Преимущества
комбинированной терапии гастроэзофагеального
рефлюкса у больных бронхиальной астмой: результаты
рандомизированного исследования

А.Л. Акопов,
Д.И. Филиппов, И.А. Зарембо, Б.Д. Старостин, М.В.
Пузань, М.Ю. Каменева, В.П. Молодцова
Научно-исследовательский институт пульмонологии
Санкт-Петербургского государственного медицинского
университета им. акад. И.П. Павлова,
Санкт-Петербург

Резюме : 60
больных бронхиальной астмой (БА) с симптомами
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) были
включены в исследование. Этим больным выполнялась
рентгенография грудной клетки, спирометрия,
фибробронхоскопия, а также
фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) и суточное
мониторирование уровня рН пищевода. При
подтверждении диагноза ГЭРБ пациентам, наряду с
проводимой ранее базисной терапией БА, назначалось
лечение ингибиторами протонной помпы, омепразол 20
мг дважды в день, больным первой группы и во
второй группе омепразол 20 мг два раза в день в
сочетании с прокинетиком, домперидон 10 мг три
раза в день, в течение четырех недель. Результаты
лечения оценивались через 4 недели при повторном
клинико-инструментальном обследовании.

Проведенная антирефлюксная комбинированная
терапия омепразолом и мотилаком позволила достичь
регрессии всех пищеводных проявлений ГЭРБ у 28
больных, а при монотерапии только в 17
наблюдениях. 19 из 30 больных (63,3%) группы
комбинированного лечения отметили значительное
уменьшение или исчезновение жалоб со стороны
органов дыхания (уменьшение кашля, частоты
приступов удушья, нормализация сна). Терапия
омепразолом и домперидоном позволила отказаться от
использования β2-агонистов короткого действия у 18
из 30 больных (60%), а значительно снизить
кратность приема в режиме «по требованию» еще у 9
больных (30%) этой группы. В результате терапии в
течении 28 дней зарегистрировано снижение дозы
ИГКС у больных со средней и тяжелой степенью БА на
500 мкг.

Ключевые слова:    бронхиальная астма,
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Проблемы, связанные с развитием, течением и
осложнениями гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни (ГЭРБ), стали чрезвычайно актуальными в
последнее десятилетие, что обусловлено широкой
распространенностью заболевания. В 1996 году
термин ГЭРБ был внесен в Международную
классификацию болезней. ГЭРБ – хроническое
рецидивирующее заболевание, характеризующееся
воспалительным повреждением дистального отдела
пищевода вследствие повторяющегося забрасывания в
пищевод желудочного и/или дуоденального
содержимого [11].

Особенность гастроэзофагеального рефлюкса –
наличие целого ряда внепищеводных проявлений,
нередко являющихся первым или даже единственным
клиническим симптомом ГЭРБ [3,8,11].

В последние годы проведено несколько
исследований, предполагающих установление
взаимовлияния хронической патологии органов
дыхания, в частности, бронхиальной астмы (БА), и
ГЭРБ, однако их взаимосвязь достоверно доказана не
была. В то же время, клинический опыт
подтверждает, что ранняя диагностика и правильное
лечение ГЭРБ часто приводит к улучшению течения БА
у отобранных больных. Так, по данным Kiljander
T.O. et al. (1999), у пациентов с БА, принимавших
омепразол ежедневно, выявлено достоверное
уменьшение степени одышки и кашля [6]. В
исследовании Fild S. K (1999) показано, что у
больных БА и ГЭРБ, получавших омепразол, отмечен
достоверный рост ОФВ1 в 26% наблюдений [13]. По
мнению многих авторов, разработка принципов
диагностики и лечения ГЭРБ у пульмонологических
больных является актуальной и перспективной.

Цель исследования – оценить
эффективность комбинированной терапии ГЭРБ у
больных БА ингибитором протонной помпы (омепразол)
в сочетании с прокинетиком (домперидон), по
сравнению с монотерапией омепразолом.

Материал и методы исследования.
Критериями включения больных в исследование были:

Из исследования исключались больные, получавшие
ранее терапию омепразолом, а также оперированные
на органах желудочно-кишечного тракта.

Все больные обследовались в фазу затихающего
обострения БА. Наряду с клинико-анамнестическим
обследованием, всем больным выполнялась
рентгенография грудной клетки, спирометрия,
фибробронхоскопия (ФБС) (аппарат OLYMPUS Т20). Как
отмечено выше, исследование верхних отделов
желудочно-кишечного тракта включало ФЭГДС (аппарат
ГД-ВО 10), а также суточное мониторирование уровня
рН пищевода (аппарат «Гастроскан 24»).

Больные были рандомизированы на две группы: в
группе А, наряду с базисной терапией БА,
проводилась стандартная терапия ГЭРБ омепразолом
20 мг х 2 раза в сутки; в группе Б больным
дополнительно назначался прокинетик (домперидон)
10 мг х 3 раза в сутки за 20 мин до еды.
Результаты лечения больных обеих групп оценивались
через 4 недели при повторном клиническом
исследовании, а также путем анализа динамики
показателей функции внешнего дыхания
(спирометрии), ФЭГДС, а также ФБС.

Исследование проводилось как проспективное,
рандомизированное, открытое, в параллельных
группах. Основной задачей исследования было
сравнение клинической эффективности терапии среди
больных обеих групп. Планировалось включение в
исследование 60 больных. Разница показателей между
группами оценивалась с использованием теста χ2.

Результаты исследования: С февраля по
июнь 2006 года 60 больных были включены в
исследование, по 30 в каждую 3группу, из которых
18 мужчин и 42 женщины в возрасте от 18 до 60 лет.
Всем 60 больным терапия ГЭРБ проведена в полном
планируемом объеме, так же как и последующее
клинико-инструментальное обследование.

A. Клиническая картина

Клиническая характеристика больных представлена
в таблице 1. При сравнении клинических параметров
в группе А и группе Б достоверных различий
обнаружено не было. В обеих группах женщины
составляли большинство. По степени тяжести БА
больные группы А распределились следующим образом:
у 12 больных имела место БА легкой степени
тяжести, у 15 – среднетяжелой, у трех – тяжелой;
больные группы Б: у 13 – легкая степень БА,
среднетяжелая БА у 14 и трое больных с тяжелой
степенью БА. В группе А катаральный эзофагит
диагностирован в 27 наблюдениях, а в группе Б – в
29 наблюдениях.
 

Таблица 1. Распределение
больных по клинической симптоматике

Длительность клинических проявлений БА
составляла от 1 года до 18 лет. У 80% больных
имело место нарастание выраженности респираторных
расстройств в течение последнего года. 42 пациента
(70%) предъявляли жалобы на приступы удушья
преимущественно в ночное время. 50 больных (83,3%)
беспокоил кашель, у 56 (93,3%) больных имели место
периодические «свистящие» хрипы. 36 больных (60%)
отмечали связь жалоб со стороны органов дыхания с
изжогой, болями за грудиной и отрыжкой, а также их
усиление в горизонтальном положении тела. У 32
пациентов (53,3%) имела место осиплость голоса.
Все больные в течение более чем 6 месяцев
наблюдались у пульмонологов, однако контроль над
БА был не полным.

В таблице 1 представлена встречаемость
симптомов ГЭРБ у больных обеих групп. У всех 60
больных (100%) имела место изжога той или иной
степени выраженности, регургитация – у 46 больных
(76,7%), боли и дискомфорт в эпигастрии – у 32
(53,3%), тошнота – у 28 (46,7%), отрыжка – у 16
(26,7%), рвота – у 14 (23,3%), дисфагия – у 10
(16,7%), загрудинные (некардиальные) боли – 8
больных (13,3%).

B. Результаты исследования органов дыхания

Рентгенологически у больных, включенных в
исследование, органической патологии выявлено не
было. У 10 больных (16,7%) показатели спирометрии
были в пределах нормы. Больные с легкой
персистирующей БА получали ингаляционные
глюкокортикостероиды (ИГКС) в дозе 200 мкг в сутки
в пересчете на беклометазон при этом
постбронходилятационный ОФВ1 составил 90 ± 10% от
должного. Больные с персистирующим течением
среднетяжелой БА получали ИГКС в дозе 1000мкг в
сутки в пересчете на беклометазон.
Постбронходилятационный ОФВ1 у данных больных
составил 67 ± 5% от должного. Больные с тяжелой
степенью БА получали 2000 мкг ИГКС в сутки в
пересчете на беклометазон с
постбронходилятационным ОФВ1 45 ± 5% от должного.
При фибробронхоскопии у 51,6% больных
диагностирован катаральный эндобронхит, у 21,7% –
атрофия слизистой бронхов.

С. Результаты исследования верхних отделов
желудочно-кишечного тракта

При ФЭГДС явления эзофагита в нижней трети
пищевода были отмечены у всех 60 больных. В 57
наблюдениях диагностирован катаральный эзофагит, в
трех – эрозивный эзофагит. У всех больных
установлена недостаточность нижнего пищеводного
сфинктера, а у 16 (26,7%) диагностирован пролапс
слизистой желудка в пищевод.

По результатам 24-часовой рН-метрии у 44 из 60
пациентов (73,3%) подтвердилось наличие ГЭРБ по
суммарному индексу De Meester [12].

Число эпизодов рефлюкса c уровнем рН менее 4,0
в нижней трети пищевода за 24 часа превышало 47 у
21 (70%) обследованных группы А и у 23 (76,7%)
группы Б. У 18 (60%) группы А и 15 (50%) группы Б
больных длительность наиболее продолжительного
рефлюкса была более 9 минут. Более четырех
эпизодов рефлюкса длительностью более 5 мин в
течение суток имело место у 7 (23,3%) обследуемых
групп А, 10 (33,3%) группы Б. Суммарный индекс De
Meester составил 38,3 в группе А, 40 в группе Б. У
13 (21,7%) больных зафиксирована взаимосвязь
приступов удушья в предутренние часы (с 4 до 7
утра) со снижением уровня рН ниже 4,0 в пищеводе,
а у 17 больных (28,3%) отмечено возникновение
кашля и одышки в период регистрации рефлюксов в
течение 30 минут после приема пищи.

D. Результаты лечения ГЭРБ

Проведенная антирефлюксная комбинированная
терапия омепразолом и мотилаком позволила достичь
регрессии всех пищеводных проявлений ГЭРБ у 28
больных группы Б, а при монотерапии только в 17
наблюдениях (группа А). При этом изжога
прекратилась у всех 100% больных. У 13 (56,7%)
пациентов группы А сохранялись пищеводные жалобы,
такие как отрыжка, регургитация, тошнота (табл.
2).

Таблица 2. Результаты терапии
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

19 из 30 больных (63,3%) группы Б отметили
значительное уменьшение или исчезновение жалоб
со стороны органов дыхания (уменьшение кашля,
частоты приступов удушья, нормализация сна).
Терапия омепразолом и домперидоном позволила
отказаться от использования β2-агонистов короткого
действия у 18 из 30 больных (60%), а значительно
снизить кратность приема в режиме «по требованию»
еще у 9 больных (30%) этой группы. В группе А
полное исчезновение легочных проявлений ГЭРБ
наблюдалось лишь у 6 (20%) больных.

По результатам контрольной ФЭГДС, у больных
группы Б катаральный эзофагит был выявлен у одного
больного (3,3%), в группе А – у двух больных
(6,7%), в то время как до лечения эзофагит имел
место у всех 60 больных. При фибробронхоскопии
катаральный эндобронхит был диагностирован только
у двух (6,7%) больных группы А. До лечения
эндобронхит отмечался у 17 больных группы А и 14
больных группы Б.

В группе Б отмечен более выраженный прирост
ОФВ1 после проведенного комбинированного лечения
(табл. 3).

В результате терапии в течении 28 дней
зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со
средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг.
Осложнений от проводимой терапии ГЭРБ у больных
групп А и Б не отмечено.

Таблица 3. Средний прирост
обьема форсированного выдоха в первую секунду
(ОФВ1) после проведенного лечения (%)

Эпидемиологические исследования, проведенные в
рамках программы ВОЗ МОNICA в России в 1999 г.,
показали высокую частоту ГЭРБ среди населения
страны в целом: изжогу испытывают 61,7% мужчин и
63,6% женщин, причем 10,3% и 15,1% – часто или
постоянно [2]. Эпизоды рефлюкса могут иметь место
у здоровых людей и протекать бессимптомно [9]. Для
возникновения ГЭРБ должны присутствовать
значительные дефекты антирефлюксного барьера,
главную роль в формировании которого играют ножки
диафрагмы и диафрагмально-пищеводная связка [12].
Основной причиной рефлюкса считают преходящую
релаксацию нижнего пищеводного сфинктера [5].
Изолированный хронический кашель и симптомы
бронхиальной обструкции часто вызываются и/или
провоцируются ГЭРБ [10]. При этом достаточно
сложно дифференцировать внепищеводные проявления
ГЭРБ от истинной БА. В нашем исследовании диагноз
БА был доказан на основании клинических и
лабораторных данных согласно современным
международным стандартам.

Проведенная антирефлюксная комбинированная
терапия омепразолом и мотилаком показала лучшую
эффективность купирования всех пищеводных
проявлений ГЭРБ, чем при монотерапии. При этом
изжога прекратилась у всех 100% больных в группе
Б. У 13 (56,7%) пациентов группы А сохранялись
пищеводные жалобы.

19 из 30 больных (63,3%) группы Б отметили
значительное уменьшение или исчезновение жалоб со
стороны органов дыхания. Терапия омепразолом и
домперидоном позволила отказаться от использования
β2-агонистов короткого действия у 18 из 30 больных
(60%), а значительно снизить кратность приема в
режиме «по требованию» еще у 9 больных (30%) этой
группы. В группе А полное исчезновение легочных
проявлений ГЭРБ наблюдалось лишь у 6 (20%)
больных.

В группе Б отмечен более выраженный прирост
ОФВ1 после проведенного комбинированного лечения.
В результате комплексной терапии в течении 28 дней
зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со
средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг. В
литературных данных не описывается настолько
высокого прироста ОФВ1 у больных БА на фоне
лечения ГЭРБ. В нашем исследовании такое
улучшение, очевидно, связано с изначально
измененной проходимостью дыхательных путей на фоне
затихающего обострения БА.

Заключение. У пациентов с БА выявлена
клинико-патогенетическая связь с
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. По данным
24-часовой рН-метрии отмечено, что кашель возникал
одновременно с забросом кислоты в проксимальный
отдел пищевода. Это связано со стимуляцией
рецепторов слизистой оболочки пищевода кислым
желудочным содержимым, приводящей к рефлекторному
бронхоспазму. Кашель и дыхательный дискомфорт
возникают преимущественно при изменении положения
тела, особенно при наклонах в дневное время суток,
чаще ночью, что, вероятно, обусловлено
горизонтальным положением тела и аспирацией
желудочного содержимого [11]. В.С. Волков и соавт.
(2003) провели анализ 4489 протоколов ФГДС и у
48,9% пациентов обнаружили дуоденогастральный
рефлюкс[1]. Поэтому комбинированная терапия ГЭРБ
показала лучшую эффективность.

В нашем исследовании показана необходимость
клинической и инструментальной оценки наличия ГЭРБ
у больных БА. При наличии у больного БА
клинических данных за ГЭРБ проведение
комбинированной антирефлюксной терапии омепразолом
и домперидоном вместе с базисной терапией БА
позволяет достичь лучшего контроля над ней по
сравнению с монотерапией омепразолом.

Список литературы

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач