Патогенетические аспекты терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта у женщин репродуктивного возраста | Летяева О.И., Зиганшин О.Р.

Введение

Одной из актуальных проблем современной медицины является стабильно высокий показатель числа инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, что приводит не только к огромным материальным затратам, но и является угрозой демографической ситуации [1, 2].

Последние 10–15 лет специалисты отмечают четкую тенденцию к изменению этиологической структуры инфекционных заболеваний, а именно снижение удельного веса инфекций, вызываемых облигатными патогенами, и возрастающую роль условно-патогенных микроорганизмов. Следует отметить, что течение инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с патобионтами, характеризуется стертой клинической картиной, но при этом способствует формированию комплекса патологических симптомов и/или синдромов, таких как синдром патологических вагинальных выделений, спаечный процесс, осложнения течения беременности и родов, дисфункция локальной противоинфекционной защиты [3–5]. В случае микст-инфекции этиологическую роль каждого из участников воспаления выделить практически невозможно, но каждый из них привносит свою лепту в развитие патологического процесса, а значительная антигенная нагрузка способствует усилению вирулентности микроорганизмов, формированию антибактериальной резистентности, приводя к неэффективности терапии и развитию осложнений [6].

В основе патологического процесса, вызванного условно-патогенными микроорганизмами, лежит формирование биопленки, в составе которой микроорганизмы защищены от разных стрессовых воздействий, включая лекарственные препараты и иммунную систему хозяина, и благодаря которой повышается устойчивость к антибиотикам, антисептикам, дезинфектантам и защитным механизмам организма. На сегодня доказано, что 99% микроорганизмов находятся в составе биопленок. При хроническом процессе очаг воспаления содержит биопленку в 60% случаев, в то время как при остром процессе этот показатель составляет лишь 6% [7, 8]. Биопленки стимулируют воспаление, увеличивая проницаемость сосудов, образование экссудата и формирование фибринового струпа. В клетках биопленки образуются ферменты, вызывающие деградацию или модификацию лекарственных препаратов, обусловливая неэффективный воспалительный ответ [7–9].

Основными компонентами биопленок урогенитального тракта являются комменсалы, такие как Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, дифтероиды, аэробные бактерии. Они активируются лишь при определенных условиях, стимулируя образование медиаторов воспаления, повреждение тканей, гипоксию, нарушение микроциркуляции и сенсибилизируя макроорганизм Работы разных авторов [4, 9–11] свидетельствуют о том, что патогенность G. vaginalis, Mobiluncus spp., M. hominis, U. urealyticum и анаэробных бактерий связана с массивностью размножения микробного агента в очаге инфекции. Именно изменение численности того или иного вида микроорганизмов или появление бактерий в несвойственном для них месте обитания служит сигналом для адаптивных или необратимых изменений в биоценозе влагалища [6, 12–15].

При обследовании 1817 пациенток с воспалительными процессами различной этиологии было установлено, что в 432 случаях хронический воспалительный процесс явился результатом воздействия различных условно-патогенных микроорганизмов. То есть речь идет о микст-инфекциях, вызванных одновременно несколькими микроорганизмами, совместно участвующими в патогенезе заболевания [12]. Наиболее часто встречались различные сочетания U. urealyticum, U. parvum, M. hominis, грибов рода Candida, G. vaginalis, A. vaginae. В состав микробной ассоциации входили такие микроорганизмы, как Streptococcus epidermidis, Streptococcus saproрhуticus, Streptococcus spp., Corynebacterium xerosis, Escherichia coli, Enterococcus faecalis. Достоверно чаще выявлялся S. аureus, и его присутствие в диагностически значимом титре во многом определяло характер течения воспалительного процесса. Эти пациентки чаще жаловались на тянущие боли внизу живота, болезненные менструации, клинически отмечались слизисто-гнойные желтоватые выделения [12].

В этом же исследовании было показано, что в этиологическом аспекте хронический воспалительный процесс, вызванный U. urealyticum, U. parvum, M. hominis, C. albicans, сопровождается увеличением среднего титра грибов рода Candida свыше 10⁴ КОЕ/мл, увеличением среднего титра стафилококков и стрептококков, снижением среднего титра лактобактерий; в случае ассоциации U. urealyticum, U. parvum, M. hominis, G. vaginalis, A. vaginae хронический воспалительный процесс сопровождается резким угнетением лактобифидофлоры, увеличением частоты выявления и среднего титра таких микроорганизмов, как Mobiluncus spp., Proteus spp, дифтероиды. Хронический воспалительный процесс, ассоциированный с U. urealyticum, U. parvum,
M. hominis, сопровождается значительной частотой выявления E. coli при увеличении среднего титра до 6,8±2,1 lg КОЕ/мл, а также других микроорганизмов кишечной группы [12].

Изучение взаимодействия грибов рода Candida и макроорганизма показало, что поражения носят исключительно инвазивный характер, сопровождаются присутствием гарднерелл, лактобактерий, повреждением ультраструктуры эпителиоцитов влагалища и нарушением местного иммунного ответа [15].

Особое значение в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта принадлежит анаэробной микрофлоре. Чаще всего первичным колонизатором влагалища выступают именно гарднереллы, создавая условия для последующего роста анаэробных микроорганизмов G. vaginalis обладает уникальной способностью не только адгезироваться на эпителиоцитах влагалища, но и заселять верхние отделы генитального тракта [4, 10, 11]. Микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозом, продуцируют различные протеазы, муциназы, гемолизин, янтарную кислоту, что приводит к структурным и функциональным повреждениям лейкоцитов, нарушает их мигрирующую и фагоцитарную способность Кроме того, такие микроорганизмы, снижая каталазную и пероксидазную активность вагинального отделяемого, а тем самым и противоинфекционную защиту репродуктивного тракта, повышают риск инфицирования ИППП, активации скрыто протекающей вирусной инфекции вследствие низкого редокс-потенциала и гипоксии тканей влагалища при высоком значении pH [4, 10, 12]. Сохранение возбудителя в глубоких слоях слизистой влагалища становится причиной упорных рецидивов тех или иных заболеваний, в частности инфекций мочевыводящих путей и бактериального вагиноза Именно такое сочетание наблюдают у 83% больных с часто рецидивирующей формой бактериального вагиноза [10]. При хроническом течении заболевания наряду с экссудативными изменениями определяются пролиферативные изменения: воспалительные инфильтраты в субэпителиальном слое, цилиндрический эпителий на отдельных участках трансформируется в многослойный плоский и, нередко, в ороговевающий, исходом чего может стать рубцовая атрофия ткани [4].

На сегодняшний день существует несколько основополагающих документов, регламентирующих тактику ведения пациентов с урогенитальными инфекциями: приказы Мин-здрава России от 1 ноября 2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий) » (с изменениями на 21 февраля 2020 г.), от 15 ноября 2012 г. № 924н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «дерматовенерология». Кроме того, разработаны и внедрены в практику Клинические рекомендации по ведению пациентов с ИППП и урогенитальными инфекциями (2017). В этих документах отражена тактика действия врача в случае стандартных ситуаций — в основе лечения инфекций, вызванных облигатными или условно-патогенными микроорганизмами, лежит этиологическая терапия. Именно наличие воспалительного процесса является основанием для назначения антибактериальной терапии при выявлении условно-патогенных микроорганизмов [2, 16, 17].

Однако большинство лекарственных препаратов, применяемых в лечении урогенитальных инфекций, эффективны при неосложненных или острых процессах В случае же хронического рецидивирующего процесса необходимы иные подходы, в частности, применение локальной иммунокоррекции является весьма обнадеживающим методом пре-одоления терапевтических неудач [18–20]. Использование локального иммунотропного препарата является оптимальным, так как основные события развиваются на слизистой оболочке влагалища [12, 18, 19]. Препарат Полиоксидоний^® (азоксимера бромид) (ООО НПО «Петровакс Фарм») является иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным средством. Препарат выпускается в форме таблеток (12 мг азоксимера бромид), лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и местного применения (1 ампула или флакон содержит 3 мг азоксимера бромида), суппозиториев (по 6 и 12 мг азоксимера бромида). Показаниями к назначению препарата являются хронические рецидивирующие воспалительные заболевания любой этиологии, не поддающиеся стандартной терапии, острые и хронические бактериальные инфекции (в т. ч. уретрит, цистит, хронический сальпингоофорит, эндометрит, вагинит, заболевания, вызванные вирусом папилломы человека). Полиоксидоний® имеет высокую (70%) биодоступность, увеличивает резистентность организма в отношении бактериальных, грибковых и вирусных инфекций; восстанавливает иммунные реакции при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных инфекциями, при этом механизм иммуномодулирующего действия препарата заключается в прямом влиянии на фагоцитирующие клетки и NK-клетки, а также стимуляции антителообразования Препарат обладает выраженной детоксицирующей и антиоксидантной активностью, повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижает их токсичность. Применение полиоксидония® в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить использование антибактериальных препаратов и удлинить срок ремиссии [21].

Клиническое наблюдение № 1

Пациентка А, 25 лет, предъявляет жалобы на постоянные выделения из влагалища, дискомфорт при половых контактах, ощущение сухости во влагалище. Больна более 2 лет. За последний год описанные симптомы резко возникали не менее 4 раз, и практически постоянно отмечается дискомфорт во влагалище, что существенно влияет на качество жизни. При первичном обращении к врачу был выставлен диагноз: цервицит, ассоциированный с уреаплазменной инфекцией, вульвовагинальный кандидоз. Был назначен джозамицин по 500 мг трижды в день № 10, флуконазол 150 мг однократно. После лечения отметила незначительное улучшение. Через месяц симптомы возобновились Далее пациентка самостоятельно принимала антибактериальные препараты, эубиотики, вагинальные свечи с антимикотиком. За последний год назначались три курса антибактериальной терапии, локально антисептики, эубиотики перорально Эффект от терапии сохранялся не более месяца. Пациентка очень эмоционально воспринимает свое состояние и считает, что стрессовые ситуации провоцируют обострение

Из анамнеза: детские инфекции, рецидивирующий цистит, хронический тонзиллит Менструации с 12 лет, регулярные, безболезненные, менструальный цикл 26 дней. Половая жизнь с 18 лет, в браке.

Результаты обследования. По данным осмотра, наружные половые органы сформированы правильно, рост волос по женскому типу. Отмечается умеренная гиперемия вульвы. Губки уретры несколько отечны, стенка мочеиспускательного канала пастозна, при пальпации выделения слизистые в незначительном количестве. Слизистая оболочка влагалища застойно-красного цвета, выражена складчатость, на поверхности крошковидный белесоватый налет в умеренном количестве Шейка матки конической формы, с эктопией цилиндрического эпителия, выделения из цервикального канала слизистые, слегка желтоватые (рис. 1А). Тело матки — в anteflexio, подвижное, безболезненное при пальпации. Придатки с обеих сторон не увеличены, безболезненны.

При исследовании с использованием тест-системы «Фемофлор 16» выявлены: U. urealyticum, C. albicans, E. coli, E. faecalis в диагностически значимом титре 10⁴ КОЕ/мл. Лактобактерии в титре 10³ КОЕ/мл. Микроскопия мазка из урогенитального тракта выявила 25 полиморфно-ядерных лейкоцитов в поле зрения, пласты эпителиальных клеток При цитологическом исследовании патологии не выявлено. Проведенный в рамках клинического исследования анализ факторов локального иммунитета показал снижение активности нейтрофильных гранулоцитов, снижение уровня дифенсинов, лактоферрина, секреторного иммуноглобулина А, интерферона γ, что свидетельствует о выраженной дисфункции в системе локальной противоинфекционной защиты.

Диагноз: N72.0 + А.63.8 Цервицит, вызванный U. urealyticum. В37.3 Кандидозный вульвовагинит. Аэробный вагинит.

Аэробный вагинит — состояние, обусловленное снижением пула лактобацилл и развитием воспаления при участии аэробных условно-патогенных микроорганизмов:
E. coli, E. faecalis, S. viridans, S. epidermidis, S. agalactiae, S. аureus, его симптомы зависят от тяжести воспалительного процесса.

Лечение Принимая во внимание хроническое рецидивирующее течение воспалительного процесса, наличие микст-инфекции, неэффективность ранее проведенной этиотропной терапии, пациентке назначили терапию препаратом Полиоксидоний^® в свечах в дозировке 12 мг по схеме: 1 суппозиторий ежедневно интравагинально в течение 3 дней, затем 1 суппозиторий через день общим курсом 10 введений, флуконазол 150 мг в 1, 4, 7, 14-й дни терапии, наружно эпиген-гель для интимной гигиены.

На контрольном визите через месяц при объективном осмотре: наружные половые органы обычной окраски Губки уретры бледно-розового цвета, выделения отсутствуют. Слизистая оболочка влагалища розового цвета, выделения в заднем своде белесоватые, в незначительном количестве, без запаха. Шейка матки с эктопией цилиндрического эпителия, выделения из цервикального канала слизистые, скудные (рис. 1B). При микроскопии: полиморфноядерные лейкоциты 12 в поле зрения, эпителиальные клетки 3–5 в поле зрения При ПЦР-диагностике: Candida, E. coli, E. faecalis не выявлены, U. urealyticum — в количестве 10² ГЭЕ. Учитывая отсутствие жалоб, разрешение клинической картины, нормализацию клинико-лабораторных показателей, пациентке рекомендовали динамическое наблюдение. На контрольном визите через 6 мес. пациентка жалоб не предъявляла, клинико-лабораторные признаки воспаления отсутствовали, что было показателем достижения ремиссии

В представленном клиническом наблюдении пациентка категорически отказалась принимать антибактериальный препарат, настаивать на его использовании было нецелесообразно Учитывая, что U. urealyticum является условно-патогенным микроорганизмом, а активность воспалительного процесса определяется выраженностью дисфункции в системе противоинфекционной защиты генитального тракта и глубиной дисбиотических нарушений, предположили, что активация локального иммунного ответа может устранить эти нарушения и способствовать стабилизации микробиоценоза.

С нашей точки зрения, использование препарата Полиоксидоний^® привело к активации синтеза антимикробных пептидов нейтрофильными гранулоцитами, что в свою очередь способствовало усилению фагоцитарной активности и эффективной воспалительной реакции [12].

Клиническое наблюдение № 2

Пациентка Е., 32 года, предъявляет жалобы на значительное количество бородавок в области половых органов, постоянные выделения из влагалища, дискомфорт при половых контактах. Больна более полутора лет, с тех пор как начали появляться высыпания, за последние 3 мес. их количество увеличилось в 2 раза. При попытке удаления методом электрокоагуляции около 6 мес. назад упала в обморок и с тех пор к врачу не обращалась

Из анамнеза: детские инфекции, эпилепсия? (со слов пациентки, лекарств не принимает по этому поводу), HСV (в анамнезе). Менструации с 13 лет, регулярные, безболезненные, менструальный цикл 30 дней. Половая жизнь с 16 лет, в браке.

Результаты обследования. По данным осмотра, наружные половые органы сформированы правильно, рост волос по женскому типу. В аногенитальной области большое количество бородавчатых образований размером до 0,3–0,4 см, коричневого цвета, с дольчатой структурой, безболезненных при пальпации (рис. 2A). Отмечается умеренная гиперемия вульвы. Губки уретры без особенностей. Слизистая оболочка влагалища умеренно гиперемирована, выделения в заднем своде белесоватые, со слизью, без запаха Слизистая оболочка шейки матки гиперемирована, выделения из цервикального канала слизистые, умеренные

Тело матки — в anteflexio, подвижное, безболезненное при пальпации. Придатки с обеих сторон не увеличены, безболезненны.

При обследовании методом ПЦР выявлены: G. vaginalis, M. hominis, ВПЧ 6-го и 11-го типа. Лактобактерии в титре 10² КОЕ/мл. Микроскопия мазка из урогенитального тракта выявила 12 полиморфно-ядерных лейкоцитов в поле зрения, «ключевые клетки». При цитологическом исследовании патологии не выявлено. Тест на HCV, HBV, ИФА ВИЧ, сифилис отрицательный

Диагноз: А.63.0 Аногенитальные бородавки, N89.0 Бактериальный вагиноз.

Учитывая длительность заболевания, обширность поражения, психоэмоциональный настрой пациентки, было принято решение провести предварительно терапию бактериального вагиноза и скорректировать имеющиеся иммунологические нарушения. С этой целью был назначен клиндамицин 2% крем дважды в день № 5, с 6-го дня лечения — Полиоксидоний^® в свечах 12 мг по схеме: 1 суппозиторий ежедневно интравагинально в течение 3 дней, затем по 1 суппозиторию через день общим курсом 10 введений

При осмотре через месяц было отмечено уменьшение размеров и количества аногенитальных бородавок (рис. 2B).

Локальная иммунокорригирующая терапия позволила уменьшить выраженность клинических симптомов, что значительно облегчило выполнение химической деструкции аногенитальных бородавок (рис. 2C).

Около 90% случаев генитального кондиломатоза вызвано ВПЧ 6-го и 11-го типа Иммунитет при ВПЧ-инфекции типоспецифический и низкий. Клеточный иммунитет блокирует персистенцию вируса и в ряде случаев способствует спонтанному регрессу поражений. Часто при ВПЧ-инфекции наблюдается снижение клеточного иммунитета, цитокинов, а также дефицит α-интерферона и γ-интерферона, что неоднократно подтверждено многими исследованиями [19, 22].

С учетом того, что ВПЧ-инфекция персистирует в организме у лиц с иммунодефицитным состоянием, а также имеется высокий риск рецидива кондилом после хирургического удаления, данному контингенту пациенток рекомендована иммунотерапия Для активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразно применение иммуномодуляторов, воздействующих в первую очередь на клеточный иммунитет, а также стимулирующих гуморальное звено иммунитета [19]. В связи с этим Полиоксидоний^® можно рекомендовать как препарат выбора на первом этапе терапии при лечении инфекций [12, 19]. Препарат активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NК-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях [12, 18, 19]. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, следствием чего является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. Исследования показали, что Полиоксидоний^® повышает иммунную резистентность организма в отношении заболеваний нижних отделов половых путей, вызванных самыми разными патогенными микроорганизмами [12, 18, 19].

Заключение

Микст-инфекции, ассоциированные с условно-патогенными микроорганизмами, свидетельствуют о дисбалансе в локальной противоинфекционной защите репродуктивного тракта. Терапия таких состояний будет оптимальна при использовании иммунотропного воздействия, и это является основанием для назначения иммунотропного препарата в составе комплексной терапии хронических, рецидивирующих воспалительных заболеваний.

Иммуномодулятор (Полиоксидоний^®) может использоваться как в составе комплексной терапии, так и в виде монотерапии, что позволяет обеспечить персонализированный подход к лечению и существенно повысить качество оказываемой медицинской помощи.

Благодарность

Редакция благодарит ООО НПО «Петровакс Фарм» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации

Acknowledgment

Editorial Board is grateful to LLC “Petrovax Pharm” for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

Летяева Ольга Ивановна — д.м.н., доцент, профессор кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-9085-6229.

Зиганшин Олег Раисович — д.м.н, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-5857-0319.

Контактная информация: Летяева Ольга Ивановна, e-mail: olga-letyaeva@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует Статья поступила 24.11.2020, поступила после рецензирования 17.12.2020, принята в печать 19.01.2021.

About the authors:

Olga I. Letyaeva — Doct. of Sci. (Med.), Associate Professor, professor of the Department of Dermatovenerology, South Ural State Medical University; 64, Vorovskiy str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9085-6229.

Oleg R. Ziganshin — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Dermatovenerology, South Ural State Medical University; 64, Vorovskiy str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5857-0319.

Contact information: Olga I. Letyaeva, e-mail: olga-letyaeva@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 24.11.2020, revised 17.12.2020, accepted 19.01.2021.