Практические аспекты ведения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: возможные ловушки

В.В. Чернявский
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев

Ключевые слова: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дифференциальный диагноз, лечение.

Внедрение в клиническую практику принципов медицины, основанной на доказательствах, а также достижений современной фармакологии позволили достичь поистине революционного успеха в лечении многих заболеваний пищеварительного тракта, в том числе и кислотозависимых. Однако у гастроэнтерологов постоянно возникает ряд новых вопросов в отношении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).

Клинический случай

Пациентка Л., 47 лет, обратилась с жалобами на изжогу, боль за грудиной умеренной интенсивности, частую отрыжку воздухом. Указанные жалобы стали заметно беспокоить около 4 лет назад, в меньшей степени беспокоили и раньше (до 10 лет). 4 года назад впервые обратилась к врачу. Выполнены гастроскопия, рН-метрия. Поставлен диагноз: «хронический гастродуоденит с повышенной кислотообразующей функцией желудка». Тест на наличие Helicobacter pylori не выполняли. В течение 2—3 лет периодически проводилось лечение следующими препаратами: фамотидин, «Де-нол», «Гептрал», «Ренни», «Маалокс», «Мезим», «Иберогаст», «Гастритол», желчегонный сбор, домперидон (принимает постоянно до момента обращения). Указанные жалобы продолжали беспокоить, летом и весной — в меньшей степени. Около года назад гастроэнтерологом был поставлен диагноз: ГЭРБ, катаральный эзофагит. Назначен «Барол» по 20 мг 2 раза в сутки + «Гавискон» по требованию. 2-месячный курс приема не дал должного клинического эффекта, в связи с чем пациентка была отправлена к хирургу для решения вопроса о фундопликации. Обследована кардиологом. Холтеровское мониторирование ЭКГ и АД не выявило аномалий, хотя ранее у пациентки имела место синусовая аритмия. Выполнен суточный рН-мониторинг, который не выявил патологического рефлюкса. Назначен «Контролок» по 40 мг 1 раз в сутки. За 2 нед приема должного клинического эффекта не было. Пациентка была отправлена в Украинско-немецкий гастроцентр с диагнозом «рефрактерная ГЭРБ».

Один из наиболее обсуждаемых вопросов в отношении ГЭРБ — это ее устойчивые к лечению ингибиторами протонной помпы (ИПП) случаи. По разным данным, от 10 до 40 % пациентов не имеют симптоматического ответа на лечение стандартными дозами ИПП [7, 8, 10, 19]. Среди механизмов неуспешного лечения с помощью ИПП можно выделить следующие [1]:

• гиперчувствительность пищевода и функциональная изжога;
• неправильный режим приема ИПП (для максимального кислотоингибирующего эффекта препарат необходимо принимать за 30-60 мин до завтрака);
• плохой комплаенс;
• ночной прорыв кислотности;
• ограниченная биодоступность ИПП;
• различия в метаболизме ИПП;
• H. pylori-статус;
• генетически обусловленная резистентность к ИПП;
• медленное заживление дефектов слизистой оболочки пищевода;
• слабокислый или щелочной рефлюкс;
• сопутствующие психические и соматические заболевания (истерия, тревожность, ахалазия, эзофагиты инфекционной этиологии, рак пищевода, медикаментозно-индуцированный эзофагит, эозинофильный эзофагит).

Если диагноз установлен, а правильное, с точки зрения лечащего врача, лечение не помогает, то, на наш взгляд, следует усомниться в правильности диагноза.

Согласно определению Монреальского консенсуса — 2005, ГЭРБ — это состояние, развивающееся, когда рефлюкс желудочного содержимого вызывает симптомы, причиняющие беспокойство и/или осложнения [21]. Под «причиняющими беспокойство» симптомами понимают такие, которые неблагоприятно влияют на самочувствие человека.

Отличием Монреальского определения является то, что оно не упоминает термин «неэрозивная рефлюксная болезнь», взамен этого пищеводные синдромы подразделяют на симптоматические и с повреждением пищевода. Поэтому функциональная изжога не подходит под Монреальское определение ГЭРБ и ее принято относить к неэрозивной рефлюксной болезни. Различие между ГЭРБ и эпизодической изжогой в Монреальском определении заключается в слове «вызывающий беспокойство». В случае отсутствия повреждения пищевода, симптомы изжоги такой частоты или силы, которая не воспринимается пациентом как «вызывающая беспокойство» (после подтверждения их доброкачественного происхождения) не подходят под определение симптоматического пищеводного синдрома ГЭРБ. Таким образом, если интенсивность и/или частота симптомов (эпизодическая изжога) недостаточна, чтобы причинить беспокойство, то пациент не подходит под это определение [14, 21]. Однако согласно рекомендациям Генвальского консенсуса 1999 года мы должны детализировать такую жалобу, как изжога, ее пациенты должны описывать как «чувство жжения за грудиной, иррадиирующее вверх к шее» [11]. Поэтому, задав вопрос нашей пациентке, что она подразумевает под изжогой, мы ничуть не смутились ответом: «металлический привкус и жжение во рту». Казалось бы, здесь диагноз можно бы и снять, но выяснилось, что такой симптом, как загрудинная боль у пациентки чаще возникал ночью, после бытовых стрессов, облегчаясь приемом «Гавискона», антацидов. Такая характеристика позволила нам трактовать его как синдром рефлюксной загрудинной боли (рис. 1) [21].

Второй вопрос касался диагноза «ГЭРБ: катаральный эзофагит», поскольку в настоящее время рекомендованной эндоскопической классификацией остается Лос-Анджелесская, где степень эзофагита (А, В, С, D) устанавливают на основании четких объективных критериев, а нынешняя формулировка, на наш взгляд, ошибочна и субъективна. Поэтому для уточнения диагноза и дифференциальной диагностики было решено повторить верхнюю эндоскопию. Если говорить о рефрактерной ГЭРБ, то согласно алгоритму, рекомендованному Американской гастроэнтерологической ассоциацией (АГА) (рис. 2), выполнение верхней эндоскопии является первым обязательным шагом [15]. Никаких патологических находок в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке у пациентки не выявлено.

Рис. 1. Классификация проявлений ГЭРБ

Рис. 2. Диагностический алгоритм для ГЭРБ (АГА, 2008)

Что касается кислотообразующей функции желудка, то из анамнеза, а также по данным рН-метрии, выполненной через 7 дней после отмены ИПП, у пациентки выявлена умеренная гиперацидность, что само по себе не позволяет прогнозировать наличие или отсутствие ГЭРБ. Данные суточного рН-мониторинга не выявили патологического рефлюкса.

Казалось бы, наиболее приемлемым диагнозом был бы «гиперчувствительный пищевод», учитывая, что прием антацидов и альгинатов несколько облегчает симптомы. Мы выяснили у пациентки, что ранее гастроэнтеролог назначал ей сульпирид в дозе 50 мг/сут, но прием его пациентка приостановила на следующий же день в связи с плохой переносимостью и в дальнейшем избегала приема психотропных средств.

Продолжая анализировать предшествующее лечение, мы хотели бы отметить, что пациентка совершенно необоснованно в отношении предполагаемого диагноза ГЭРБ и, естественно, безрезультатно принимала фитопрепараты и ферментные препараты. И ничем, кроме надежды на эффект плацебо, нельзя объяснить такие назначения лечащих врачей. Кроме этого, до настоящего времени пациентка продолжала принимать прокинетик (домперидон). Должна ли нас удивлять неэффективность этого мероприятия? С одной стороны, если непосредственной причиной рефлюкса является дисфункция нижнего пищеводного сфинктера (НПС), то воздействие на его тонус с помощью прокинетиков должно быть основной мишенью для лечения, с другой стороны, еще в 2002 г. прокинетики были названы «препаратами, не оправдавшими надежд» [9]. Рекомендации АГА 2009 г. четко определяют: метоклопрамид в качестве монотерапии или дополнительной терапии у пациентов с пищеводными синдромами ГЭРБ или с подозрением на внепищеводные синдромы неэффективен. На сегодняшний день уровень доказательств эффективности прокинетиков при ГЭРБ — D, то есть практически доказана их неэффективность [14].

Пациентка безуспешно принимала «Гавискон», «Ренни», «Маалокс». Любое лекарство будет действовать эффективно, если оно назначено для случаев, когда оно действительно необходимо. Антациды и альгинаты являются доступными безрецептурными быстродействующими препаратами для купирования симптомов, вызванных повреждающим действием кислоты. Однако, если обратиться к данным медицины, основанной на доказательствах, то в Генвальских рекомендациях 1999 г. по лечению ГЭРБ отмечено, что большинство пациентов их применяют вместе с коррекцией диеты еще до обращения к врачу, причем эффект от этих мероприятий недостаточен [11]. Эти препараты являются наиболее приемлемым вариантом лечения в том случае, когда назначение ИПП противопоказано (беременность, идиосинкразия, аллергические реакции), но следует помнить, что продолжительность действия однократной дозы антацида не превышает 1 ч. Что касается Н2-гистаминоблокаторов, то более 10 лет назад достоверно доказано превосходство ИПП над Н2-блокаторами как относительно скорости купирования симптомов, так и в конечном клиническом результате, переносимости лечения и профиле межлекарственных взаимодействий [18]. Согласно практическим рекомендациям АГА 2009 г.:

• ИПП более эффективны, чем блокаторы Н2-рецепторов гистамина, которые являются более эффективными, чем плацебо (уровень доказательств А);
• может быть рекомендован короткий курс или терапия «по требованию» антисекреторными препаратами у пациентов с симптоматическим пищеводным синдромом без эзофагита, когда контроль симптомов достаточен. Для короткого курса терапии ИПП более эффективны, чем блокаторы Н2-рецепторов гистамина, которые более эффективны, чем плацебо (В).

Есть также данные, что применение ИПП (или блокаторов Н2-рецепторов гистамина) в дозах, превышающих стандартные, неэффективно. Нет доказательств улучшения эффективности с помощью добавления ночной дозы блокаторов Н2-рецепторов гистамина к терапии ИПП дважды в сутки [14]. Этот вопрос все еще не закрыт, поскольку место Н2-антагонистов в клинической практике не найдено. Так, в перекрестном клиническом исследовании была проверена гипотеза о том, что совместное назначение фамотидина в дозе 10 мг/сут и омепразола (20 мг/сут) способствует более быстрому началу кислотосупрессии без потери эффективности ИПП. В первые сутки приема комбинация фамотидина и омепразола улучшала продолжительность и время достижения внутрижелудочного рН > 4 по сравнению с монотерапией омепразола [12].

У многих практикующих врачей за годы работы сложилось мнение о том, что блокаторы Н2-рецепторов гистамина лечат изжогу ничуть не хуже, чем ИПП, чему во многом способствовало обилие на фармацевтическом рынке относительно дешевых генериков ИПП сомнительного качества и без доказанной биоэквивалентности с оригинальным препаратом. Хотя на сегодня общепризнанно, что препаратами выбора для кислотоснижающей терапии являются ИПП.

У нас часто возникает вопрос, какому препарату из группы ИПП следует отдать предпочтение? Данные многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что все имеющиеся ИПП при кислотозависимых заболеваниях в сопоставимых дозах одинаково эффективно приводят к заживлению дефекта слизистой оболочки пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки к концу курса лечения [16, 20]. Но ни один из консенсусов, ни одна из практических рекомендаций по диагностике и лечению ГЭРБ не отдают предпочтения какому-то конкретному препарату из группы ИПП. В рекомендациях Национального института клинического превосходства США не отмечено различий между ИПП, кроме цены и преимущественных показаний. В этом контексте выбор практическим врачом того или иного ИПП должен основываться на клинической важности небольших отличий между ними [13].

Упомянутая пациентка изначально принимала генерик рабепразола. С назначением рабепразола в качестве базисной терапии ГЭРБ трудно не согласиться. Если говорить о клинической важности отличий этого ИПП от других представителей данного класса препаратов, то быстрее всех полностью блокирует протонную помпу рабепразол за счет более быстрого превращения в активную форму. Благодаря этому он обеспечивает наилучший контроль секреции в первый же день приема [17]. Однако, учитывая то, что мы имели негативный опыт использования дешевых генериков ИПП, когда реальный эффект препарата был хуже ожидаемого, нами проведено ряд исследований, результаты которых показали более слабый непосредственный антисекреторный и итоговый клинический эффект генерика рабепразола по сравнению с оригинальным препаратом [2-5]. Кроме того, было показано, что, несмотря на более низкую розничную цену генериков рабепразола, курс лечения пациентов с кислотозависимыми заболеваниями с их помощью обходится пациенту дороже, чем при использовании оригинального рабепразола [2-4].

Пациентка в данное время принимала оригинальный пантопразол, но почему же от этого не было ожидаемого эффекта? Возможно, это объясняется высокой вариабельностью кислотосупрессивного действия препарата, зависящей от генотипа цитохрома печени CYP2C19. Генетический полиморфизм CYP2C19 обусловлен, как правило, мутациями в одном или обеих аллелях, которые встречаются у 30—60 % людей в зависимости от расы. Биодоступность всех ИПП, кроме рабепразола, зависит от генетического полиморфизма, что обусловливает значительные индивидуальные различия в достижении антисекреторного эффекта. Средний 24-часовой интрагастральный рН при использовании рабепразола не зависит от генотипа CYP2C19, следовательно, эффект оригинального рабепразола более предсказуем [6].

Ошибочным в данном случае также было предложение обратиться к хирургу. Антирефлюксная операция является в настоящее время альтернативным методом лечения ГЭРБ. Достоверно доказано, что антирефлюксная операция и терапия ИПП имеют приблизительно одинаковую эффективность, но у пациентов с эзофагеальным синдромом ГЭРБ терапия ИПП рекомендуется как начальное лечение из-за большей безопасности (уровень доказательств A). Антирефлюксную операцию необходимо рекомендовать в качестве альтернативного лечения в том случае, если пациент с эзофагеальным синдромом ГЭРБ отвечает на кислотоснижающее лечение, но не переносит его (уровень доказательств А) [14].

Учитывая сказанное выше, начиная лечить пациентку, нам надо было ответить на вопрос, действительно ли пациентка не отвечает на лечение ИПП, поскольку те представители этого класса препаратов, которые принимала пациентка, могли быть неэффективными по указанным выше причинам. Поэтому нами был назначен оригинальный рабепразол, лишенный этих недостатков. Эффект этого быстрого ИПП мы оценили через 3 дня. Мы выявили, что интенсивность загрудинной боли оставалась прежней, отрыжки воздухом беспокоили как и прежде. Неэффективность ИПП с быстрым и предсказуемым эффектом окончательно нас убедила в том, что симптомы не являются кислотозависимыми, а частичный эффект от антацидных и антисекреторных средств можно объяснить эффектом плацебо.

Пациентка ранее неоднократно отказывалась от консультаций психиатра, поэтому нашей задачей было убедить ее в «функциональном» происхождении симптомов, не «спугнув» при этом психиатрическим диагнозом. В связи с этим (после длительной беседы с элементами суггестивной психотерапии), нам удалось убедить ее начать прием амитриптилина в дозе 12,5 мг (1/2 таблетки) однократно перед сном. Через 2 дня была проведена повторная консультация для оценки переносимости лечения (для оценки его эффективности срок недостаточен), на которой вследствие выраженной сонливости и расстройств внимания доза была уменьшена вдвое. Дальнейшее наблюдение показало, что переносимость 6,25 мг амитриптилина была нормальной. Уже через 7 дней загрудинная боль и отрыжка стали беспокоить значительно реже и с меньшей выраженностью, через 25 дней лечения симптомов не отмечалось. Лечение амитриптилином было продолжено до 50 дней, в течение этого времени пациентка начала посещать сеансы индивидуальной психотерапии у соответствующего специалиста, в результате которых препарат был отменен без потери клинического эффекта. Таким образом, под маской ГЭРБ могут скрываться различные психопатологические состояния, которые приходится диагностировать и лечить гастроэнтерологу, так как зачастую отправленные на консультацию к психиатру пациенты до этого специалиста не доходят, а ищут помощи у другого гастроэнтеролога, терапевта, хирурга. Функциональная изжога является наиболее частой (до 58%) причиной, рефрактерной к лечению ИПП ГЭРБ. Назначение «Париета», как оригинального ИПП, с сильным и независимым от генетического полиморфизма эффектом позволяет с высокой вероятностью дифференцировать функциональные состояния, скрывающиеся под маской ГЭРБ. Последующее ведение пациента в плане выбора конкретного медикаментозного или психотерапевтического лечения является строго индивидуальным, и врачу подчас приходится, проявляя тактику патернализма, в каком-то смысле «пожить жизнью пациента» с тем, чтобы помочь ему наилучшим образом.

Список литературы

1. Передерий В.Г., Ткач С.М., Кузенко Ю.Г., Скопиченко С.В. Кислотозависимые заболевания.— К.: Твиса, 2007.— 425 с.

2. Передерий В.Г., Чернявский В.В. Медико-экономическая эффективность различных схем лечения Нр-позитивных дуоденальных язв // Сучасна гастроентерол.— 2004.— № 3 (17).— С. 72—76.

3. Передерий В.Г., Чернявский В.В. Медико-экономическая эффективность стандартных схем эрадикации H. pylori с включением оригинального и генерического рабепразола // Здоров’я України.— 2006.— № 21/1.— С. 28—29.

4. Передерий В.Г., Чернявский В.В., Кузенко Ю.Г. Сравнительная фармакоэкономическая эффективность лечения больных с рефлюкс-эзофагитом оригинальным и генерическим рабепразолом // Здоров’я України.— 2007.— №10 (167).— С. 28—29.

5. Передерий В.Г., Чернявский В.В., Пучков К.С., Чичула Ю.В. Сравнительная антисекреторная эффективность оригинального и генерического рабепразола по данным рН-мониторинга // Здоровье Украины.— 2006.— № 8.— С. 63—64.

6. Adachi K. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprasole or rabeprasole // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2000.— Vol. 14, N 10.— P. 1259—1266.

7. Carlsson R., Dent J., Watts R. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.— 1998.— N 10.— P. 119.

8. Crawley J.A., Schmitt C.M. How satisfied are chronic heartburn sufferers with their prescription medications? Results of the patient unmet needs study // J. Clin. Outcomes Manag.— 2000.— N 7.— P. 29.

9. De Caestecker J. Prokinetics and reflux: a promise unfulfilled // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.— 2002.— № 14 (1).— Р. 5—7.

10. Dean B.B., Gano A.D. Jr., Knight K. et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol.— 2004.— N 2.— P. 656.

11. Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management: the Genval Workshop Report // Gut.— 1999.— Vol. 44 (suppl. 2).— P. S1—16.

12. Fandriks L., Lonroth H., Pettersson A., Vakil N. Can famotidine and omeprazole be combined on a once-daily basis? // Scand. J. Gastroenterol.— 2007.— Vol. 42.— P. 689—694.

13. Guidance of the use of proton pump inhibitors in the treatment of dyspepsia — NICE, UK: Technology Apprasial Guidance N 7, 2000.

14. Hiltz S.W. et al. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastro-esophageal Reflux Disease // Gastroenterology.— 2008.— Vol. 135.— P. 1383—1391.

15. Kahrilas P.J., Shaheen N.J., Vaezi M.F. et al. American Gastro-enterological Association medical position statement on the management of gastroesophageal reflux disease // Gastro-enterology.— 2008.— Vol. 135.— P. 1383—1391.

16. McDonagh M.S. Drug Class Review on Proton Pump Inhibitors Final Report.— Oregon Evidence-based Practice Center, July 2006.— 96 р.

17. Pantoflickova D., Dorta G. et al. Acid inhibition on the first day of dozing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2003.— Compendium.— P. 3—10.

18. Talley N.J., Moore M.G., Sprogis A., Katelaris P. Randomised controlled trial of pantoprazole versus ranitidine for the treatment of uninvestigated heartburn in primary care // Med. J. Aust.— 2002.— Vol. 177 (8).— Р. 423—427.

19. The Gallup Organization I. The 2000 Gallup study of consumers’ use of stomach relief products.— The Gallup Organization, Princeton, NJ, 2000.

20. Thomson ABR. Are the orally administered PPI equivalent? A comparison of lansoprasole, omeprasole, pantoprasole, and rabeprasole // Curr. Gasroenterol. Rep.— 2000.— Vol. 2.— P. 482—493.

21. Vakil N. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A Global Evidence-Based Consensus // Am. J. Gastroenterol.— 2006.— N 10.— Р. 1900—1920.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru