Морфофункциональные особенности аутоиммунного гастрита у лиц разного возраста

В.П. Новикова¹, А.О. Сидоркин², Н.М. Аничков³, С.В. Азанчевская⁴
1 — ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная педиатрическая академия
2 — Выборгский ЦПАО СПбГУЗ «Городское патологоанатомическое бюро»
3 — ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная академия им. И.И. Мечникова
4 — Приморский ЦПАО СПб ГУЗ «Городское патологоанатомическое бюро»

Резюме

У 98 больных с хроническим гастритом проведен клинико-морфологическое анализ: исследование гастробиоптатов, определение Нр -статуса комплексом методов, определение антител к Н+К+ / АТ-Фазе париетальных клеток желудка, антител IgG-EA-EBV и IgM-NA-EBN в сыворотке крови методом ИФА, пепсиногена I, пепсиногена II, гастрина и антител к Нр с помощью гастропанели Biohit, суточное мониторирование интрагастрального рН прибором «Гастроскан-24». Выполнено сравнение всех показателей у четырех групп: 27 детей от 6 до 17 лет с аутоиммунным и у 119 детей с гастритом другой этиологии, 34 больных 18 – 80 лет с аутоиммунным гастритом и 43 пациентов того же возраста с неаутоиммунным гастритом. Описаны возрастные особенности аутоиммунного гастрита. Выявлены морфологические особенности аутоиммунного гастрита у детей и создан диагностический алгоритм для его раннего выявления у последних.

Ключевые слова: аутоиммунный гастрит; пепсиноген; гастрин.

В последние годы возрос интерес к аутоиммунному синдрому при хроническом гастрите [1]. Установлено, что Н+ / К+-АТФаза париетальных к леток желудка является основным антигеном при аутоимунном гастрите (АГ) [2 – 4]. Считается, что уровень антител к Н+К+ / АТФазе коррелирует со степенью атрофических изменений в слизистой оболочке тела желудка и степенью ингибирования кислотообразования [5; 6].

У взрослых и пожилых пациентов для АГ характерным является атрофический фундальный гастрит, не ассоциированный с Нelicobacter pуlori (HP) [7]. Для детей атрофический фундальный гастрит нехарактерен. По одним данным, морфологические признаки АГ у детей вообще отсутствуют [8], по другим — обнаруживается картина доатрофической стадии АГ, описанная М. Stolte в 2001 г.

[9 – 12]. В последние годы в литературе появились с ведения об особой форме АГ — «активном аутоиммунном гастрите» [13; 4; 6], возникающем на фоне Нр-инфекции. Морфофункциональные особенности этих АГ изучены недостаточно как у детей, так и у взрослых. В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение морфологических и функциональных особенностей АГ у лиц разного возраста.

Обследовано 98 больных хроническим гастритом в возрасте от 6 до 80 лет с клинико-морфологическим анализом. Нр-статус определялся при гистологических, серологических, бактериологических исследованиях, а также с помощью Хелпил-теста и прибора «Хеликосенс». Критериями диагностики хеликобактериоза явились: высев чистой культуры Нр и совпадение положительных результатов в 3 методиках из всех вышеназванных подходов. Отрицательный Нр-статус устанавливался при совпадении отрицательных результатов всех использованных методик. Пациенты с неопределенным Нр-статусом в исследование не включались. Оценка функционального состояния слизистой оболочки желудка проводилась с помощью суточного мониторирования прибором типа «Гастроскан-24» и методом гастроимпедансометрии.

Морфологическое изучение биоптатов проводили после фиксации кусочков в 10%-ном растворе забуференного формалина и окраски срезов гемотоксилином и эозином, альциановым синим, а также по Гимзе — Романовскому, Ван Гизону и с помощью ШИК-реакции. Гистологические изменения в гастробиоптатах оценивались по стандартной визуально-аналоговой шкале. В теле желудка дополнительно отмечали очаговую деструкцию желез — один из морфологических критериев диагностики АГ в доатрофическую стадию. Всем пациентам определяли у ровень антител к Н+ / К+-АТФазе париетальных клеток желудка в сыворотке крови с помощью стандартного набора фирмы Orgintex (Германия), уровень антител IgG-EA-EBV и IgM-NA-EBN — методом ИФА с помощью стандартных наборов фирмы «Вектор Бест», а уровень пепсиногена I, пепсиногена II, гастрина и антител к Нр — с помощью гастропанели Biohit (Финляндия). Нормальным содержанием антител к Н+ / К+-АТФазе считали концентрацию до 10 условных единиц / мл. Интерпретация результатов определения уровня гастрина-17: при уровне базального гастрина-17 менее 2,5 пмоль / л имеет место атрофия антрального отдела желудка. Нормальные значения базального гастрина-17 — 3 – 20 пмоль/л.

Интерпретация результатов определения пепсиногена I: уровень пепсиногена I ниже 25 мг / л свидетельствует о тяжелой атрофии тела желудка, 25 – 40 мг / л — атрофия тела желудка средней степени тяжести.

Все больные были разделены на 4 группы. Группу 1 составили 27 детей от 6 до 17 лет, имеющие в крови повышенный уровень антипариетальных аутоантител. В группу 2 вошли 119 детей аналогичных возрастных диапазонов с нормальными показателями уровня этих антител. Группа 3 состояла из 34 больных 18 – 80 лет, серопозитивных по антипариетальным аутоантителам. Группу 4 сформировали из 43 серонегативных пациентов аналогичных возрастных интервалов. Пациенты первой и третьей групп расценивались как больные АГ. Статистическая обработка материалов исследовани я осуществлялась на персона льном компьютере IBM PC (Intel Pentium III), Windows Millenuim, с помощью программных средств и пакета Statistica for Windows (версия 6.0). Для сравнения средних показателей количественных признаков в исследуемых группах использовался t-критерий Стьюдента с оценкой достоверности различий (p < 0,05) по значениям M ± m. При оценке связей качественных показателей применяли χ2-критерий достоверности связи (p < 0,05) Пирсона. Для выявления статистических связей между признаками использовали корреляционный анализ. Различия считали достоверными при р < 0,05. Для решения задачи классификации признаков по группирующему показателю, а также для ранжирования признаков по степени влияния на этот показатель использовался линейный пошаговый дискриминантный анализ. Включение признаков в дискриминантные уравнения и их ранжирование основывалось на величине F-критерия Фишера. Отнесение наблюдения к той или иной группе осуществлялось путем вычисления дискриминантных сумм для каждой из групп и определения максимальной суммы.

Среди достоверно различающихся клинических признаков в группах 1 и 2 оказались: другое аутоиммунное заболевание (29,6% и 8,4%; p < 0,05), дисхромия кожи (гиперпигментации и витилиго — 25,9% и 5,8%; p < 0,01), гипертрихоз или гирсутизм (29,6% и 5,8%; p < 0,05), стрии (11,1% и 0,8%; p < 0,05), дистрофия волос и ногтей (37% и 15,9%; p < 0,05), увеличение щитовидной железы (18,5% и 5; p < 0,0 5) , нарушение осанки (74,07% и 45,4%; p < 0,05), повышение артериального давления (14,8% и 0,8%; p < 0,05). Таким образом, при АГ чаще выявлялись признаки, характерные не для хронического гастрита, а для других заболеваний, возможно, тоже аутоиммунной природы.

В анамнезе у детей первой группы чаще, чем во второй, определялись наследственная отягощенность по аутоиммунным заболеваниям (25,9% и 8,4%; p < 0,05) и ожирению (22,2% и 7,6%; p < 0,05), а также перенесенные заболевания центральной нервной системы (25,9% и 10%; p < 0,05) и оперативно излеченный аппендицит (14,8% и 2,5%; p < 0,05). Гастроэнтерологические жалобы мало различались в изучаемых группах, при АГ чаще встречались только неопределенный болевой абдоминальный синдром (37% и 15,1%; р < 0,05) и отрыжка (62,9% и 41,2%,; p < 0,05). рН-мониторирование одинаково часто в обеих группах регистрировало повышенную (57,9% и 40,9%; р > 0,05), и сниженную (26,3% и 16,9%; р > 0,05) кислотообразующую функцию желудка, но при АГ достоверно реже выявлялась нормохлоргидрия (15,8% и 42,3%; p < 0,05).

Реогастрография чаще выявляла снижение кислой секреции натощак (p < 0,05) и снижение желудочной секреции в базальную фазу (p < 0,05). Уровни пепсиногена I, пепсиногена II и их соотношения достоверно не различались в обеих группах, в то же время средний уровень гастрина-17 и частота гипергастринемии при аутоиммунном гастрите были достоверно выше (p < 0,05); табл. 1. Ультразвуковое исследование желчного пузыря выявило большую частоту сладжа у больных АГ (14,8% и 4,2%; р < 0,05). Эндоскопически при АГ чаще выявлялись эзофагит (14,8% и 1,6%; р < 0,05), поверхностный распространенный гастрит (44,4% и 20,1%; р < 0,05), атрофия тела желудка (3,7% и 0%; р < 0,05), полипы желудка (3,7% и 0%; р < 0,05).

Таблица 1. Уровень гастрина и пепсиногена в плазме крови у обследованных детей

При морфологическом исследовании гастробиоптатов детей первой группы достоверно чаще, чем во второй, в теле желудка определялись очаговая деструкция фундальных желез (28% и 9,2%; р < 0,05), атрофия фундальных желез (8% и 3,7%; р < 0,05) и выраженная воспалительная инфильтрация (20% и 4,54%; р < 0,05) со значительным эозинофильным компонентом (12% и 0%; р < 0,05). В инфильтрате определялись плазмоциты (24% и 1,85%; р < 0,05), макрофаги (4% и 1,8%; р <0,05), кистозно-расширенные железы (6,6% и 0%; р < 0,05). Количество париетальных клеток на 100 эпителиоцитов фундальных желез у детей не зависело от наличия антипариетальных аутоантител (1-я группа — 17,2 ± 1,8; 2-я группа — 18,9 ± 1,6; р > 0,05).

В антральном отделе у детей первой группы также чаще выявлялись эозинофилы (12% и 0%; р < 0,05), плазмоциты (16% и 3,7%; р < 0,05) и обнаруживались лимфоидные фолликулы (16% и 3,7%; р < 0,05). В обоих отделах (группа 1) чаще, чем в группе 2, отмечались гиперсекреция (14,8% и 0%, р < 0,05) и отек (7,4% и 0%, р < 0,05). Частота Нр-инфекции в группах 1 и 2 не имела достоверных различий, однако сочетание Нр и IgG EA вируса Эпштейна — Барр достоверно чаще выявлялся в группе детей с АГ, чем с неаутоиммунным (50% и 21%; р < 0,05).

Выявленные в процессе работы различия позволили создать диагностический алгоритм для раннего выявления АГ у детей и подростков. По вероятности встречаемости каждого из признаков в основной группе и контрольной группе мы рассчитали «диагностический балл» для каждого симптома. Критическое значение, разделяющее группы, определено с помощью дискриминантного анализа и анализа таблиц сопряженности.

В результате мы составили диагностическую таблицу, включающую в себя анамнестические, клинические, лабораторные и морфологические признаки (табл. 2). Сумма баллов, равная 60, позволяет с высокой долей вероятности диагностировать дебют АГ у детей.

Таблица 2. Диагностическая таблица для ранней диагностики аутоиммунного гастрита у детей

Примечание: сумма баллов = 60 позволяет с высокой долей вероятности диагностировать дебют аутоиммунного гастрита у детей.

Количество достоверно различающихся клинических признаков у взрослых в группах 3 и 4 оказались значительно меньше, чем у детей. При АГ у взрослых чаще обнаруживались анемия (52,9% и 25,6%; р < 0,05), ортопедические заболевания (61,7% и 26,8%; р < 0,05) и реже — хронические заболевания лор-органов (5,8% и 25,6%; р < 0,05).

Гастроэнтерологические жалобы, анамнез, данные объективного обследования в сравниваемых группах 3 и 4 не имели достоверных различий. Также не было различий в показателях кислотообразующей функции желудка и уровня гастрина-17, пепсиногена I, пепсиногена II и их соотношений (табл . 3).

Таблица 3. Уровень гастрина и пепсиногена в плазме крови у обследованных взрослых

У взрослых лиц с АГ в теле желудка чаще выявлялись: нейтрофильная инфильтрация (93,3% и 32%; р < 0,05), плазмоциты (6,6% и 0%; р < 0,05), эрозии (6,66% и 0%; р < 0,05), признаки тромбоза микроциркулярного русла (6,66% и 0%; р < 0,05) и выраженный отек слизистой оболочки (66,7% и 32%; р < 0,05). В то же время у них реже определялась гиперсекреция слизи (13,3% и 44%; р < 0,05). В антральном отделе при АГ у взрослых чаще выявлялись плазмоциты (6,6% и 0%; р < 0,05), тромбоз микрососудов (6,6% и 0%; р < 0,05) и реже выявлялась гиперсекреция слизи (0% и 28%; р < 0,05).

Частота структурных перестроек (атрофия желез, кишечная метаплазия и дисплазия, фиброз) в изучаемых группах не имела достоверных различий. В то же время в группе взрослых пациентов, имеющих антипариетальные аутоантитела, число париетальных клеток на 100 эпителиоцитов фундальных желез было достоверно меньше, чем у больных, не имеющих этих антител (5,0 ± 1,6 и 10,2 ± 0,85; р < 0,05). При этом количество париетальных клеток на 100 эпителиоцитов фундальных желез у взрослых было достоверно меньше, чем у детей, как среди антителпозитивных (17,2 ± 1,8 и 5,0 ± 1,6 соответственно; р1,3 < 0,05), так и среди антителнегативных (18,9 ± 1,6 и 10,2 ± 0,85 соответственно; р2,4 < 0,05) пациентов.

Частота хеликобактериоза и выявления маркеров вируса Эпштейна — Барр в сыворотке крови в анализируемых группах не имела достоверных различий.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что атрофические изменения слизистой оболочки тела желудка и деструкция фундальных желез у детей обусловлены в основном наличием АГ. У взрослых же пациентов частота атрофических и деструктивных изменений фундальных желез при аутоиммунном и неаутоиммунном гастрите одинаково велика и достоверно выше, чем у детей, что обусловлено присутствием иных механизмов развития атрофии слизистой оболочки желудка у взрослых — инволютивные изменения, длительное персистирование Нр, возможно, вирусной инфекции, ишемические нарушения, химические и токсические воздействия и др. [7].

Несмотря на одинаковую частоту структурных перестроек в слизистой оболочке тела желудка у взрослых с аутоиммунным и неаутоиммунным гастритом, при АГ наблюдалось достоверное снижение числа париетальных клеток, что обусловлено повышенным их разрушением под действием специфических антипариетальных аутоантител. В то же время количество париетальных клеток у детей было достоверно выше, чем у взрослых, и не зависело от наличия или отсутствия антипариетальных антител. Это может быть связано с кратковременностью воздействия аутоантител на париетальные клетки слизистой оболочки желудка у детей, менее высоким, чем у взрослых, уровнем этих антител, а также значительной устойчивостью и необыкновенно большой продолжительностью жизни (1–1, 5 года) париетальных клеток [2], обусловленной их уникальной ультраструктурой.

Отсутствие атрофических изменений слизистой тела желудка у детей и некоторых взрослых лиц с наличием антител к Н+ / К+-АТ Фазе не исключает дебюта АГ, так как известно, что при иммуногистохимиче-ском обследовании у таких лиц выявляются специфические изменения в виде иммунных комплексов на мембранах париетальных клеток, что характерно для аутоиммунного хронического гастрита [7].

Начало атрофических изменений в слизистой оболочке желудка у детей, высокая частота атрофического гастрита у взрослых пациентов и ее неуклонное увеличение с возрастом требует своевременной диагностики атрофических гастритов в детском возрасте. Применение разработанного нами вероятностного диагностического метода, основанного на оценке клинико-анамнестических и морфофункциональных показателей, повышает точность диагностики АГ в доатрофическую стадию у детей.

Литература

1. Панова Т. Ф. Диагностическая и прогностическая значимость аутоиммунного синдрома при хроническом гастродуодените у детей // Областная детская клиническая больница: клинико-диагностические и организационные проблемы: Сб. научных трудов под ред. В. И. Пуриня. — СПб., 1998. — Т. 2. — С. 196 – 201.
2. Морозов И. А. Субмикроскопические аспекты механизма действия ингибиторов Н+ / К+-АТФазы париетальных клеток желудка // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2002. — № 3. — С. 94 – 100.
3. Callaghan J. M., Callaghan J. M., Khan M. A. et al. Alpha and beta-subunits of the gastric H+ / K+-ATPase are concordantly targeted by parietal cell autoantibodies associated with autoimmune gastritis // Autoimmunity. — 1993. — Vol. 16, № 4. — P. 289.
4. Claeys D. , Faller G., Appelmelk B. J. et al . The gastric H+ / K+-ATPase is a major autoantigen in chronic Helicobacter pylori gastrit is with body mucosa atrophy // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 115, № 2. — P. 340 – 347.
5. Eidt S., Oberhuber G., Stolte M. Autoimmune gastritis in its various stages // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. — 1996. — Vol. 80. — P. 196 – 198.
6. Faller G. , Kirchner T. Helicobacter pylori and antigastric autoimmunity // Pathology. — 2001. — Vol. 22, № 1. — P. 25 – 30.
7. Аруин Л. И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М.: Триада-Х, 1998. — 483 с.
8. Звягин А. А. Аутоиммунный гастрит у детей // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол. и колонопроктол. — 2002. — № 3. — С. 10 – 12.
9. Азанчевская С. В., Новикова В. П., Иванова В. Ф. Электронная и световая микроскопия слизистой оболочки желудка у детей с аутоиммунным гастритом // Мат. XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». — М., 2007. — С. 16 – 17.
10. Новикова В. П. Этиопатогенетические особенности аутоиммунного хронического гастрита // Областная детская клиническая больница: Клинико-диагностические и организационные проблемы. Сб. научных трудов. — СПб., 2008. — Т. 4. — С. 163 – 179.
11. Новикова В. П., Азанчевская С. В., Аничков Н. М. и др. Диагностика аутоиммунного гастрита в доатрофическую стадию // Рос. иммунол. журн. — 2008. — № 11. — С. 236.
12. Stolte М., Rappel S ., Mueller H. Autoimmune gastritis via mimicking does occur // Helicobacter Pylori. — 2000. — P. 281 – 287.
13. Ткаченко Е. И., Новикова В. П., Антонов П. В., Любимов Ю. А. Антитела Н+ / К+-АТФазе париетальных клеток желудка у детей с Hр-ассоциированным хроническим гастритом // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2003. — № 3. — С. 5 – 6.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru