Введение
Ревматические заболевания (РЗ) — это большая группа различных по происхождению воспалительных и дегенеративно-метаболических болезней, поражающих все структуры, включающие соединительную ткань: суставы, хрящи, кости, околосуставные ткани, а также сосуды, внутренние органы, нередко — кожные покровы и слизистые оболочки, и носящих, как правило, системный, реже — локальный характер.
В Российской Федерации ежегодно диагностируется до 700 тыс. новых случаев воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, в т. ч. системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) [1].
Ревматические заболевания включают более 80 болезней и синдромов, но медико-социальная и экономическая нагрузка на общество в первую очередь связана с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, спондилоартриты, СЗСТ, подагра и остеоартроз [2].
Ревматические заболевания занимают значительное место в структуре общей заболеваемости населения во всех странах мира, в т. ч. и в России. Известно, что патология опорно-двигательного аппарата стоит в ряду основных причин временной утраты трудоспособности, занимая 2–3-е место по продолжительности и числу случаев нетрудоспособности среди всех регистрируемых официальной статистикой классов болезней, а доля инвалидности в связи с РЗ в структуре общей инвалидности составляет около 10% [3].
Несмотря на высокую распространенность РЗ, до сих пор остается малоизученным вопрос этиологии этих заболеваний. Роль триггерных факторов в развитии РЗ приписывается различным инфекционным агентам. В то же время применение иммуносупрессивных препаратов ассоциировано с высоким риском инфекционных осложнений.
Однако, несмотря на длительно существующую тесную связь ревматических и инфекционных заболеваний, вопрос этого взаимодействия на сегодняшний день остается малоизученным.
На протяжении тысячелетий эпидемии меняли историю человечества. Чума, оспа, грипп «испанка», охватившие мир столетия назад, унесли сотни миллионов жизней. В XXI в. человечество столкнулось с пандемией вирусной инфекции, которая оказала свое глобальное влияние не только на мировую экономику, но и изменила течение и прогноз многих заболеваний, включая ревматические.
Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 (coronavirus disease 2019, прежнее название — 2019-nCoV), вызванная вирусом SARS-CoV-2, началась в декабре 2019 г. в провинции Хубэй Китайской Народной Республики, а 30 января 2020 г. Чрезвычайный комитет ВОЗ объявил глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения [4].
Коронавирусы — это положительные одноцепочечные крупные оболочечные РНК-содержащие вирусы, которые впервые были описаны в 1966 г. Tyrell и Bynoe как возбудители острых респираторных инфекций [5]. Различают четыре субсемейства коронавирусов: альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы. SARS-CoV-2 относится к бета-коронавирусам.
COVID-19 — инфекционное заболевание, сопровождающееся тяжелым острым респираторным синдромом. SARS-CoV-2 преимущественно поражает легкие и при определенных обстоятельствах приводит к чрезмерной иммунной активации и цитокиновому ответу преимущественно в альвеолярных структурах легких [6].
Ключевая роль новой коронавирусной инфекции в развитии тяжелых последствий связана с неконтролируемой гиперпродукцией цитокинов, которые представляют собой пептидные медиаторы иммунной природы. Цитокины функционируют не как отдельные молекулы, а как система взаимосвязанных медиаторов. Эффекты цитокинов не уникальны, они взаимоперекрываются. Универсальность цитокиновой сети состоит в том, что большинство типов клеток как врожденного (макрофаги, моноциты), так и адаптивного (Т-хелперы) иммунитета способны продуцировать цитокины, а все клетки организма имеют специфические рецепторы. Для каждого цитокина есть свой рецептор. Для некоторых из них имеются высокоаффинные и низкоаффинные рецепторы. При инфекционных заболеваниях каждый возбудитель имеет паттерны патогенности, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторными образованиями (Toll-like-рецепторы) на иммунокомпетентных клетках, активируют экспрессию генов цитокинов, после чего немедленно начинается процесс выработки клетками этих медиаторов. Так, наиболее выраженными системными эффектами обладают IL-6, IL-1β и TNF-α. Системное воздействие на организм повышенных концентраций TNF-α, IL-1 (синтез которого индуцируется TNF-α) и IL-6 проявляется такими симптомами, как лихорадка, сонливость, повышение порога болевой чувствительности. TNF-α в высоких концентрациях является причиной развития септического шока и инициирует коллапс и развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания, активирует процессы катаболизма, индуцирует синтез клетками печени белков острой фазы, подавляет деление гемопоэтических стволовых клеток, приводит к развитию лимфопении. IL-1β стимулирует в паравентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора, который повышает продукцию гипофизом адренокортикотропного гормона, а тот в свою очередь инициирует выброс из клеток коры надпочечников в кровь глюкокортикоидных гормонов, что в конечном итоге приводит к ингибированию экспрессии в клетках генов интерлейкинов. Также кортикостероиды способны приводить к изменению баланса между Th1- и Th2-субпопуляциями в сторону преобладания Th2-клеток, что способствует более выраженному гуморальному ответу [7].
В настоящее время реакция врожденной иммунной системы у SARS-CoV-2-инфицированных больных изучена недостаточно. Одним из важных проявлений активации врожденного иммунитета при COVID-19 является увеличение числа нейтрофилов, повышение концентрации IL-6 и C-реактивного белка в сыворотке крови [8]. Лимфоцитопения является характерной особенностью тяжелой формы COVID-19 [9]. COVID-19 характеризуется высоким уровнем продукции провоспалительных цитокинов: IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, GM–CSF и др., а также хемокинов. Такая избыточная цитокиновая реакция, наблюдаемая у SARS-CoV-2-инфицированных больных, получила название «цитокиновый шторм». Указанные цитокины и хемокины рекрутируют эффекторные иммунные клетки, что приводит к развитию воспалительного ответа. Очень важной особенностью тяжелых форм COVID-19 является снижение продукции IL-10 [10].
«Цитокиновый шторм» вызывает развитие острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности при тяжелом течении SARS-CoV-2-инфекции, что приводит к летальному исходу [10–12]. При тяжелом течении COVID-19 имеет место гиперпродукция таких цитокинов, как IL-1β, IL-6, TNF-α. Выявлена взаимосвязь между высоким уровнем IL-6 в сыворотке и риском летального исхода заболевания [13]. Развитие SARS-CoV-2-инфекции сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета, о чем свидетельствует повышение представительства клеток, экспрессирующих HLA-DR и CD38 [14], на фоне достоверного снижения популяции CD4+ Т-клеток и NK-клеток в периферической крови больных. Высказывается предположение, что именно снижение содержания CD4+ T-клеток является характерным признаком COVID-19 [15, 16]. Уровень цитотоксических CD38+HLA—DR+CD8+ T-клеток увеличивается начиная с 7-х суток и уменьшается только через 3 нед. после начала заболевания. Цитотоксические CD8+ T-клетки при COVID-19 продуцируют большое количество (на 34–54% больше, чем у здоровых людей) гранзимов A и B и перфорина. Считается, что довольно быстрое увеличение популяции цитотоксических CD38+HLA—DR+CD8+ Т-клеток к 7–9-м суткам заболевания способствует саногенезу при COVID-19 [17].
Пациенты с COVID-19 имеют высокое содержание провоспалительных Th17-клеток. Чрезмерная активация Th17-клеток и чрезвычайно высокий уровень цитотоксичности CD8+ Т-клеток лежат в основе тяжести иммунного повреждения тканей. У пациентов с COVID-19 происходит истощение пула Тreg-клеток, что приводит к развитию чрезмерной активации процессов воспаления и замедлению разрешения воспалительного процесса [18].
Таким образом, структура провоспалительных цитокинов, индуцированных при COVID-19, имеет сходство с теми цитокинами, которые составляют основу патологического процесса при РЗ.
Цель обзора: оценить возможное неблагоприятное влияние новой коронавирусной инфекции на течение РЗ.
Материал и методы
Поиск литературы в электронных базах данных PubMed, Scopus и Web of Science проводился до 1 октября 2020 г. как на русском, так и на английском языках с использованием терминов «COVID-19», «ревматические заболевания», «болезньмодифицирующие противоревматические препараты», «ингибиторы JAK», «глюкокортикоиды» или «кортикостероиды» с целью выявления соответствующих публикаций. Статьи первоначально отбирались по их названию и аннотации, а затем по полному тексту производился поиск соответствующего релевантного содержания. Из исследования исключались статьи без доступа к полному тексту, статьи на других языках (кроме русского и английского), а также статьи, не соответствующие целям проводимого анализа.
Результаты
В ходе поиска в системах PubMed, Scopus и Web of Science суммарно было получено 233 ссылки, из них отобраны 73 полнотекстовых статьи, в которых проанализирован опыт лечения пациентов с РЗ на фоне COVID-19 и влияние данного лечения на течение РЗ. Так, наиболее крупное на сегодняшний день исследование, инициированное глобальным ревматологическим альянсом (Global Rheumatology Alliance), включало 600 пациентов с РЗ из 40 стран мира. Наиболее распространенными заболеваниями были ревматоидный артрит (38%), спондилоартриты (20%), системная красная волчанка (14%) и другие заболевания, в т. ч. васкулит и синдром Шегрена (33%). Лекарственные препараты включали синтетические болезньмодифицирующие противоревматические препараты (csDMARDs) — 48%, биологические болезньмодифицирующие противоревматические препараты (bDMARDs) — 29%, таргетные болезньмодифицирующие противоревматические препараты (tsDMARDs) — 4% и глюкокортикостероиды (ГКС) — 27%. Сопутствующие заболевания включали гипертонию — у 33% пациентов, заболевания легких — у 21%, диабет — у 12%, сердечно-сосудистые заболевания — у 11% и хроническую почечную недостаточность — у 7% пациентов [19].
Авторами многих других исследований также подчеркивалась важность сопутствующей патологии, в частности артериальной гипертензии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и факторов риска (курения), в развитии тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ. В большинстве изученных статей демонстрируется большая частота госпитализаций и неблагоприятных исходов (искусственная вентиляция легких, смерть) у пациентов, принимавших ГКС более 10 мг/сут (в пересчете на преднизолон), по сравнению с лицами, получающими базисную противоревматическую терапию без ГКС.
E.G. Favalli et al. [20], обследовав 955 пациентов (531 пациент с ревматоидным артритом, 203 — с псориатическим артритом, 181 — со спондилоартритом и 40 пациентов с СЗСТ и васкулитами), пришли к выводу, что частота подтвержденных случаев COVID-19 у данной категории пациентов соответствовала таковой в общей популяции (0,62% против 0,66%, p=0,92).
K.M. D’Silva et al. [21] провели когортное исследование пациентов, включенных в исследовательскую сеть TriNetX (крупная Федеративная исследовательская сеть здравоохранения, которая в режиме реального времени обновляет данные электронных медицинских карт, включая демографию, диагнозы, процедуры, лекарства, лабораторные показатели и жизненно важные статусы, и представляет более 52 млн человек из 35 медицинских организаций) [21]. В исследовании авторы показали, что у пациентов с РЗ застойная сердечная недостаточность как осложнение коронавирусной инфекции встречается в 6,8% случаев против 2,2% случаев в контрольной группе, но при этом показатели смертности, хоть и были численно выше среди больных с РЗ, не достигали статистической значимости в сравнении с группой контроля.
Таким образом, наличие сердечно-сосудистых заболеваний является неблагоприятным прогностическим фактором тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. Это может быть связано с системным атеросклерозом, который лежит в основе ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сердечной недостаточности. Атеросклероз, как и иммуновоспалительные заболевания, тесно связан с хроническим воспалительным процессом с участием основных цитокинов: IL-6, IL-1β и TNF-α. Гиперпродукция данных цитокинов при новой коронавирусной инфекции вероятнее всего приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитию осложнений атеросклероза (инфаркт миокарда, декомпенсация сердечной недостаточности), что в конечном итоге влечет тяжелое течение данной инфекции.
Другим независимым фактором тяжелого течения новой коронавирусной инфекции является ожирение, которое ассоциировано с дисбалансом адипокинов. Адипонектин обладает целым рядом антиатеросклеротических и противовоспалительных свойств, а также оказывает протективное действие на эндотелий сосудов [17]. Лептин обладает противоположными по отношению к адипонектину свойствами. Некоторые исследования показали, что висцеральное ожирение специфически связано с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови, и предположили, что эта ассоциация на самом деле обусловлена выработкой большего количества TNF-α и IL-6 и меньшего количества адипонектина [22]. Кроме того, ранее сообщалось об обратной корреляции между циркулирующими уровнями TNF-α и адипонектина у пациентов с ожирением и диабетом [23], предполагая, что TNF-α и, вероятно, IL-6 среди других цитокинов оказывают супрессивное действие на продукцию адипоцитами адипонектина [24].
Таким образом, ингибирование данных цитокинов при лечении РЗ препятствует развитию нестабильности атеросклеротической бляшки, подавляет избыточную продукцию TNF-α и IL-6 при ожирении и, соответственно, способствует более благоприятному исходу новой коронавирусной инфекции.
Иммунные механизмы, вероятно, играют важную роль в патогенезе COVID-19. Инфекция SARS-CoV-2 потенциально может спровоцировать развитие аутоиммунных процессов у восприимчивых пациентов в результате перекрестной реактивности вируса с аутоантигенами [25, 26].
Данные недавно проведенных небольших исследований свидетельствуют о наличии в высоком титре антител против ядерных антигенов при тяжелом течении COVID-19, которые были обнаружены у большинства пациентов отделения интенсивной терапии в таких странах, как Германия и Китай [27, 28].
Коагулопатия, наблюдаемая у пациентов с COVID-19, вызывает опасения, что вырабатываемые при данной патологии антифосфолипидные антитела могут играть роль в запуске аутоиммунных реакций в организме [29].
Выработка антинуклеарных антител характерна для ряда аутоиммунных заболеваний [30], однако эти антитела могут вырабатываться и при острых заболеваниях различной этиологии, включая инфекционные [31, 32].
В большинстве публикуемых источников имеются сообщения о присутствии аутоантител в остром периоде коронавирусной инфекции, однако данные о наличии аутоантител в постковидном периоде после элиминации вируса из организма в литературе отсутствуют. Это обстоятельство требует дальнейшего изучения аутореактивности макроорганизма после перенесенной новой коронавирусной инфекции.
Обсуждение
Проблема РЗ очень актуальна в настоящее время ввиду постоянного роста заболеваемости, что может быть связано с увеличением продолжительности жизни, возрастанием влияния неблагоприятных факторов окружающей среды, курения, воздействия вирусов, в т. ч., возможно, и SARS-CoV-2. На сегодняшний день хорошо известны рекомендации по лечению пациентов с РЗ, но отсутствуют убедительные данные по терапии таких пациентов на фоне COVID-19.
Так, схожесть патогенеза новой коронавирусной инфекции и РЗ, заключающаяся в наличии синдрома гиперпродукции провоспалительных цитокинов, делает обоснованным применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) для подавления «цитокинового шторма», развивающегося у этой категории пациентов. Наблюдаемый при новой коронавирусной инфекции синдром гиперпродукции цитокинов способствует развитию серьезных осложнений, таких как пневмония с дыхательной недостаточностью, острый респираторный дистресс-синдром, инфекционно-токсический шок. Применение ГИБТ у пациентов с РЗ и без таковых должно быть направлено на предотвращение развития синдрома гиперпродукции цитокинов, возникающего как вследствие основного заболевания, так и на фоне COVID-19.
Новая коронавирусная инфекция имеет определенную клиническую стадийность инфекционного процесса и на первых стадиях характеризуется прямым вирусным воздействием без развития «цитокинового шторма», поэтому влияние ГИБТ в этот период на течение заболевания в должной мере не изучалось.
Проведенный анализ литературы показал, что прием базисных противоревматических препаратов не влияет на восприимчивость организма к новой коронавирусной инфекции, возможным исключением из этого являются препараты из группы ингибиторов JAK-киназ (вероятно, за счет блокирования рецептор-опосредованного эндоцитоза вируса в альвеолярные эпителиальные клетки легких) [33]. Фаза воспалительного ответа (при новой коронавирусной инфекции) запускается лишь к концу 1-й недели заболевания с последующим развитием гипервоспалительной реакции к концу 2-й недели. Вероятнее всего, применять ГИБП у пациентов с COVID-19 на фоне РЗ и без РЗ целесообразно по окончании периода прямого вирусного воздействия.
В настоящее время сведения об эпидемиологии, клинических особенностях, профилактике и лечении COVID-19 у пациентов с ревматической патологией ограничены. Традиционный способ получения необходимой информации путем привлечения данных ранее выполненных научных исследований оказался неэффективным, поскольку опыт лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией измеряется всего несколькими месяцами. Более того, эпидемиологический процесс на сегодня остается незавершенным, так как не сформирован коллективный иммунитет и не изучены вопросы напряженности и стойкости иммунитета. Таким образом, вопросы, касающиеся особенностей развития и течения COVID-19 у людей с РЗ, ввиду немногочисленности исследований остаются плохо изученными.
Выводы
Для лучшего понимания взаимозависимости РЗ и коронавирусной инфекции COVID-19 требуется дальнейшее исследование:
возможности COVID-19 индуцировать развитие РЗ;
влияния COVID-19 на течение РЗ у пациентов, получающих ГИБТ;
возможности продолжения терапии ГИБП у пациентов с СЗСТ на фоне COVID-19 и в постковидном периоде.
Сведения об авторах:
Вахлевский Виталий Васильевич — адъюнкт кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0001-5699-2414.
Тыренко Вадим Витальевич — д.м.н., профессор, начальник кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-0470-1109.
Свинцицкая Ирина Сергеевна — к.м.н., старший преподаватель кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-1317-8276.
Крюков Евгений Владимирович — д.м.н., профессор, начальник Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-8396-1936.
Контактная информация: Свинцицкая Ирина Сергеевна, e-mail: sonirinadoc@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.01.2021, поступила после рецензирования 25.02.2021, принята в печать 23.03.2021.
About the authors:
Vitaly V. Vakhlevsky — Adjunct Professor of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5699-2414.
Vadim V. Tyrenko — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academika Lebedevа str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0470-1109.
Irina S. Svintsitskaya — Cand. Of Sci. (Med.), senior lecturer of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academika Lebedevа str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1317-8276.
Evgeny V. Kryukov — Dr. of Sci. (Med), Professor, Head of the S.M. Kirov Military Medical Academy: 6Zh, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8396-1936.
Contact information: Irina S. Svintsitskaya, e-mail: sonirinadoc@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 29.01.2021, revised 25.02.2021, accepted 23.03.2021.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
