Оптимизация лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, с учетом современных рекомендаций

Ю.П. Успенский, Н.В. Барышникова
ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Несмотря на многолетнюю историю изучения инфекции Helicobacter pylori, до сих пор не решен ряд спорных сложных вопросов, касающихся выбора оптимальных схем антихеликобактерной терапии. На сегодняшний день большинство российских врачей, занимающихся лечением заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, в своей практике руководствуются международными рекомендациями (Четвертое Маастрихтское соглашение, 2012) и российскими рекомендациями (рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, 2012; Пятое Московское соглашение научного общества гастроэнтерологов России. 2013) [6, 7, 12].

Согласно Четвертому Маастрихтскому соглашению, предлагаются следующие схемы лечения инфекции [12]:

1. Тройная стандартная терапия:

1.1 Ингибитор протонной помпы (ИПП) 20–40 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (7–14 дней)

1.2. ИПП 20–40 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день+метронидазол 500 мг 3 раза в день (7–14 дней)

2. Последовательная терапия: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (5 дней), затем ИПП 20–40 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день +метронидазол 500 мг 3 раза в день (5 дней)

3. Квадротерапия без препаратов висмута: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день+метронидазол 500 мг 3 раза в день (10 дней)

4. Квадротерапия на основе препаратов висмута: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+висмут трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день 28 дней+тетрациклин 500 мг 4 раза в день+метронидазол 500 мг 3 раза в день (10 дней)

5. Тройная терапия на основе левофлоксацина: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+левофлоксацин 500 мг 3 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (10 дней).

В общемировом масштабе отмечается прогрессирующее снижение эффективности стандартной тройной антихеликобактерной терапии [10, 12], основной причиной которого является рост резистентности микроорганизма к традиционно используемым антибиотикам, в частности к кларитромицину. Следовательно, рекомендуется избегать использования схемы тройной терапии на основе данного антибиотика без предварительного определения антибиотикорезистентности микроорганизма в регионах, где устойчивость инфекционного агента к кларитромицину превышает 15–20%.

В связи с существенными региональными различиями в уровне резистентности H. pylori к кларитромицину в Четвертом Маастрихтском соглашении предлагаются различные варианты схем терапии первой, второй и третьей линии для регионов с низкой и высокой устойчивостью микроорганизма к кларитромицину (табл. 1).

Таблица 1. Современные схемы лечения инфекции H. pylori [12]

Для России эти рекомендации являются крайне актуальными, так как в различных регионах страны уровень устойчивости H. pylori к кларитромицину существенно варьирует (табл. 2).

Таблица 2. Частота распространенности штаммов H. рylori, устойчивых к кларитромицину, в различных регионах России

Большое внимание в настоящее время уделяют эффективности последовательной эрадикационной терапии, которая рекомендована Четвертым Маастрихтским соглашением как одна из основных схем эрадикации и является альтернативой классической тройной терапии [12]. Основная цель этого варианта лечения — преодоление возрастающей устойчивости H. pylori к кларитромицину. Следовательно, данная концепция может быть признана новым стандартом в лечении хеликобактериоза, особенно в странах с высокой резистентностью микроорганизма к кларитромицину.

Следует обратить внимание на то, что продолжение приема ИПП после завершения курса антибактериальных препаратов обосновано в случае язвы желудка и осложненной язвы и не рекомендовано в случае неосложненной язвы двенадцатиперстной кишки [12]. Также следует с осторожностью назначать схемы с левофлоксацином из-за быстро растущей резистентности микроорганизма к этому антибиотику — до 42% [15]. Амоксициллин сохраняет актуальность в качестве антихеликобактерного препарата, так как резистентность возбудителя к нему практически не развивается.

Четвертым Маастрихтским соглашением также разработаны рекомендации по особенностям использования эрадикации в случае возникновения аллергических реакций [12]. Так, при наличии указаний в анамнезе на непереносимость антибиотиков пенициллинового ряда рекомендованы следующие схемы эрадикации:

К методам повышения эффективности эрадикационной терапии, согласно Четвертому Маастрихтскому соглашению, относятся [12]:

Повышение дозы ИПП увеличивает концентрацию препарата в крови и, следовательно, усиливает антисекреторный эффект [18]. При использовании высоких доз препаратов данной группы в схемах эрадикации серьезные побочные эффекты не успевают возникнуть в связи с коротким курсом приема препаратов. Однако увеличение дозы антисекреторных препаратов не всегда оптимально с точки зрения соотношения цена/качество и не уменьшает частоту развития осложнений язвенной болезни — например, кровотечения.

Увеличение сроков эрадикационной терапии — самый распространенный вариант повышения эффективности лечения инфекции H. pylori, так как он одобрен стандартами и, следовательно, обеспечивает юридическую безопасность врача при возникновении конфликта с пациентом в случае неэффективности лечения или возникновения побочных эффектов. Итальянские исследователи показали, что 14-дневная терапия комбинацией ИПП+амоксициллин+кларитромицин достоверно эффективнее, чем такая же 7-дневная схема (70 и 57% соответственно). Ученые из Хорватии при сравнении эффективности 7-, 10- и 14-дневных схем эрадикационной терапии установили, что в случае использования комбинации ИПП+амоксициллин+кларитромицин эффективность эрадикации выше 80% отмечалась только при длительности терапии 10 и 14 дней, а в случае использования схемы ИПП+амоксициллин+метронидазол — только при 14-дневном лечении [12]. Однако ряд авторов не считают этот способ достаточно эффективным и патогенетически обоснованным, так как при увеличении сроков приема антибиотиков возрастает как частота побочных эффектов, так и цена лечения, что снижает приверженность пациентов к терапии.

Дополнительное использование пробиотиков и пребиотиков в схемах эрадикационной терапии получает все более широкое распространение. Согласно Четвертому Маастрихтскому соглашению, некоторые пробиотики и пребиотики продемонстрировали многообещающие результаты при их использовании в качестве адьювантной терапии (снижают частоту побочных эффектов) [12].

Наиболее перспективным считается использование в качестве дополнительных средств эрадикационной терапии как Lactobacilli spp., так и Bifidobacterium spp., которые выделяют бактериоцины, способные ингибировать рост H. pylori и нарушать адгезию микроба к эпителиальным клеткам желудка. Последние исследования показали, что дополнительное к стандартной эрадикационной терапии назначение пробиотических штаммов Saccharomyces boulardii, Bacillus subtilis, Enterococcus faecium и Streptococcus faecium улучшает комплаентность, снижает частоту и выраженность побочных эффектов (дисбиоз кишечника, антибиотик-ассоциированная диарея), повышает эффективность эрадикации микроба за счет прямого антагонистического влияния на H. pylori и повышения иммунного ответа организма человека [9, 17].

Согласно нашим данным, добавление различных пробиотиков к стандартной эрадикационной терапии способствует увеличению эффективной эрадикации на 12–22% (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная оценка эффективности эрадикации Helicobacter pylori у больных Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями при использовании различных схем терапии (стандартная эрадикация+пробиотики) (* — р<0,05 — различия между группой исследования и группой сравнения статистически достоверны). По оси абсцисс — варианты лечения, по оси ординат — эффективность эрадикации H. pylori, %

Рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации во многом пересекаются с рекомендациями Четвертого Маастрихтского соглашения:

1. Стандартная тройная терапия первой линии: ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут, кларитромицин 500 мг 2 раза/сут и амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут или метронидазол 500 м г 2 раза/сут. С возможным использованием мер по повышению эффективности терапии:

a. Назначение дважды в сутки удвоенной дозы ИПП.

b. Увеличение продолжительности терапии с 7 до 10–14 дней.

c. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата.

d. Добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saccharomyces boulardii.

e. Подробное инструктирование пациента и контроль за ним для обеспечения точного соблюдения назначенного режима приема лекарственных средств.

2. Квадротерапия с препаратом висмута в качестве терапии первой или второй линии: висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза/сут + ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + тетрациклин 500 мг 4 раза/сут + метронидазол 500 мг 3 раза/сут в течение 10 дней.

3. Тройная терапия с левофлоксацином в качестве терапии второй линии: ИПП в стандартной дозе 2 раза/ сут + левофлоксацин 500 мг 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут 10 дней.

4. Последовательная терапия рекомендуется как альтернативный вариант лечения: первые 5 дней ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут, а в последующие 5 дней — ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + метронидазол или тинидазол 500 мг 2 раза/сут.

5. В качестве варианта четырехкомпонентной схемы обсуждается возможность назначения ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут + кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + метронидазол или тинидазол 500 мг 2 раза/сут.

Обращает на себя внимание акцентирование на использовании схем эрадикации на основе препаратов висмута или добавление препаратов висмута к стандартной терапии [6]. Это связывают с уникальными многогранными свойствами висмута: собственное антихеликобактерное действие, цитопротективный эффект и положительное влияние на качество послеязвенного рубца, отсутствие первичной и отсутствие формирования вторичной резистентности микроорганизма, предупреждение повышенного роста условно-патогенной микрофлоры на фоне приема антибиотиков (кишечный антисептик), профилактика развития антибиотико-ассоциированной диареи. Кроме того, добавление препаратов висмута к терапии первой линии может сохранять высокую эффективность эрадикации даже при резистентных штаммах. В этом случае не требуется мониторинг растущей резистентности к кларитромицину и висмут-содержащая квадротерапия может компенсировать отсутствие новых, альтернативных антибиотиков [13]. Также препараты висмута могут стимулировать обратное развитие атрофии слизистой оболочки желудка, что является крайне важным в отношении профилактики рака желудка [1–3].

В рекомендации Пятого Московского соглашения научного общества гастроэнтерологов России представлен более широкий спектр лекарственных препаратов, рекомендуемых к использованию в схемах эрадикационной терапии [7]:

Первая линии антихеликобактерной терапии

Первый вариант: один из ИПП в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) или джозамицином (1000 мг 2 раза в день) или нифурателем (400 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.

Второй вариант (четырехкомпонентная терапия): препараты, используемые при первом варианте (один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин в сочетании с кларитромицином или джозамицином, или нифурателем) с добавлением четвертого компонента — висмута трикалия дицитрата 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день продолжительностью 10–14 дней.

Третий вариант (при аллергии к препаратам пенициллинового ряда): классическая квадротерапия. Один из ИПП в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение 10–14 дней.

Четвертый вариант (рекомендуется только в ситуациях, при которых полноценная терапия невозможна — поливалентная аллергия к антибиотикам, сопутствующая патология гепатобилиарной системы и категорический отказ пациента от приема антибиотиков):

А. Висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день (или 240 мг 2 раза в день) за 30–40 минут до приема пищи и на ночь в течение 28 дней. При наличии болевого синдрома — короткий курс ИПП.

Б. Один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке в сочетании с 30% водным раствором прополиса (100 мл два раза в день натощак) в течение 14 дней.

В. Один из ИПП в стандартной дозировке в сочетании со щелочной углекислой хлоридной-гидрокарбонатной натриевой или хлоридной-натриевой питьевой минеральной водой (по 150–200 мл три раза в день за 90 минут до приема пищи в дегазированном и подогретом до 38°C виде) и пробиотиками, содержащими некоторые штаммы Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium spp., в стандартных дозах в течение одного месяца (прим.: прием щелочной углекислой хлоридной-гидрокарбонатной натриевой или хлоридной натриевой питьевой минеральной воды в течение одного месяца возможен и в качестве адъювантной терапии к стандартной эрадикационной схеме).

Г. Один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке в сочетании с пробиотиками, содержащими некоторыми штаммы Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium spp. в стандартных дозах в течение одного месяца.

Пятый вариант (при наличии атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при внутрижелудочной рН-метрии): амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) в сочетании с сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день), или джозамицином (1000 мг 2 раза в день) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10–14 дней.

Вторая линия антихеликобактерной терапии

Первый вариант (классическая квадротерапия): один из ИПП в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение 10– 14 дней.

Второй вариант: один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с нитрофурановым препаратом: нифурателем (400 мг 2 раза в день) или фуразолидон (100 мг 4 раза в день), и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10–14 дней.

Третий вариант: один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), левофлоксацин (500 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.

Третья линия антихеликобактерной терапии

При отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после лечения препаратами второй линии рекомендуется подбор терапии только после определения чувствительности Helicobacter pylori к антибиотикам.

Обращает на себя внимание, что согласно Пятому Московскому соглашению, в схемах терапии как первой, так и второй линии, высокоэффективным является использование препарата нитрофуранового ряда — нифурателя в качестве альтернативы метронидазолу (резистентность микроорганизма к метронидазолу составляет 50–80%) [7]. Применение макмирора также актуально в случае сочетания хеликобактериоза и лямблиоза, что в современной гастроэнтерологической практике встречается достаточно часто [5].

Таким образом, своевременная и адекватная эрадикационная терапия в соответствии с новейшими международными и российскими рекомендациями является залогом успеха в восстановлении здоровья многих людей и считается эффективным фактором профилактики рака желудка. Для обеспечения максимальной ее эффективности необходим индивидуальный подход к каждому пациенту, инфицированному H. pylori.

Сложную многокомпонентную антихеликобактерную терапию необходимо назначать строго по показаниям, объяснять пациентам важность одновременного и курсового приема всех составляющих лечения, а кроме того своевременно проводить оценку эффективности эрадикации (через 1,5– 2 месяца после окончания терапии), желательно неинвазивными методами [4, 11]. Инфицированные H. pylori больные с атрофическим гастритом и язвенной болезнью подлежат диспансерному наблюдению с целью раннего выявления возможных осложнений язвенной болезни, а также канцеропревенции.

Литература

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru