Подходы к лечению гипертриглицеридемии у пациентов с дислипидемией и ожирением | Остроумова О.Д., Телкова С.С., Дубинина А.В., Эбзеева Е.Ю., Клепикова М.В., Араблинский А.В., Долдо Н.М.

Введение

За последние 40 лет распространенность ожирения увеличилась более чем вдвое и в 2021 г. составила в разных странах от 20 до 30% среди взрослого населения (в Российской Федерации (РФ) — 23,1%) [1]. При сохранении этой тенденции к 2030 г. уже 60% населения мира будут иметь избыточную массу тела или ожирение [2].

Важно отметить, что основная причина повышенной смертности при ожирении связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [3]. В РФ за 2022 г. от ССЗ умерли более 800 тыс. человек, что составило 43,8% от всех смертей¹. Это отражает крайнюю актуальность вопроса профилактики и лечения ССЗ. Несмотря на все более очевидную ассоциацию между ожирением и широким спектром ССЗ, включая атеросклероз, сердечную недостаточность, тромбоэмболические осложнения, аритмии и внезапную сердечную смерть, роль ожирения недооценивается, и поэтому очень часто эта проблема не находит оптимального решения по сравнению с другими модифицируемыми факторами сердечно-сосудистого риска [3].

Одной из важнейших задач в плане снижения сердечно-сосудистого риска является коррекция дислипидемии, которая встречается примерно у 60% пациентов с ожирением [4–6], когда в среднем в российской популяции повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >4,2 ммоль/л имеет место у 20,6%, а повышенный уровень триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л обнаружен у 30,2% мужчин и 20,1% женщин [7]. Более того, чем больше индекс массы тела (ИМТ), тем больше отклонений от нормы в уровнях липидов в крови [8]. Дислипидемия у пациентов с ожирением имеет свои особенности и чаще всего представлена повышением уровней ТГ, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), аполипопротеина В (апоВ), а также незначительно повышенным количеством частиц ЛПНП [9]. Концентрации же липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А (апоА) в типичных случаях снижены [8]. У лиц с подобными изменениями липидного профиля риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается до 10 раз по сравнению с пациентами без изменений липидного спектра [10].

Снижение массы тела и модификация образа жизни приводят к снижению уровня ТГ и ЛПНП в сыворотке крови и повышению уровня ЛПВП [8]. Но у большинства пациентов изменения уровня липидов при снижении массы тела на фоне немедикаментозных мероприятий не очень выражены, хотя и пропорциональны изменению массы тела по сравнению с исходной [8]. Поэтому для коррекции дислипидемии пациентам с ожирением / избыточной массой тела необходимо назначение гиполипидемических препаратов [7]. Решение об инициации медикаментозной гиполипидемической терапии принимается с учетом степени сердечно-сосудистого риска у конкретного пациента [7]. Препаратами первой линии для медикаментозного лечения пациентов с дислипидемией являются статины, а для пациентов с повышенным уровнем ТГ (>5,0 ммоль/л) — фибраты и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) [7]. Однако зачастую смешанная дислипидемия, которая широко распространена у пациентов с ожирением, требует назначения комбинированной гиполипидемической терапии [7].

Далее мы рассмотрим особенности течения дислипидемии при ожирении и возможные способы ее коррекции для профилактики и лечения ССЗ.

Нарушения липидного обмена при ожирении

В первую очередь следует подчеркнуть, что влияние ожирения на липидный обмен зависит от расположения жировой ткани [11, 12]. Увеличение объема висцеральной жировой ткани и подкожной жировой ткани туловища ассоциировано с повышением уровня ТГ и снижением уровня холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП), а также с резистентностью к инсулину [8]. Напротив, увеличение объема подкожной жировой ткани на бедрах связано с более низким уровнем ТГ, что отражается в снижении рисков развития атеросклеротических заболеваний по данным некоторых исследований [11, 13].

Как было упомянуто ранее, общая картина липидного профиля при ожирении (особенно при наличии висцерального ожирения и инсулинорезистентности) включает повышенный уровень ТГ и ЛПОНП в крови, сниженный уровень ЛПВП, сниженный уровень апоА-I (отражающий снижение концентрации частиц ЛПВП), повышенный уровень ХС-не-ЛПВП, повышенный уровень aпoB и увеличение доли мелких плотных частиц ЛПНП [8]. Ключевой патологией является избыточное производство частиц ЛПОНП печенью, что становится важной причиной повышения уровня ТГ в сыворотке крови [4, 5, 14–16]. Скорость секреции частиц ЛПОНП в значительной степени зависит от доступности ТГ, которая определяется уровнем жирных кислот (ЖК), необходимых для синтеза ТГ в печени. В печени есть три основных источника ЖК, каждый из которых подвергается изменению у пациентов с ожирением [4, 5, 14–16]. Во-первых, снижение активности инсулина из-за резистентности к нему приводит к увеличению расщепления ТГ в жировой ткани и к увеличению доставки ЖК в печень [5, 16]. Вторым источником является синтез ЖК de novo, который увеличивается у пациентов с ожирением, что также вызвано в том числе гиперинсулинемией [17, 18]. Третьим источником ЖК является увеличение их синтеза в кишечнике, сопровождающееся усиленной секрецией хиломикронов, что тоже приводит к увеличению доставки ЖК в печень [15, 19]. Следствием этих изменений является увеличение синтеза ТГ и защита апоВ-100 от деградации, что приводит к усилению образования и секреции ЛПОНП [15, 16].

Повышение уровня липопротеинов, богатых ТГ, в свою очередь, оказывает влияние на другие липопротеины, запуская каскад изменений. Транспортный белок эфиров ХС (cholesteryl ester transfer protein, CETP) опосредует обмен ТГ из насыщенных им ЛПОНП и хиломикронов на ХС из ЛПНП и ЛПВП [4, 20, 21]. Увеличение содержания липопротеинов, богатых ТГ, само по себе приводит к наращиванию CETP-опосредованного обмена, что увеличивает содержание ТГ и снижает содержание ХС как ЛПНП, так и ЛПВП [4, 20, 21]. Кроме того, ожирение также увеличивает активность и массу CETP [21].

Затем печеночная липаза и липопротеинлипаза способствуют удалению ТГ из ЛПНП и ЛПВП, в результате чего образуются мелкие плотные ЛПНП и мелкие частицы ЛПВП [4, 14, 20]. Этот процесс также усилен у пациентов с ожирением за счет увеличения активности вышеуказанных ферментов [4, 14, 20]. Сродство апoA к мелким частицам ЛПВП снижается, что приводит к диссоциации апоA и его выведению почками [14]. Такие изменения приводят к снижению уровней апоА и ХС-ЛПВП у пациентов с ожирением.

В метаанализе 17 проспективных популяционных исследований было показано, что повышение уровня ТГ в сыворотке крови на 1,0 ммоль/л ассоциируется с увеличением новых случаев ишемической болезни сердца (ИБС) на 32% у мужчин и на 76% у женщин [22]. А повышенный уровень ТГ и низкий уровень ХС-ЛПВП синергично увеличивают риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с уже достигнутым целевым уровнем ЛПНП (<2,1 ммоль/л) [14]. Также сообщается, что у пациентов с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л и одновременно уровнем ХС-ЛПВП <0,8 ммоль/л риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается в 10 раз по сравнению с пациентами с нормальными значениями ТГ и ХС-ЛПВП [14, 23]. Более того, имеются данные, свидетельствующие, что высокий уровень ЛПОНП частично обусловливает повышенный риск инфаркта миокарда, ассоциированный с более высоким ИМТ [23].

Тем не менее, как и у пациентов без избыточной массы тела или ожирения, повышенный уровень ЛПНП в крови у пациентов с ожирением является фактором риска развития ССЗ, который следует стратифицировать и корректировать [3, 7].

Лечение дислипидемии у пациентов с ожирением

Первоочередной задачей при лечении нарушений липидного обмена является снижение уровня ЛПНП до целевого уровня (<1,0 ммоль/л у пациентов экстремально высокого риска, <1,4 ммоль/л у пациентов очень высокого риска, <1,8 ммоль/л у пациентов высокого риска, <2,6 ммоль/л у пациентов умеренного риска), поскольку не вызывает сомнений тот факт, что снижение уровня ЛПНП обеспечивает значительное снижение сердечно-сосудистого риска [7].

Начальным этапом лечения является модификация образа жизни: диетотерапия, физические упражнения, отказ от вредных привычек. Тем не менее для подавляющего большинства пациентов этого будет недостаточно для достижения целевого уровня ЛПНП и ТГ, в том числе и из-за низкой приверженности пациентов немедикаментозным методам лечения [8]. Поэтому для коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с ожирением рекомендуется комплексный подход, включающий, помимо немедикаментозных методов лечения, фармакотерапию.

Физическая активность

Физическая активность является одним из основных немедикаментозных путей снижения риска ССЗ у пациентов с дислипидемией, в особенности в сочетании с ожирением. Согласно проведенным исследованиям, регулярные физические упражнения способствуют снижению концентрации мелких плотных ЛПНП, считающихся более проатерогенными, увеличивая количество крупных флотирующих ЛПНП, что, в свою очередь, сопровождается снижением риска развития ИБС [9, 25, 26]. Стоит отметить, что данные изменения в липидном профиле отмечаются у пациентов даже при отсутствии значимого снижения массы тела [27]. Так, в исследовании W.E. Kraus et al. [28] (n=111, период наблюдения 6–8 мес.) было обнаружено, что 25 мин ежедневной аэробной активности сопровождались изменением концентрации субфракций за счет уменьшения мелких и увеличения частиц ЛПНП среднего размера (р=0,03), независимо от интенсивности тренировок. При этом у пациентов в группе с большей длительностью и высокой интенсивностью физической активности было выявлено увеличение концентрации ЛПВП (p<0,0167) и снижение уровня ТГ (p=0,006) [28]. Также следует подчеркнуть, что, по результатам научных публикаций, как динамические (аэробные), так и силовые (анаэробные) физические упражнения способствуют коррекции нарушений липидного спектра [29]. В связи с этим пациентам с дислипидемией и сопутствующим ожирением рекомендован интенсивный режим физической нагрузки (эквивалентный потере 700–2000 ккал/нед), который при длительном соблюдении доказанно приводит к снижению уровня ЛПНП на 4–7%, уровня ТГ — на 4–37% (в среднем снижение на 24%) и повышению уровня ЛПВП на 0,08–0,15 ммоль/л, даже при отсутствии значительной потери массы тела [27, 30, 31].

По другим данным, выполнение аэробных упражнений средней интенсивности 30–60 мин 3–5 раз в неделю способствует повышению уровня ЛПВП на 0,05 ммоль/л и снижению концентрации ТГ на 0,21 ммоль/л (р=0,01) [32, 33]. Несмотря на вышесказанное, использование физических упражнений как немедикаментозного метода терапии в изолированном порядке, как правило, неэффективно для снижения массы тела в изучаемой когорте и требует сочетания с диетотерапией не только для достижения целевых значений, но и для поддержания оптимального показателя ИМТ. Немаловажным является возможность профилактирования потери мышечной массы во время похудения при регулярной физической активности [9, 25, 26].

Диетотерапия

Эффективность диетотерапии в улучшении липидного обмена у пациентов с ожирением ассоциирована не только со снижением массы тела, но и с влиянием макронутриентов. Так, по данным метаанализа, включавшего 70 исследований [34], было показано, что каждый 1 кг снижения массы тела сопровождался снижением уровня ТГ на 0,05 ммоль/л (p<0,01) и ЛНПН на 0,02 ммоль/л (p<0,001). При этом влияние диеты на уровень ЛПВП зависит от фазы похудания: так, на каждый 1 кг снижения массы тела уровень ЛПВП увеличивался на 0,009 ммоль/л у пациентов со стабилизированной массой тела (p<0,01), а в период активного снижения массы тела, наоборот, уровень ЛПВП снижался на 0,007 ммоль/л (p<0,05) [34]. В другом метаанализе, проведенном E. Zomer et al. [35] (83 исследования), выявлено, что снижение массы тела на 5–10% по сравнению с исходной привело к снижению уровня ТГ на 0,181 ммоль/л (95% доверительный интервал (ДИ) -0,22; -0,03), ЛПНП на 0,259 ммоль/л (95% ДИ -0,29; -0,10).

При этом вопрос эффективности соблюдения различных видов диет для снижения массы тела остается предметом дискуссий. Так, в своем исследовании F.M. Sacks et al. [36] (811 пациентов c ожирением, период наблюдения 2 года) провели сравнение эффективности 4 различных рационов питания (жиры 20% / белки 15% / углеводы 65%; жиры 20% / белки 25% / углеводы 55%; жиры 40% / белки 5% / углеводы 45%; жиры 40% / белки 25% / углеводы 35%) на фоне общего снижения количества калорий. За период наблюдения средняя потеря массы тела была одинаковой и составила 4 кг независимо от типа питания [36]. В других исследованиях, направленных на оценку долгосрочной эффективности различных диет, были сделаны аналогичные выводы [37–39]. В связи с этим можно сделать вывод, что ключевым моментом эффективности любой диеты является соблюдение ее в течение длительного периода времени. Также стоит подчеркнуть, что невозможность снизить массу тела с помощью диетотерапии не является поводом отказа от нее. Всем пациентам с ожирением и дислипидемией рекомендуется уменьшение потребления насыщенных жиров (<7% калорий) и трансжиров и увеличение потребления растворимой клетчатки, что благоприятно скажется на уровне ЛПНП [8].

Статины

Препаратами первой линии для достижения целевого уровня ЛПНП являются статины, а при их непереносимости или недостаточной эффективности — эзетимиб [7, 9]. При использовании высокодозовой статинотерапии (аторвастатин в дозе 80 мг/сут, розувастатин в дозе 20–40 мг/сут) уровень ЛПНП снижается на 30–50% по сравнению с исходным [40]. Помимо снижения ЛПНП, статины снижают уровни ТГ на 20–40% по сравнению с исходными значениями [40], в то время как эзетимиб не используется рутинно для лечения гипертриглицеридемии [7, 41]. При недостижении целевого уровня ТГ <1,7 ммоль/л рекомендуется рассмотреть комбинированную медикаментозную гиполипидемическую терапию (фибраты, омега-3 ПНЖК) с целью более выраженного эффекта снижения уровня ТГ [7, 41].

Фибраты

Как уже было сказано, высокий уровень ТГ и низкий уровень ЛПВП в плазме крови являются одной из основных причин остаточного риска ССЗ даже при достижении целевого уровня ЛПНП: так, по данным Фрамингемского исследования [22], уровень ТГ >1,7 ммоль/л был ассоциирован со статистически значимым повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В свою очередь P. Barter et al. [42] в своем исследовании (n=9770) продемонстрировали, что у пациентов с ХС-ЛПВП <1,0 ммоль/л при достижении целевого уровня ЛПНП <1,8 ммоль/л риск развития сердечно-сосудистых осложнений был на 64% выше, чем у пациентов с уровнем ЛПВП ≥1,4 ммоль/л (p=0,03).

Стоит отметить, что высокие уровни ТГ, как уже было упомянуто, статины корректируют незначительно, а сниженные уровни ЛПВП повышают лишь на 6–10% [43]. C.D. Meyers et al. [44] обнаружили, что на фоне рациональной терапии статинами в оптимальных дозах у 50% пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) не были достигнуты целевые уровни ТГ, а у 80% – ЛПВП. Поэтому, согласно клиническим рекомендациям по лечению нарушений липидного обмена, таким пациентам рекомендуется рассмотреть возможность добавления других гиполипидемических средств: омега-3 ПНЖК и/или фибратов [7].

Фибраты являются одной из основных групп препаратов для лечения смешанной дислипидемии и, в особенности, гипертриглицеридемии [7]. В основе механизма их действия лежит активация факторов транскрипции для α-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR-α), что приводит к усилению липолиза, опосредованного липопротеинлипазой, и изменению фракций ЛНПН за счет снижения проатерогенных мелких плотных частиц [45, 46]. Помимо этого, фибраты уменьшают доступность субстратов, в частности свободных ЖК, необходимых для синтеза ТГ в печени, и повышают уровень ЛПВП за счет усиления выработки апоA1 и апоA2 в печени, снижения продукции апоB и секреции ЛПОНП, что усиливает их гиполипидемическое действие [47–51].

В настоящее время в клинической практике предпочтение отдается фенофибрату, единственному представителю данного класса лекарственных средств, который может применяться в комбинации со статинами [52]. По данным исследований, фенофибрат в монотерапии снижает уровень ТГ на 20–50% и повышает уровень ЛПВП на 10–25% в зависимости от исходных уровней [52, 53]. Эффект фенофибрата, способствующего снижению концентрации ЛПНП в кровотоке, варьирует от 6 до 20% в зависимости от типа нарушения липидного обмена [52, 53].

Фенофибрат представляет собой нейтральное соединение с высокой липофильностью, в связи с чем очень плохо растворяется в воде, что приводит к его низкой биодоступности [54, 55]. С этой целью были предприняты попытки улучшить растворимость препарата путем изменения его физических свойств [56, 57]. Микронизация фенофибрата стала одним из наиболее эффективных способов повышения его растворимости. В основе данного метода лежит уменьшение размера частиц препарата до ≤10 микрон, что примерно в 4–10 раз меньше обычного размера его частиц, что приводит к увеличению удельной площади поверхности; это, в свою очередь, улучшает растворимость частиц и, следовательно, повышает биодоступность препарата [58]. В исследованиях было показано, что биодоступность микронизированной лекарственной формы фенофибрата (Трайкор®) выше немикронизированной больше чем на 30% [59, 60].

В подавляющем большинстве представленные на отечественным рынке препараты содержат немикронизированный фенофибрат, который для повышения биодоступности и облегчения всасывания рекомендуется принимать вместе с пищей с высоким содержанием жиров, что в свою очередь снижает эффективность гиполипидемической терапии, в особенности у пациентов с ожирением [58, 59]. В свою очередь фенофибрат в микронизированной форме (Трайкор®) не имеет требований к рациону, и прием такого препарата не зависит от приема пищи, что в том числе способствует улучшению приверженности пациентов терапии [58].

Добавление фенофибрата к терапии статинами дает возможность существенно снизить уровень ЛПНП, ТГ и повысить уровень ЛПВП: так, по данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования (n=1445, период наблюдения 12 нед.) [61] комбинированная терапия фенофибрат + розувастатин (как в дозе 10 мг, так и 20 мг) по сравнению с монотерапией розувастатином 20 мг привела к значимому повышению уровня ХС-ЛПВП (20,3% против 8,5% и 19,0% против 10,3% соответственно), а также к снижению уровня ТГ (-47,1% против -24,4% и -42,9% против -25,6% соответственно) и уровня ХС-ЛПНП (-37,2% против -6,5% и -38,8% против -6,5% соответственно) (p<0,001). Сходные данные были получены S.M. Mohiuddin et al. [62] (n=657, период наблюдения 12 нед.), согласно которым комбинированная терапия симвастатином и фенофибратом сопровождалась снижением уровня ХС-ЛПНП (-24,0% против -4,0%), ТГ (-37,4% против -14,2%) и возрастанием уровня ХС-ЛПВП (17,8% против 7,2%) в сравнении с монотерапией симвастатином (p<0,001). Также было доказано, что использование комбинации фенофибрата и статина не сопровождается увеличением случаев развития токсичности в виде миопатии или рабдомиолиза по сравнению с терапией статинами в монорежиме [61, 62].

В отечественном исследовании (n=988, средний возраст 60 (26,0–86,0) лет) [63] было продемонстрировано, что у пациентов с метаболическим синдромом, не достигших целевых уровней липидных показателей на фоне терапии статинами в оптимальных дозах, добавление фенофибрата (Трайкор®) приводило к значимому снижению уровня ТГ на 50,1% через 6 мес. лечения (p<0,001), а уровни общего ХС и ХС-ЛПНП за период наблюдения снизились на 24,7 и 25,5% соответственно (p<0,001 в обоих случаях) [63]. При этом за все время проведения исследования был зафиксирован только 1 случай нежелательной лекарственной реакции: у пациента, получавшего сопутствующее лечение варфарином, наблюдалась лабильность международного нормализованного отношения, что еще раз подтверждает безопасность применения и хорошую переносимость фенофибрата в клинической практике [63].

В исследовании Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Lipid (ACCORD-Lipid) (n=5518, средний период наблюдения 4,7 года) [64] у пациентов с СД2 добавление фенофибрата к симвастатину обеспечило статистически значимое снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 32% по сравнению с таковым у пациентов, принимавших симвастатин + плацебо. Стоит отметить, что число пациентов, которых необходимо было лечить фенофибратом 4,7 года для предотвращения 1 осложнения, составило всего 20 человек [64]. Значимое влияние фенофибрата на риск сердечно-сосудистых осложнений подтверждается также и данными ретроспективного анализа данных 8545 пациентов, включенных в национальный регистр Acute Coronary Syndrome Israeli Survey (ACSIS) [65]. Согласно полученным данным у пациентов с СД2 и дислипидемией назначение комбинации статина с фенофибратом статистически значимо снижало относительный риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений на 46% (p=0,03) [65].

Из-за очевидной эффективности комбинированной терапии для лечения смешанной дислипидемии на данный момент разработана фиксированная комбинация (ФК) статина и фенофибрата: в настоящее время на российском рынке ФК представлена в единственном варианте (розувастатин + фенофибрат — препарат Супрозафен).

Омега-3 ПНЖК

Омега-3 ПНЖК — это класс ПНЖК с первой ненасыщенной двойной связью между третьим и четвертым атомами углерода с метильного конца [66]. Большая часть доказательств эффективности применения омега-3 ПНЖК была получена для длинноцепочечных ЖК — эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой кислот (ДГК) [67]. Омега-3 ПНЖК оказывают положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему [68] за счет различных механизмов, таких как снижение уровня липидов в крови и агрегация клеток воспаления [69–71], но основным преимуществом считается снижение уровня ТГ в крови [72].

В последние годы во многих исследованиях пытались определить, оказывают ли омега-3 ПНЖК защитное действие в отношении коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС. В метаанализе 22 исследований (n=2277 человек) [66] было показано, что омега-3 ПНЖК могут уменьшать объем атеросклеротической бляшки (стандартизованная разность средних (СРС) -0,18; 95% ДИ -0,31; -0,05) и способствовать уменьшению диаметра самой узкой коронарной бляшки сегментов коронарных артерий у пациентов с ИБС (СРС 0,29; 95% ДИ 0,05; 0,53). Также значимые результаты в отношении положительного влияния на сердечно-сосудистый риск получены в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial (REDUCE-IT) [73], где использовали высокоочищенный этиловый эфир ЭПК 4 г/сут (не зарегистрирован в РФ) у пациентов с достигнутым целевым уровнем ЛПНП (1,06–2,6 ммоль/л) на терапии статинами и уровнем ТГ 1,5–5,6 ммоль/л (n=8179, средний период наблюдения 4,9 года). Лечение эфиром ЭПК привело к снижению частоты развития событий первичной комбинированной конечной точки (время от рандомизации до первого события: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, реваскуляризация, нестабильная стенокардия) по сравнению с плацебо (17,2% против 22,0%, отношение рисков (ОтнР) 0,75; 95% ДИ 0,68; 0,83; р<0,001) [73]. Среди пациентов с повышенным уровнем ТГ, несмотря на использование статинов, риск ишемических событий, включая сердечно-сосудистую смерть (4,3% против 5,2%; ОтнР 0,80; 95% ДИ 0,66; 0,98; р=0,03), был статистически значимо ниже у пациентов, получавших 2 г высокоочищенного этилового эфира ЭПК 2 р/сут, чем у пациентов из группы плацебо [73].

Хотя механизмы, за счет которых омега-3 ПНЖК улучшают липидный состав крови, требуют уточнения, известно, что они снижают синтез ТГ в печени и активируют β-окисление ЖК [67]. Применение омега-3 ПНЖК в дозе 3–4 г/сут в монотерапии обеспечивает снижение уровня ТГ в среднем на 27% (диапазон от 21 до 35%) [69], а среди пациентов с очень высоким уровнем ТГ (>5,65 ммоль/л) – на 45% [74]. Одновременно происходит повышение уровня ЛПВП на 9% и снижение концентрации других атерогенных липопротеинов на 14% [74]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании [75] было показано, что у пациентов с исходным уровнем ТГ от 2,3 до 10,0 ммоль/л лекарственный препарат Омакор 2–4 г/сут по сравнению с 1 г оливкового масла в день был ассоциирован со статистически значимым снижением уровней ТГ в конце исследования (отношение Омакор/плацебо 0,68 (95% ДИ 0,54; 0,86); p=0,0019).

Добавление омега-3 ПНЖК в указанной дозе к терапии статинами при концентрации ТГ в крови в диапазоне от 2,26 до 5,65 ммоль/л приводит к снижению уровня ТГ примерно на 30% [76]. Как правило, применение омега-3 ПНЖК не сопровождается статистически значимым снижением концентрации ЛПНП, особенно у больных с гипертриглицеридемией: в таких случаях нередко отмечается повышение уровня ЛПНП в крови на 5–50% (в зависимости от тяжести гипертриглицеридемии и исходного уровня ЛПНП) [67]. Данный эффект отмечается только в монотерапии и является кратковременным  (в первый месяц терапии) [77, 78].

Как известно, источником омега-3 ПНЖК могут быть жирные сорта рыб, пищевые добавки (биологически активные добавки (БАД)), содержащие рыбий жир, или препараты, в состав которых входят омега-3 ПНЖК (единственный лекарственный препарат омега-3 ПНЖК, зарегистрированный в РФ, – Омакор).

В качестве одной из мер диетотерапии считается оправданным употребление одной-двух порций рыбных блюд в неделю [7]. Имеются данные о том, что потребление такого количества рыбы примерно соответствует применению ЭПК по 500 мг/сут в сочетании с ДГК [79]. Однако дозы ЭПК и ДГК, необходимые для снижения уровня ТГ, достигают 3–4 г/сут [7].

Биологически активные добавки омега-3 ПНЖК широко используются и являются одними из самых популярных пищевых добавок во всем мире [80]. При этом пищевые добавки не подпадают под строгие правила и контроль соответствующих организаций, необходимые для рецептурных препаратов. Следовательно, содержание ЭПК и ДГК в БАД может быть несогласованным [81–83]. Анализ пищевых добавок рыбьего жира показал, что они содержат неадекватную дозу ЭПК и ДГК, в среднем — только 68% заявленного содержания. При этом до 50% БАД с омега-3 ПНЖК превышают рекомендуемые уровни маркеров окисления [82, 84]. По мере окисления омега-3 ПНЖК концентрация ЭПК и ДГК уменьшается, что говорит о снижении эффективности терапии [83, 85]. Также исследования демонстрируют, что диетические добавки омега-3 ПНЖК содержат другие жиры, ХС и даже токсины [83, 86]. Кроме того, поскольку содержание ЭПК и ДГК в пищевых добавках варьируется в зависимости от продукта, это может вызвать путаницу у пациентов и практикующих врачей, что приведет к неточной дозировке, которая потенциально может быть недостаточной для эффективного снижения уровня ТГ у пациентов с гипертриглицеридемией. При исследовании состава средств, содержащих экстракты рыбьего жира, лекарственный препарат (Омакор) был единственным, в котором содержание активного компонента омега-3 ПНЖК составило 90%, что соответствует потребности для лечения липидных нарушений [87].

Международные сообщества рекомендуют применение лекарственных препаратов омега-3 ПНЖК для лечения гипертриглицеридемии у пациентов с ССЗ [69, 88, 89].

В действующих клинических рекомендациях Мин­здрава РФ по лечению нарушений липидного обмена [7], а также стабильной ИБС [41] вышеуказанные классы препаратов рекомендуются при лечении гипертриглицеридемии [7]:

• назначение фенофибрата и препаратов омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 р/сут пациентам с уровнем ТГ >5,0 ммоль/л (уровень убедительности рекомендаций (УУР) В, уровень достоверности доказательств (УДД 2));

• назначение фенофибрата (предпочтительно в 1 таблетке розувастатин + фенофибрат) или препаратов омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 р/сут пациентам с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л на терапии статином (УУР С, УДД 5);

• назначение препаратов омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 р/сут пациентам высокого и очень высокого риска с уровнем ТГ 1,7–2,3 ммоль/л на терапии статином (УУР В, УДД 2);

• пациентам любой категории риска рекомендован целевой уровень ТГ <1,7 ммоль/л.

Заключение

Ожирение — часто встречающееся заболевание с тенденцией к распространению. Основной причиной повышенной смертности среди пациентов с ожирением являются сердечно-сосудистые осложнения. Одним из патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений является дислипидемия, имеющая свои особенности при сопутствующем ожирении: помимо классического фактора атерогенности — ЛПНП, при ожирении повышается фракция ТГ и снижается содержание ЛПВП в сыворотке крови. Таким образом, коррекция дислипидемии при ожирении играет одну из ключевых ролей в профилактике ССЗ. Немедикаментозные методы лечения имеют определенную эффективность, однако, как правило, приверженность пациентов их применению в реальной практике низка. Первой линией медикаментозной терапии являются статины, снижающие в большей степени уровень ЛПНП, в меньшей — уровень ТГ. Учитывая особенности дислипидемии при ожирении, таким пациентам часто требуется коррекция гипертриглицеридемии, несмотря на терапию статинами. Согласно действующим клиническим рекомендациям, в комбинации со статинами могут применяться фибраты и/или препараты омега-3 ПНЖК. Среди фибратов ключевую позицию занимает микронизированная форма (фенофибрат), при выборе омега-3 ПНЖК следует отдавать предпочтение лекарственным препаратам. Ѓ

¹Демографический ежегодник России. (Электронный ресурс.) URL: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Dem_ejegod_2023.htm (дата обращения: 13.03.2025).