Применение новых синбиотиков в педиатрической практике

Л. В. Феклисова, доктор медицинских наук, профессор
ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

В противоположность термину «антибиотики», обозначающему препараты, угнетающие рост бактерий, предложено название «пробиотики» — категория препаратов на основе живых микроорганизмов, которые при введении в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина. Такие микроорганизмы называют пробиотическими [1].

Вслед за этим введены термины «пребиотики» и «синбиотики». Пребиотики — неживые, неперевариваемые ферментами человека вещества, которые оказывают положительный физиологический эффект на организм хозяина, селективно стимулируя рост или активность автохтонной кишечной микрофлоры. Термин «синбиотики» характеризует продукты, содержащие и пробиотики, и пребиотики, обладающие синергизмом.

В составе нормофлоры кишечника содержится более 90% облигатных анаэробных бактерий (бифидобактерии, эубактерии, бактероиды) и лактобактерий. Именно они чаще всего используются для коррекции нарушений в микрофлоре кишечника человека, особенно у детей. На протяжении нескольких десятилетий in vitro и in vivo установлено положительное многоплановое влияние нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на обеспечение защитной, адаптационной и обменно-трофической функций, направленных на сохранение и поддержание гомеостаза человека.

С целью восстановления нарушенных показателей микрофлоры стремятся устранить качественно-количественные отклонения в составе и довести до соответствия с возрастными нормативами отраслевого стандарта РФ [2].

Бифидобактерии являются наиболее значимыми представителями микроорганизмов кишечника детей и взрослых. В толстой кишке они составляют основные популяции пристеночной и просветной микрофлоры. У детей их содержание достигает 90–98%, что составляет не менее чем 10¹⁰–10¹¹ микробных клеток в 1 г.

Общеизвестен факт эффективности использования бифидобактерий в педиатрической практике. В настоящее время, по крайней мере, пять из них активно используются в качестве пробиотических штаммов: Bifidobacterium bifidum, B. longum, B. infantis, B. breve, B. adolescentis.

Изучение микробного пейзажа кишечника показало, что вид B. bifidum присутствует у всех здоровых людей, но в большей степени представлен у младенцев на грудном вскармливании — до 70%, у детей 4–6 лет — до 40%, у взрослых — 1–5–20%. Вид B. longum также характерен для детей и взрослых, он составляет 40–60% в микробиоценозе детей первого года, у более старших возрастов — до 70–75%. Вид B. adolescentis свойственен взрослым лицам и детям старшего возраста и становится доминирующим у пожилых людей (до 85%). Виды B. infantis и B. breve обнаруживаются только у детей грудного возраста, первый из них отмечен как преобладающий вид, а B. breve определен вторым по частоте встречаемости [3].

Существует коррелятивная связь между становлением биотопа кишечника и возрастными физиологическими изменениями в организме. Формирование микробиоценоза определяется присутствием доминантных видов бифидофлоры. По мере взросления ребенка в видовом сообществе микроорганизмов происходит вытеснение одних видов другими вследствие их биоэкологических преимуществ. У детей отмечается закономерная последовательная смена биоценозов в определенные возрастные промежутки, обусловленная рядом естественных физиологических факторов.

Биологическое равновесие нормо­флоры легко нарушается под воздействием самых различных причин — лечение антибиотиками, изменения характера питания, перистальтики, наличие воспалительных заболеваний и продолжительных дисфункций ЖКТ, желчевыделительной, ферментативной, эндокринной, нервной и других систем и органов.

Коллектив исследователей МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского впервые в отечественной практике предложил БАД-синбиотики, созданные на основе консорциумов бифидобактерий с учетом возрастного доминирования отдельных их видов.

На основе совместного культивирования симбиотических ассоциаций высокотехнологичных и высокоэффективных видов бифидобактерий (выделенных от человека, т. е. видоспецифичных) созданы нелекарственные препараты-синбиотики на основе устойчивых консорциумов раздельно для детей от 0 до 3 лет — Бифидум-Мульти-1, детей от 3 лет до 14 — Бифидум-Мульти-2 и для подростков и взрослых лиц — Бифидум-Мульти-3.

Соответственно возрасту консорциум Бифидум-Мульти-1 содержит виды В. infantis, В. breve, В. bifidum, В. longum. Бифидум-Мульти-2 включает в себя: В. longum, В. breve, В. bifidum, а Бифидум-Мульти-3 состоит из В. bifidum, В. longum, В. adolescentis.

В лабораторных условиях показано, что консорциум обладал антагонистической активностью в отношении Shigella sonnei, Sh. flexnery, Escherichia coli, Proteus vulgaris в 2–3 раза большей, чем штаммы, входящие в него, но выращенные раздельно.

Введение в состав рецептуры пребиотиков также осуществлялось с учетом возрастных особенностей. Для младшей возрастной группы (Бифидум-Мульти-1) — это был мальтодекстрин, рекомендованный диетологами для введения в рацион питания детям младшего возраста, а в Бифидум-Мульти-2 и Бифидум-Мульти-3 для детей старших возрастных групп и взрослых в капсулу включены пектин яблочный, инулин и олигофруктоза (с увеличением дозировки по мере увеличения возраста).

Клинико-лабораторные наблюдения, проведенные у новорожденных и детей первых месяцев жизни, подтвердили преимущество использования Бифидум-Мульти-1, разработанного с учетом возрастного преобладания популяций определенных представителей бифидофлоры у младенцев, по сравнению с приемом одноштаммового коммерческого препарата из бифидобактерий [4].

Исследования, выполненные в Центре акушерства и гинекологии РАМН у контингента новорожденных с угрозой реализации внутриутробного инфицирования, свидетельствовали о достоверно более быстром формировании бифидо- и лактофлоры с высоким содержанием (соответственно 109–1010 и 109), происходившем на третьи сутки жизни. Данная тенденция сохранялась и далее, на 5–6 день при выписке. Одновременно выявлялись различия в более редком заселении кишечника гемолизинпродуцирующими эшерихиями и фекальными энтерококками, отсутствии роста культур золотистого стафилококка и вульгарного протея. Показаны достоверные различия по всем представленным показателям с одноштаммовым препаратом бифидобактерий в пользу Бифидум-Мульти-1, представляющем консорциум видов В. infantis, В. breve, В. bifidum, В. longum.

Следующая работа выполнена в детской поликлинике. Под наблюдением находились младенцы первых месяцев жизни, матери которых отмечали беспокойство детей, периодические срыгивания и изменение характера испражнений (понос, запор или перемежающийся стул), что вместе с тем не требовало стационарного лечения. При лабораторном обследовании у всех детей было отмечено сниженное содержание бифидобактерий — не более 8–9 lg КОЕ/г. Референсные значения лактобацилл имели только 25% обследованных детей. У 30% детей было снижено общее количество кишечной палочки. В группе детей, имевших диспепсические и кишечные расстройства, с достоверно большей частотой (92,9% против 42,9%) были обнаружены гемолизирующие эшерихии.

После 2–3-недельного приема Бифидум-Мульти-1 отметили заметное клиническое улучшение и исчезновение жалоб, которые отмечались накануне приема синбиотика. Бактериологический анализ кала показал, что количество бифидобактерий достигло референсных значений, достоверно повысился средний уровень лактобацилл, а у детей, у которых до приема препарата отмечалось высокое содержание грамотрицательных энтеробактерий и золотистого стафилококка, произошла элиминация микробов.

Следующая серия наблюдений по оценке синбиотика Бифидум-Мульти-2 была проведена в детских дошкольных учреждениях г. Москва.

Клинические наблюдения за детьми, получавшими синбиотик Бифидум-Мульти-2, проводились сотрудниками детского инфекционного отделения МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского; микробиологические исследования выполнены в лабораториях МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского.

Общими критериями для включения детей в исследование были:

• возраст 4–6 лет;
• обследование в предэпидемический период по сезонному подъему респираторной заболеваемости (октябрь-декабрь);
• в день начала исследования: обязательная термометрия, отсутствие жалоб у ребенка и родителей, а при осмотре ротоглотки, кожи — каких-либо изменений;
• ежедневное двухмесячное наблюдение за ребенком с регистрацией любых, даже небольших, катаральных проявлений в специально разработанной карте.

В каждом коллективе формировались две группы — получающих и не принимающих синбиотики. Синбиотик давали 3-недельным курсом (с 2-дневным перерывом на каждой неделе — суббота, воскресенье) дважды в день — перед завтраком и обедом.

Перед началом исследования всем детям проводили забор мазков со слизистых оболочек ротоглотки и проб фекалий для лабораторного анализа.

Повторный анализ мазка из ротоглотки и пробы кала проводили через десять дней после курса пробиотика. То же лабораторное исследование проводили детям, не принимавшим Бифидум-Мульти-2.

При выполнении сравнительного анализа учитывали число дней, пропущенных по болезни, осложненное течение ОРВИ, интеркуррентные заболевания, прием антибактериальных средств, результаты микробиологических исследований.

В группе детей, получавших Бифидум-Мульти-2, эпизоды ОРЗ отмечены в 42,8% со средним числом пропущенных по болезни дней — 7,3 ± 0,8. Осложнения, интеркуррентные заболевания не возникали, антибактериальная терапия не назначалась. В группе сравнения эти значения составили соответственно 61,9% и 16,8 ± 0,7 дня. Наряду с отмеченными различиями обращали на себя внимание такие данные, как регистрация пневмонии (1), отита (2), возникновение ветряной оспы (1), острой кишечной инфекции (2). Пяти детям из этой группы были назначены антибиотики.

В первоначальном исследовании микробиоты ротоглотки почти у всех (у 96% детей) обнаружены ассоциации облигатных микроорганизмов стрептококков и нейссерий, в 9,8% случаев — повышение содержания золотистого стафилококка (> 10⁴), в 11,3% выявлены энтеробактерии. У одного ребенка обнаружены грибы рода Candida.

Более существенными были нарушения микрофлоры кишечника, в числе которых следует отметить снижение уровня облигатных микроорганизмов: уменьшение общего количества кишечной палочки — у 17,2%, лактобацилл у 22,5%, бифидобактерий у 6,8%.

У 26,6% обследованных детей выделялась кишечная палочка со сниженной ферментативной активностью, а у 27,2% — гемолизинпродуцирующая. Отмечен избыточный рост грибов рода Candida у 8,2%; грамотрицательные энтеробактерии высевались изолированно или в ассоциациях у 11,2% детей.

Статистический анализ ряда клинико-анамнестических показателей не выявил связи между глубиной микробиологических сдвигов и наличием патологии беременности и родов у матерей, ранним неонатальным развитием ребенка, принадлежностью к III группе здоровья.

Избыточное содержание золотистого стафилококка чаще обнаруживали у детей с установленным диагнозом «тонзиллит», «аденоидит». Тем не менее, его этиологическую значимость не удалось определить. После приема синбиотика Бифидум-Мульти-2 и восстановления содержания облигатных микроорганизмов количество золотистого стафилококка снизилось. Данный факт подвергает сомнению рекомендации ряда исследователей о необходимости использования антибиотиков только по данным лабораторного обнаружения этого микроба.

Сравнение микробиологических нарушений, выявленных в обоих биотопах, позволяет также высказаться о том, что для каждого биотопа в отдельности присущи свои изменения. Не обнаружено совпадений в частоте одновременного обнаружения определенных родов условно-патогенных микроорганизмов — стафилококков, энтеробактерий и грибов. Вместе с тем было отмечено, что если в анамнезе в течение 15–30 дней до исследования были указания о перенесенном ОРЗ, отмечалось резкое снижение уровня кишечной палочки и лактобацилл. После приема синбиотика уровень кишечной палочки увеличился с lg 6,07 ± 0,17 до lg 8,09 ± 0,11 КОЕ/г (p < 0,05), а лактобацилл с lg 5,44 ± 0,18 до lg 5,95 ± 0,14 КОЕ/г (p < 0,05). У часто болеющих детей (ЧБД) дисбиотические расстройства характеризовались достоверно более высоким содержанием (в 4 раза) грамотрицательных условно-патогенных микроорганизмов (УПМ), а у детей, в течение предшествующих двух недель перенесших ОРЗ, достоверно чаще встречались микробы транзиторной группы (p < 0,001).

В микробиоте детей после приема Бифидум-Мульти-2 определена позитивная динамика показателей: увеличение содержания бифидо- и лактобактерий, общее количество кишечной палочки также повысилось до нормы у всех детей. Число детей, у которых выделялась гемолизин-продуцирующая кишечная палочка, сократилось в 3 раза. Положительные сдвиги также заключались в снижении числа детей, выделявших золотистый стафилококк (с 38,4% до 12,5%) и энтеробактерии (с 30,7% до 12,5%).

Иные результаты были получены при микробиологическом обследовании детей группы сравнения, не получавших синбиотик: содержание золотистого стафилококка в мазках из ротоглотки осталось прежним. Число детей с низким уровнем полноценной кишечной палочки в кишечнике достигло 100%, при этом число гемолизинпродуцирующих эшерихий осталось высоким. У 30% выявлены грибы рода Candida.

Другим синбиотиком, который применяли для коррекции микрофлоры у детей, был Нормоспектрум®.

Своеобразием синбиотика Нормо­спектрум® является содержание в его составе композиции из штаммов бифидобактерий B. bifidum, B. longum, B. breve, B. infantis и лактобацилл Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei. Все штаммы выделены от человека, всесторонне изучены. Кроме того, в его состав включен витаминно-минеральный премикс из витаминов Е, В₁, рибофлавина, В₆, В₁₂, витамина C, фолиевой кислоты, пантотеновой кислоты, ниацинамида, биотина, цинка, селена в рекомендованной дозировке. В качестве пребиотиков в Нормоспектрум® входят ФОС инулин и олигофруктоза. Комплекс из живых бифидо- и лактобактерий в высокой концентрации устраняет микробный дисбаланс в кишечнике, обладает высокой антагонистической активностью в отношении патогенных, условно-патогенных бактерий и ротавирусов. Штаммы устойчивы к антибиотикам, кислотам, желчи, подобраны с учетом возрастных особенностей детей. Включенные в состав Нормоспектрума® пребиотики обеспечивают усиленный рост бифидо- и лактобактерий.

Теоретические предпосылки, положенные в основу разработанного синбиотика, предусматривают проведение коррекции нарушенной микрофлоры кишечника, которые обычно возникают в результате перенесенных острых инфекций, течения хронических заболеваний, приема антибактериальных препаратов, дисбаланса в функционировании органов и систем макроорганизма.

В связи с отмеченным целесообразно было его использование у контингента детей из группы часто болеющих с хронической ЛОР-патологией или функциональными расстройствами пищеварительной системы.

В детском дошкольном учреждении были подобраны две группы: получавших и не получавших Нормоспектрум®. Из каждой группы выбраны две подгруппы из числа детей, отнесенных к ЧБД, имевших хронический тонзиллит, аденоидит или функциональные расстройства ЖКТ.

В группе ЧБД, получивших Нормо­спектрум®, снизилась частота возникновения ОРЗ по сравнению с предшествующим периодом (с 62,5% до 30%) и осталась на прежнем уровне в группе сравнения ЧБД (27% и 27%); в этой же подгруппе у двух детей возникли осложнения (бронхит и отит), что потребовало назначения антибиотиков.

Известно, что в детской популяции отмечается высокий удельный вес гастроэнтерологической патологии. У получавших Нормоспектрум® число диспепсических нарушений снизилось (сокращение симптомов метеоризма, урчания, болей в животе, спазма в кишечнике, запоров, «каломазания»).

Результаты микробиологического исследования после приема Нормо­спектрума® показали увеличение в кишечнике количества бифидо- и лактобактерий. Это, в свою очередь, оказало позитивное влияние на элиминацию клебсиелл, гемолизирующих эшерихий и золотистого стафилококка, присутствующих при первичном обследовании накануне приема. На слизистых оболочках ротоглотки при первичном анализе у 20% детей были обнаружены транзиторные микроорганизмы, не свойственные данному биотопу. При повторном анализе, после приема препарата, обнаружена положительная динамика с сокращением числа не свойственных биотопу микроорганизмов на фоне повышенного уровня ассоциаций облигатной микрофлоры.

Итак, результаты микробиологического изучения двух биотопов детей, посещающих детские учреждения, показали, что после приема синбиотиков на основе комплексов бифидобактерий, доминирующих в бифидофлоре кишечника детей (Бифидум-Мульти-2) или синбиотика Нормоспектрум® на основе мультипробиотического комплекса бифидо- и лактобактерий, физиологичного для данной возрастной группы, и витаминно-минерального премикса восстанавливаются до нормальных показателей представители облигатной микрофлоры, прежде всего, активизирующие защитную антагонистическую функцию, в результате нормализованный состав микробиоты запускает комплекс иммунологических реакций, обеспечивающих формирование резистентности организма.

Применение 2–3-недельных курсов Бифидум-Мульти-1, Бифидум-Мульти-2, Нормоспектрум® оказало положительное влияние на улучшение клинических и микробиологических показателей, не выявило побочных эффектов и аллергизации.

Литература

1. World Gastraenterology Organisation. 2008, p. 24.
2. Отраслевой стандарт 91500.11.0004–2003. 2003, с. 70.
3. Proceedings of the International Scientific Conference on Probiotics and Prebiotics YPC2010, Kosice, Slovakia, 2010, p. 15.
4. Вопросы детской диетологии. 2006, т. 4, № 6, с. 66–69.
5. Кремлевская медицина. 2006, № 3, с. 87.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач