кровопотерю и приводить к хронической пост­геморрагической ЖДА [25].

При развитии миомы матки создаются условия для повышенной менструальной кровопотери [6, 26–28]:

чрезмерная гипертрофия венозной системы матки, в т. ч. базального слоя эндометрия, формирующая ее дренажную систему;

снижение сопротивления кровотоку в бассейне маточных артерий, способствующее большей интенсивности кровообращения в матке;

увеличение площади эндометрия при подслизистом и интерстициальном расположении узлов с центрипетальным ростом;

гипертрофия миометрия, нарушающая координированную моторику матки;

расширение и полнокровие сосудов за счет увеличения количества сосудов микроциркуляторного русла.

ЖДА приводит не только к развитию гиповолемии, но и к нарушению реологических свойств крови, создавая фон для тромбоэмболических осложнений, в т. ч. тромбоэмболии легочной артерии [6, 9, 27]. Повышению риска тромбообразования при анемиях способствуют: образование ригидных незрелых форм эритроцитов, не обладающих способностью к деформации, создающих благоприятные условия для адгезии тромбоцитов и повреждения эндотелия сосудов; активация VIII фактора свертывания крови; выделение из эритроцитов в плазму физиологического активатора тромбоцитов — аденозина дифосфата (фактора R), обладающего агрегационными свойствами; истощение запасов антитромбина III — плазменного α₂-глобулина, блокирующего тромбин и другие активированные ферментные факторы свертывания — X, IX, XI, ХII, VII, обусловленное дисфункцией эндотелия при анемиях. Нарушениям гемодинамики сопутствуют изменения регионарного кровообращения, белкового обмена и водно-электролитного баланса. На фоне гипоксии создаются благоприятные условия для размножения патогенной, особенно анаэробной, микрофлоры, что нередко бывает причиной гнойно-септических осложнений после хирургических вмешательств [29–31]. ЖДА является фоном, при котором возрастает объем интраоперационной кровопотери; увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде; снижаются репаративные способности тканей [32]. Нередко практикующие врачи недооценивают ЖДС (и крайнее их проявление — ЖДА).

Диагностика и коррекция ЖДС

Критерии постановки диагноза ЖДА:

Снижение концентрации гемоглобина (Нb) (менее 110 г/л).

Небольшое снижение количества эритроцитов (менее 3,8×10¹²/л).

Снижение цветового показателя (менее 0,85).

Увеличение СОЭ (более 10–12 мм/ч).

Сниженное или нормальное количество ретикулоцитов (норма 10–20%).

Анизоцитоз и пойкилоцитоз, повышение степени анизоцитоза эритроцитов (red blood cell distribution width — RDW) (более 14%).

Уменьшение среднего объема эритроцита (mean corpuscular volume — MCV) (менее 80 фл).

Снижение среднего содержания Нb в эритроците (mean corpuscular hemoglobin — МСН) (менее 26 пг).

Снижение средней концентрации Нb в эритроците (mean corpuscular hemoglobin concentration — MCHC) (менее 320 г/л).

Снижение концентрации сывороточного железа  (менее 12,5 мкмоль/л).

Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (более 69 мкмоль/л).

Снижение коэффициента насыщения трансферрина железом (менее 17%).

Снижение концентрации сывороточного ферритина  (менее 30 нг/мл или мкг/л).

Увеличение содержания растворимых трансферриновых рецепторов (sTfR), концентрация которых в условиях дефицита железа увеличивается (более 2,9 мкг/мл).

Тенденция к лейкопении, количество тромбоцитов чаще нормально, при более выраженной кровопотере возможен тромбоцитоз.

Десфераловый тест показывает cнижение выведения железа с мочой [4].

Для диагностики анемий крайне важно проведение лабораторных исследований, в ходе которых определяется концентрация основных веществ, участвующих в обмене железа в организме (табл. 3) [33].

Основные этапы лечения ЖДА:

купирование анемии;

терапия насыщения (восстановление запасов железа в организме);

поддерживающая терапия.

Продолжительность каждого этапа для каждой пациентки индивидуальна. Во время проведения всех трех этапов лечения ЖДА должен осуществляться качественный мониторинг феррокинетических показателей и диспансерное наблюдение 2 раза в год.

Перед началом терапии ЖДА у гинекологических больных необходимо убедиться в отсутствии воспалительных заболеваний как наружных, так и внутренних половых органов. Стоит подчеркнуть, что воспалительные заболевания занимают в структуре гинекологических заболеваний первое место, и если у пациентки есть воспалительные заболевания органов малого таза, наружных половых органов, то перед антианемической терапией надо провести адекватную противовоспалительную терапию, ина­че существенная часть железа, которое будет получать больная, устремится в очаг воспаления.

С другой стороны, адекватная коррекция гормональных нарушений нередко способствует восстановлению нормального метаболизма железа в организме и достаточной продукции сывороточного эритропоэтина.

Лечение ЖДА в акушерско-гинекологической практике основано прежде всего на устранении источника кровопотери [34]. Важнейшим критерием эффективности лечения ЖДА служит прирост концентрации Hb >10 г/л в первый месяц приема препаратов железа [6, 35]. Многие рекомендации определяют этот период как знаковый, позволяющий планировать дальнейшее лечение. При отсутствии ответа на терапию необходимо расширить обследование, т. к. это означает одно из двух: либо имеет место неустраненная причина ЖДА, либо у пациентки не ЖДА, а другой вариант анемии (гипохромная). По опубликованным данным, показана наибольшая эффективность препаратов двухвалентного железа (сульфат, фумарат, глюконат железа), которые и рассматриваются как препараты выбора при решении вопроса о проведении пероральной терапии. Есть рекомендации ВОЗ по включению в состав препаратов железа аскорбиновой кислоты, которая увеличивает абсорбцию железа на 30% [35]. В этих же рекомендациях обсуждаются так называемые формы железа с замедленным высвобождением как препараты, которые позволяют получить максимальный эффект с использованием больших доз железа и при этом минимизируют побочные эффекты.

Выбор препарата железа для лечения ЖДА с учетом индивидуальных особенностей пациентки — задача непрос­тая [36, 37]. В конечном итоге эффективность лечения ЖДА зависит как от приверженности пациентки лечению, так и от биодоступности применяемого препарата. Из ЖКТ ионизированное железо всасывается только в двухвалентной форме; в этом процессе большую роль играет аскорбиновая кислота, поэтому очень важно ее наличие в препарате [38]. Эффективным препаратом двухвалентного железа является Сорбифер Дурулес, назначаемый в дозе 100–200 мг/сут в течение 3–12 нед. в зависимости от степени ЖДА. Каждая таблетка препарата содержит оптимальное количество двухвалентного железа — 100 мг и 60 мг аскорбиновой кислоты, которая улучшает всасывание железа в кишечнике, а прием этого препарата по 100 мг 2 р./сут обеспечивает на 30% больше всасывания по сравнению с другими препаратами железа [39]. Эффективность проведенной терапии оценивают клинически (улучшение самочувствия больных, исчезновение жалоб) и по динамике гематологических и феррокинетических параметров: концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, уровня гематокрита, концентрации ферритина и сывороточного железа. К концу 2-й нед. купирование ЖДА препаратом Сорбифер Дурулес наблюдается у 79% пациенток с различной степенью ЖДА, восстановление уровня гемоглобина происходит уже в течение первых 2–3 нед., что быстрее, чем при приеме препаратов трехвалентного железа [40]. Важной особенностью препарата является технология, благодаря которой при прохождении через ЖКТ из пористого матрикса таблетки в течение 6 ч происходит непрерывное постепенное выделение ионов двухвалентного железа. Особое покрытие таблетки предотвращает ее растворение в желудке. Такой способ обеспечивает постоянство плазменной концентрации лекарственного средства и снижает частоту побочных реакций (тошнота, рвота, дискинезия кишечника) [41]. Препарат имеет удобный режим дозирования: 1–2 таблетки в сутки. Таблетку следует проглотить целиком, не разжевывая, и запить не менее чем половиной стакана жидкости.

Эффективная терапия ЖДА приводит к нормализации показателей гемограммы, улучшению общего состояния пациенток. Своевременное лечение ЖДС и профилактика ЖДА могут восстановить здоровье и предотвратить развитие тяжелых осложнений.

Благодарность

ООО «ЭГИС-РУС» поддерживала техническую редак­цию статьи и обеспечивала взаимодействие между авто­рами настоящей публикации.

Acknowledgment

LLC “EGIS-RUS” provided the technical edition of the article and interaction between the authors of this publication.

Сведения об авторах:

¹Тихомиров Александр Леонидович — д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0002-1462-4987;

²Сарсания Светлана Иноровна — акушер-гинеколог, специалист ультразвуковой диагностики, ORCID iD 0000-0002-6033-6249.

¹ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

²ООО «АНВ». 129090, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 25/20.

Контактная информация: Тихомиров Александр Леонидович, e-mail: pacificoff@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.05.2019.

About the authors:

¹Aleksandr L. Tikhomirov — MD, PhD, Professor, professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-1462-4987;

²Svetlana I. Sarsaniya — MD, gynecologist, specialist in ultrasound, ORCID iD 0000-0002-6033-6249.

¹A.I. Evdokimov Moscow University of Medicine and Dentistry. 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation.

²LLC “ANV”. 25/20, Shchepkin str., Moscow, Russian Federation.

Contact information: Aleksandr L. Tikhomirov, e-mail: pacificoff@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.05.2019.