Метаболический синдром и когнитивные расстройства | Васенина Е.Е., Ганькина О.А.

Метаболический синдром: определение, эпидемиология

Ритм жизни современного человека стал значительно медленнее, чем у его предков. Кроме того, раньше люди много работали физически, сейчас же у большинства сидячая, малоподвижная работа. Гиподинамия в сочетании с несбалансированным питанием, привычкой «заедать» стресс может привести к набору веса и развитию метаболического синдрома (МС) [1]. Если еще несколько веков назад МС, скорее всего, встречался казуистически редко в связи с дефицитом питания и постоянной потребностью в движении и физической активности, то в последние несколько десятилетий распространенность его выросла колоссально. В США распространенность МС среди населения оценивается в 34,7%, в Европе — в 17%, в Китае — в 30% [2–4]. В Российской Федерации частота МС составляет около 24,9% [5]. Необходимо отметить, что развивающиеся страны, в том числе и Россия, чуть отстают от общих негативных тенденций, что связано с тем, что уровень и качество жизни в этих странах повысились несколько позднее, чем в США и Европе. Так или иначе, МС встречается очень часто, а риски осложнений, к которым он приводит, могут стать значительной проблемой для современного здравоохранения.

Метаболический синдром, согласно рекомендациям экспертов Российского кардиологического общества по диа­гностике и лечению МС, обязательно включает центральное ожирение по абдоминальному типу с увеличением окружности талии у мужчин более 94 см и у женщин более 80 см, а также минимум два дополнительных критерия: артериальную гипертензию (АГ) с повышением АД ≥140/90 мм рт. ст., повышение уровня триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л, снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л, гипергликемию натощак ≥6,1 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе с уровнем глюкозы через 2 ч после нагрузочной пробы в пределах ≥7,8 и <11,1 ммоль/л [6].

Отдельные компоненты МС встречаются чаще, чем сам МС. Так, в Российской Федерации 40% населения имеют два компонента МС. Наличие МС повышает риск развития гиперурикемии, сахарного диабета (СД), АГ, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и общей смертности от всех причин. МС присутствует у 49% пациентов с ожирением, у 50% лиц с нарушением толерантности к глюкозе и у 80% пациентов с СД [7].

Имеются отдельные особенности МС в зависимости от пола. Среди женщин ожирение встречается чаще, а увеличение окружности талии в большей степени, чем у мужчин, повышает риск развития МС. Уровень ЛПВП, свидетельствующий о дислипидемии, у женщин выше, чем у мужчин (у женщин ≤1,2 ммоль/л, у мужчин ≤1,0 ммоль/л), что, вероятно, объясняется тем, что у женщин даже при более высоком уровне ЛПВП уже имеется по сравнению с мужчинами более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности. Кроме того, у женщин имеются определенные периоды жизни, в которые особенно высок риск развития МС: набор веса во время беременности, развитие гестационного диабета и преэклампсии, прием гормональных контрацептивов, а также период менопаузы. Действительно, в более пожилом возрасте, после наступления менопаузы, МС чаще встречается у женщин [8, 9], тогда как в среднем возрасте МС преобладает у мужчин. У мужчин ведущими факторами МС являются АГ и инсулинорезистентность, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции — значимому фактору риска развития острых сосудистых катастроф — инфарктов и инсультов [10]. Так, недавние исследования показали, что МС значимо увеличивает риск ССЗ и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) [11], при этом у части пациентов выявляются когнитивные нарушения (КН).

Метаболический синдром и КН

На данный момент связь между МС и когнитивной дисфункцией остается спорной. Обусловлено это тем, что в некоторых исследованиях МС признается независимым фактором риска КН, тогда как в других исследованиях не было обнаружено значимой связи между МС и когнитивной дисфункцией [12]. Неоднородность результатов, возможно, связана с особенностями выборки, наличием в части случаев пациентов уже с осложнениями МС, а также с малым количеством исследований с длительным наблюдением за пациентами. Однако большинство исследователей склоняются к тому, что МС является независимым «источником» когнитивных расстройств и, кроме того, может определять более высокие риски прогрессирования умеренного когнитивного расстройства (УКР) до деменции.

Возраст, МС и когнитивная дисфункция

С учетом того, что КН «тропны» к возрасту (чем старше человек, тем выше у него риск как УКР, так и деменции), можно было бы предположить, что пожилые пациенты с МС более подвержены расстройствам когнитивной сферы, чем лица молодого и среднего возраста. Однако современные исследования по этой проблеме демонстрируют весьма противоречивые результаты. Так, негативные эффекты МС оказались более значимы для лиц моложе 65 лет, что, по всей видимости, определяется нагрузкой на сердечно-сосудистую систему соответственно индексу массы тела. Так, доля сердечного выброса в жировую ткань варьирует от 3–7% у лиц с нормальной массой тела и повышается до 15–30% при выраженном ожирении, создавая дополнительные условия для развития сердечно-сосудистой патологии и связанных с ней КН [13]. А вот среди лиц пожилого и старческого возраста данные о влиянии МС на когнитивные функции оказались не столь однозначны. В некоторых работах у лиц 75 лет и старше была подтверждена та же негативная роль МС, что и у более молодых пациентов, однако в целой серии других исследований МС выступал, скорее, как протективный фактор в плане риска развития когнитивной дисфункции [12]. По всей видимости, речь идет не о защитной роли МС, а о том, что некоторые факторы, противоположные компонентам МС в пожилом возрасте, могут играть более негативные роли. Так, первичное назначение статинов для коррекции дислипидемии в возрасте старше 80 лет повышает риск развития статин-индуцированной миопатии с нарушением передвижения и психоэмоционального фона [14]. Для пожилого человека также более значимы негативные эффекты гипогликемии в сравнении с гипергликемией, а постоянные эпизоды резкого снижения АД оказывают более значимое отрицательное действие на когнитивные процессы, чем умеренная, но постоянная гипертензия. Необъяснимое снижение массы тела у пожилых людей более 5% от первоначальной массы тела повышает риск развития деменции практически в 2,5 раза [15]. По всей видимости, похудение в более пожилом возрасте (если это не следствие недоедания и различных метаболических расстройств) может быть проявлением начинающейся нейродегенерации. Поэтому неудивительно, что наличие МС, по некоторым данным, расценивается скорее как «протективный» фактор развития деменции и, в частности, болезни Альцгеймера (БА).

Кроме того, необходимо понимать, что большой процент пациентов с тяжелым МС просто не доживают до возраста 75 лет, что также вносит определенный вклад в имеющуюся статистику [16].

Так или иначе, МС доказанно выступает фактором риска развития когнитивных расстройств у лиц любого возраста, что требует его своевременной коррекции, особенно у пациентов моложе 75 лет как наиболее уязвимой группы риска.

Необходимо отметить, что МС может приводить к развитию КН различными путями: это и увеличение риска ССЗ (АГ, ИБС, аритмии и т. д.), каждое из которых может выступать независимым фактором риска когнитивных расстройств. МС приводит к развитию ЦВЗ (как острых, так и хронических), доказанно увеличивает риски развития нейродегенеративных процессов, способствует формированию нейровоспаления. Кроме того, инсулинорезистентность, энергетические и метаболические нарушения в рамках МС сами по себе могут изменять работу нейронов и, как следствие, нарушать адекватное когнитивное функционирование. В данном обзоре будут обсуждаться различные варианты взаимосвязи между МС и КН.

Метаболический синдром и острые и хронические церебральные ангиопатии

Сердечно-сосудистые осложнения на фоне МС могут приводить к развитию КН в рамках ЦВЗ. Так как одним из компонентов МС является дислипидемия, можно предположить, что цереброваскулярная патология при МС более вероятно связана с поражением артерий среднего и крупного калибра, т. е. тех сосудов, которые наиболее уязвимы для атеросклеротического поражения. Недавние клинические исследования показали, что МС достоверно связан с повышением риска ишемического инсульта, что напрямую коррелирует с различными показателями раннего атеросклероза, такими как увеличение толщины медиальной части интимы сонных артерий, а также с наличием атеросклеротических бляшек. Анализ 224 пациентов, перенесших инфаркт мозга в возрасте от 50 до 75 лет, показал, что в 66,9% случаев был также диа­гностирован МС, наиболее частыми компонентами которого были абдоминальное ожирение, АГ и дислипидемия. При этом соотношение мужчин и женщин в этой выборке составило 2:1, что говорит о большей значимости МС как фактора риска развития инсульта именно в мужской популяции [17]. Частота постинсультных КН, по данным российской статистики, составляет около 70% [18]. Расстройство когнитивной сферы — один из наиболее инвалидизирующих симптомов, который влияет на общий функциональный исход, эффективность реабилитации, частоту повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Снижение риска инсульта, а также ассоциированной с ним когнитивной дисфункции за счет профилактики МС является крайне актуальной задачей в современном мире.

В отличие от ОНМК, большинство случаев хронической церебральной ангиопатии связано не с патологией крупных экстракраниальных артерий и их основных интракраниальных ветвей, а с поражением мелких мозговых сосудов, в том числе пенетрирующих лентикулостриарных артериол, которые кровоснабжают глубинные отделы головного мозга. Чаще всего эти сосуды поражаются при АГ, что связано с особенностями строения и отхождения глубинных артериол. Это очень длинные сосуды, лишенные механизмов регуляции, которые отходят от артерий более крупного калибра практически перпендикулярно. Чтобы кровь в этих сосудах достигала дистальных отделов, она вбрасывается исходно под очень большим давлением, что вызывает первичное сопротивление сосудистой стенки. При системной АГ «входное» давление еще больше увеличивается, что дополнительно увеличивает нагрузку на сосудистую стенку, приводя к ее перерождению и формированию артериосклеротической трансформации. В месте перпендикулярного отхождения, в условиях повышения АД формируется турбулентный ток крови, что приводит к микроэмболизации концевых отделов, а также к повреждению внутреннего сосудистого слоя (эндотелия) [19]. Повреждение эндотелия приводит к расстройствам ауторегуляции, дополнительным нарушениям в свертывающей системе крови, что увеличивает риск тромбоэмболического повреждения, а также способствует повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Вследствие нарушения работы ГЭБ в мозг начинают поступать лейкоциты, активированные иммунные комплексы, что провоцирует нейровоспаление и дополнительно повреждает мозговую ткань. Повышенная проницаемость эндотелиального барьера способствует тому, что в мозг «устремляются» различные белковые молекулы (фибрин, фибриноген, протромбин), которые тянут за собой воду, формируют отек и дальнейшее повреждение по типу лейкоареоза. Эритроциты, проникшие в вещество мозга через поврежденный ГЭБ, образуют участки микрокровоизлияний — еще один ключевой патологический субстрат хронической сосудистой патологии. Все эти патологические изменения приводят к формированию основных признаков хронического ЦВЗ / дисциркуляторной энцефалопатии: диффузному поражению перивентрикулярного и субкортикального белого вещества, множественным лакунарным инфарктам, микрокровоизлияниям, расширению периваскулярных пространств и вторичной атрофии [20].

Естественно, что МС, в рамках которого АГ сочетается с нарушением реактивности сосудов вследствие эндотелиальной дисфункции, является одним из ключевых факторов риска поражения малых церебральных сосудов. Так, по данным ряда авторов, тяжесть МС положительно коррелирует с объемом поражения белого вещества и числом лакунарных инфарктов. Тесная связь МС с лакунарными инфарктами двояка и может быть обусловлена как повышением риска атеросклеротического поражения более крупных мозговых сосудов (источника эмболизации в мелкие пенетрирующие ветви), так и с непосредственным поражением эндотелия и сопутствующей вторичной коагулопатией [21]. Таким образом, наличие МС связано с более тяжелым течением микроангиопатии, диффузным лейкоареозом и высокой распространенностью лакунарных инфарктов.

Умеренные и выраженные КН, опосредованные хроническими ЦВЗ, по разным данным, встречаются у 5–16,5% лиц старше 60 лет. А если ориентироваться на данные аутопсий, то более чем у 1/3 пожилых людей выявляются значимые сосудистые изменения, которые коррелируют с тем когнитивным дефектом, который у них отмечался при жизни [22]. Таким образом, распространенность сосудистых КН в популяции крайне высока. Именно когнитивный дефицит может считаться маркером тяжести цереброваскулярного поражения. При I стадии дисциркуляторной энцефалопатии наблюдается относительно легкая дисфункция, на II стадии отмечается УКР, а III стадия соответствует деменции. Из нейропсихологических особенностей когнитивного дефицита при хронических ЦВЗ можно отметить преимущественно дисрегуляторные нарушения: пациентам становится сложно выполнять какие-то сложные задачи, мышление становится замедленным, возникают трудности переключения внимания, нарушается контроль за поведением, что может приводить к расторможенности, агрессивности и другим симптомам. Ключевой, «ответственной» за подобный тип нарушений зоной является лобная кора. По сути, поражение малых пенетрирующих глубинных артерий приводит к разобщению подкорковых зон с вышележащими корковыми отделами (в основном с префронтальной корой). Вследствие этого лобная кора перестает адекватно получать информацию, что приводит к ограничениям восприятия информации, трудностям оценки, нарушению анализа и мышления, а дефицит нисходящих влияний приводит к расстройствам поведения. Необходимо отметить, что при длительном существовании сосудистой патологии к типичному дизрегуляторному дефициту может присоединиться симптоматика, которая связана с первичным непосредственным поражением самой коры: истинные расстройства памяти (амнезия), зрительно-пространственные нарушения, корковые речевые расстройства по типу афазии [23]. Связано это с тем, что сосудистые механизмы активно участвуют в обеспечении адекватной работы дренажных систем, которые очищают мозг от различного метаболического «мусора». Клиренс различных продуктов активности нейрона осуществляется либо через ГЭБ, либо через так называемую глимфатическую систему, которая реализует свое действие через периваскулярные пространства. Так или иначе, оба механизма нарушаются при длительно существующей дисциркуляторной энцефалопатии, что провоцирует окислительный стресс и нейровоспаление, способствует накоплению различных фрагментов белков (в частности, белка b-амилоида), что инициирует вторичный нейродегенеративный процесс [24]. Именно поэтому большинство случаев длительно текущей хронической сосудистой патологии «альцгеймеризируется», приводя к более быстрому прогрессированию и формированию вышеуказанных особенностей нейропсихологического профиля.

Влияние отдельных факторов МС на КН

Нет четкого мнения, все ли показатели МС играют сопоставимую негативную роль в развитии КН. По данным различных исследований, наибольшей степенью риска среди всех компонентов МС обладает АГ, за которой следуют гипергликемия, дислипидемия и абдоминальное ожирение [25]. Далее рассмотрим каждый из этих факторов в отдельности.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия значительно увеличивает риск КН, что отмечено у пациентов как молодого, так и более пожилого возраста. Выше мы обсуждали один из возможных механизмов данного влияния: постоянная АГ увеличивает риск хронической цереброваскулярной патологии, ключевым проявлением которой является когнитивная дисфункция. Однако АГ может приводить к КН и вне сформированного ЦВЗ, что особенно актуально при повышении давления в рамках МС. Все дело в том, что и МС, и идиопатическая АГ сопровождаются развитием эндотелиальной дисфункции, при сочетании этих двух факторов негативное влияние удваивается. Эндотелий играет крайне важную роль в осуществлении процессов ауторегуляции: в ходе своей активности нейрон синтезирует большое количество глутамата и других возбуждающих нейротрансмиттеров, которые «улавливаются» клетками сосудистой стенки, вследствие чего эндотелий начинает активно синтезировать оксид азота, приводящий к вазодилатации. То есть чем активнее работает нервная клетка, тем больше она получает кровотока (распределение крови «по потребности» называется механизмом функциональной гиперемии) [26]. Соответственно, если эндотелий не работает, возможности сигнального механизма нарушаются, приводя к функциональному дефициту, нарушению энергетического потенциала нервной клетки и повышая риск окислительного стресса. Так как одной из ключевых функций нейрона является реализация когнитивных процессов, нарушение обеспечения клеток кровотоком в зависимости от их активности в первую очередь приведет к формированию когнитивной дисфункции. Таким образом, влияние АГ в рамках МС на когнитивные процессы довольно широко: она может сама по себе провоцировать расстройства памяти и нарушения в других когнитивных сферах, может приводить к развитию УКР и деменции в рамках острых и хронических ЦВЗ, а также увеличивать риск вторичной нейродегенерации за счет провокации окислительного стресса, нейровоспаления и нарушения различных дренажных механизмов [27].

При этом не стоит забывать и о том, что не только высокое, но и низкое АД может быть источником различных когнитивных проблем. Проблема гипотензии особенно актуальна у лиц пожилого возраста. Так, низкое диастолическое АД в пожилом возрасте коррелировало с более выраженной когнитивной дисфункций и уменьшением объема головного мозга по данным нейровизуализации. Частые колебания АД с эпизодами как гипер-, так и гипотензии оказались более значимым фактором риска развития деменции, чем стойкая АГ [28]. Поэтому важно не просто добиваться целевых показателей, но и стремиться к их стабильности.

Гипергликемия

Гипергликемия является очень значимым фактором развития КН. Масштабное исследование, проведенное в Японии с участием 12 219 человек в возрасте от 40 до 59 лет, показало, что СД положительно коррелировал с риском возникновения деменции [цит. по 29]. По данным метаанализов, при наличии СД на 25–91% увеличивается риск развития выраженных КН. Поперечный анализ испанского исследования PREDIMED-PLUS 6823 человек в возрасте около 65 лет с избыточной массой тела или ожирением, а также СД 2 типа (СД2) показал, что участники с более высоким уровнем (>7%) гликированного гемоглобина чаще имели дисрегуляторные КН по сравнению с участниками с компенсированным уровнем гликированного гемоглобина [цит. по 29]. Пациенты пожилого возраста с гипергликемией значительно чаще имеют УКР по сравнению с пациентами с нормогликемией, а балл шкалы MMSE обратно коррелирует с уровнем глюкозы натощак: чем выше уровень гликемии, тем ниже балл нейропсихологической оценки. Нарушение толерантности к глюкозе, дисгликемия приводят к снижению плотности серого вещества по данным нейровизуализации, а методами ПЭТ было показано снижение метаболизма в лобно-височных отделах, что и определяет особенности когнитивной дисфункции у таких пациентов [30].

Когнитивные нарушения при СД значительно влияют на качество жизни пациента, ограничивая самоконтроль, что часто приводит к несоблюдению диеты и нарушению приема лекарственных препаратов. Так, у пожилых лиц при сочетании СД с когнитивной дисфункцией повышается риск развития эпизодов как гипергликемии, так и гипогликемии, что дополнительно усугубляет когнитивные проблемы.

Дислипидемия

Дислипидемия при МС является одним из наиболее серьезных факторов развития сосудистой патологии. Повышение уровня «плохого» холестерина, а именно увеличение соотношения ТГ/ЛПВП, а также высокий уровень ЛПНП являются наиболее значимыми среди других липидных показателей предикторами развития ИБС [31]. Дислипидемия повышает риск развития системной инсулинорезистентности, которая индуцирует эндотелиальную дисфункцию и способствует образованию атеросклеротических бляшек. Таким образом, дислипидемия является фактором риска развития ЦВЗ, увеличивая риск «сосудистых» КН. Действительно, показано, что повышение показателя ТГ/ЛПВП соответствует более низким показателям памяти среди лиц старше 80 лет [32]. Данная зависимость прослеживается и у лиц более молодого возраста. Так, недавно проведенное исследование в Китае выявило точно такую же взаимо-связь у пациентов в возрасте от 45 лет. Проспективный анализ ARIC 13 997 человек показал, что повышенный уровень общего холестерина и ТГ коррелировал с более выраженным снижением когнитивных функций при последующем наблюдении в течение 20 лет, что отражало значимость проведения ранней коррекции дислипидемии для профилактики развития не только «коронарных» проблем, но и КН в будущем [33].

Липопротеины высокой плотности рассматриваются как защитные липиды. Снижение их уровня у лиц пожилого возраста может свидетельствовать о наличии у них когнитивных проблем, а в среднем возрасте позволяет предполагать ухудшение памяти в будущем. Важной составляющей ЛПВП является аполипопротеин А1 (АпоА1), который участвует в растворении липидных комплексов и выведении из организма холестерина. ApoA1 является антиатерогенным веществом, уменьшающим воспаление сосудистой стенки и оказывающим защитное действие в отношении ССЗ и инсульта [34].

При этом дислипидемия влияет и на течение нейродегенеративных процессов. Так, низкие уровни ApoA1 и ЛПВП в плазме крови у пациентов с БА сочетаются с более высоким амилоидным бременем и более тяжелым когнитивным снижением у этих пациентов. В недавнем метаанализе было показано, что среди субъектов с умеренным когнитивным расстройством с БА 4-кратная разница в соотношении ТГ/ЛПВП была связана с более быстрым прогрессированием оценки MMSE на 1–2 балла в год [34].

Абдоминальное ожирение

То, что абдоминальное ожирение является самостоятельным фактором риска развития КН, подтверждается различными исследованиями. Поперечное исследование 184 человек с нормогликемией показало, что пациенты, страдающие ожирением, имели большее когнитивное снижение по сравнению с худыми пациентами контрольной группы. Объяснить это пытаются тем, что избыточная жировая ткань стимулирует высвобождение медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли α и интерлейкин 6, и снижает выработку адипонектина, способствуя развитию провоспалительных механизмов сердечно-сосудистых патологий, включая гиперкоагуляцию, атеросклероз, резистентность к инсулину и СД. Несмотря на обоснованный патогенетический механизм, влияние абдоминального ожирения на когнитивные функции в разных возрастных группах неодинаково. Так, метаанализ 21 лонгитудинального исследования с минимальным периодом наблюдения 2 года показал, что избыточная масса тела или ожирение положительно коррелировали с возникновением деменции у участников младше 65 лет, однако в возрасте старше 65 лет данная тенденция менялась на противоположную [35]. В исследованиях часто отмечают, что у пожилых людей избыточная масса тела сочетается с большей когнитивной сохранностью, тогда как в молодом и среднем возрасте абдоминальное ожирение является фактором риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий.

Комбинации факторов риска МС

С учетом того, что МС может включать альтернативные комбинации компонентов в своем составе, можно предположить, что разное сочетание факторов МС может обусловливать разный риск развития патологий и КН.

Ожирение + дислипидемия

Негативное влияние на память имеет такое сочетание компонентов, как абдоминальное ожирение, нарушение липидного спектра с повышением уровня ТГ и низким уровнем ЛПВП. В исследовании за 2011–2014 гг. 3179 лиц старше 60 лет было установлено, что это сочетание компонентов снижало оценку в тестах на немедленное вспоминание на 4,39 балла, а в тестах на отсроченное вспоминание — на 2,39 балла по сравнению с группой без МС, наиболее вероятно отражая наличие выраженной сосудистой патологии головного мозга [36].

Дислипидемия + гипергликемия

В других исследованиях, в которых использовался биомаркер резистентности к инсулину в виде триглицеридно-глюкозного индекса (TГл), рассчитанный на основе значений ТГ и уровня глюкозы в сыворотке натощак, сообщалось, что повышенный индекс TГл также тесно был связан с риском развития КН. Для лиц с СД2 было предложено использовать индекс ТГл для прогнозирования риска снижения когнитивных функций в будущем [37].

Ожирение + гипергликемия

В работах по оценке пациентов с СД была обнаружена взаимосвязь с окружностью талии и когнитивным снижением, при этом по данным нейровизуализации при таком сочетании компонентов МС отмечались уменьшение объема и атрофия головного мозга, особенно серого вещества, что может говорить уже о запуске нейродегенеративных механизмов на фоне МС [38].

Артериальная гипертензия + гипергликемия + дислипидемия

Метаболический синдром может быть фактором риска развития не только сосудистой, но и нейродегенеративной патологии. Очень интересное исследование показало, что наличие в рамках МС сочетания АГ, гипергликемии и низкого уровня ЛПВП приводило не к ожидаемому снижению фонетической речевой активности, а к снижению семантической речевой активности на 4,11 балла в тесте на называние животных, что является характерной особенностью БА. Данное сочетание показателей МС не исключает развитие в дальнейшем БА, так как в преморбидном фоне у пациентов с БА может встречаться и АГ, и дислипидемия с атеросклерозом экстракраниальных артерий [36]. Известно, что АГ появляется за несколько десятилетий до начала БА, с развитием БА АД постепенно снижается. Недавние исследования показали, что АГ косвенно увеличивает поражение нейронов при БА посредством своего влияния на атеросклероз сосудов Виллизиева круга, что, вероятно, приводит к стойкой церебральной гипоперфузии с продукцией амилоида β и фосфорилированию тау-белка либо снижению клиренса амилоида β. Действительно, было показано, что антигипертензивная терапия замедляет патогенез БА. Однако масштабное исследование с оценкой 18 017 пациентов с АГ показало, что только в 32% случаев удалось достичь контроля систолического АД, что, вероятно, объясняется наличием связи систолического АД с жесткостью артерий, маркером которой является повышение скорости пульсовой волны [39]. В исследованиях in vivo было показано, что высокая скорость пульсовой волны была связана с более быстрым снижением когнитивных функций и нейроанатомическими изменениями у пациентов с БА. Работы показали, что жесткость артерий, измеряемая скоростью пульсовой волны, коррелирует с количеством отложения амилоида β в головном мозге и является независимым предиктором этого процесса [40]. В отличие от измерений АД, скорость пульсовой волны увеличивается устойчивым образом в течение нескольких десятилетий до постановки диагноза деменции, и вероятно, именно жесткость артерий является движущим фактором, связывающим АГ, КН и последующие нейроанатомические изменения. Таким образом, необходимо иметь в виду, что у пациентов с АГ и дислипидемией возможно развитие нейродегенеративной патологии в будущем.

Метаболический синдром и нейроны головного мозга

Метаболический синдром негативно влияет на нейроны головного мозга, способствуя нарушению их метаболизма и трофики. Связано это с негативным влиянием на глию, которая является основным энергетическим субстратом для нейронов, так как сами нейроны не могут запасаться энергией впрок [41]. Патологическое влияние МС на нейроны головного мозга происходит по нескольким механизмам, как путем рецепторных нарушений, в рамках развития инсулинорезистентности, так и напрямую, влияя на клетки глии — астроциты, олигодендроциты и микроглию.

Центральная инсулинорезистентность

Наличие в рамках МС абдоминального ожирения является ведущей причиной развития системной инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность включает в себя снижение чувствительности тканей организма к действию инсулина и является причиной развития СД2. Отсутствие ответа на инсулин может быть связано с различными причинами, включая подавление инсулиновых рецепторов, неспособность инсулиновых рецепторов связывать инсулин или нарушение инсулинового каскада. Развивающаяся при этом центральная инсулинорезистентность приводит к серьезным церебральным нарушениям. Инсулин в головном мозге стимулирует рост нейронов, модулирует высвобождение и поглощение катехоламинов, регулирует экспрессию и локализацию γ-аминомасляной кислоты, а также участвует в метаболизме глюкозы, что обеспечивает здоровое функционирование нейронов, создавая условия для нейропластичности [42]. Уже просто повышение уровня инсулина при инсулинорезистентности у пациентов с нормальными когнитивными функциями может привести в дальнейшем к выраженным нарушениям внимания и вербальной памяти. Так, исследования пациентов с предиабетом показали, что резистентность к инсулину, а не повышение уровня глюкозы в крови, может вызывать снижение когнитивных функций, особенно памяти. На самом деле прямой механизм развития когнитивной дисфункции при инсулинорезистентности не до конца ясен, возможную роль, кроме нарушения метаболизма глюкозы, играют и другие процессы, такие как измененный метаболизм АРР, повышенная концентрация тау-белка, воспаление в головном мозге, участие аллеля ApoE ε4, а также нарушение пластичности гиппокампа из-за развития резистентности к инсулину. Ведь инсулин рассматривают в качестве долговременного нейропротектора, таким образом, инсулинорезистентность даже может приводить к нейродегенерации [43].

Интересная связь инсулинорезистентности и нейродегенерации отмечается у пациентов с БА. Связано это с тем, что нарушения периферического обмена веществ, наблюдаемые при СД2, аналогичны изменениям в головном мозге у пациентов с БА. Таким образом, иногда БА рассматривают как СД 3 типа — спе­ци­фическую форму СД2, связанную с головным мозгом. Визуализирующие исследования показали, что более высокая инсулинорезистентность и последующая гиперинсулинемия предсказывают гиперметаболизм на ранней стадии УКР и гипометаболизм в медиальных височных областях на поздней стадии деменции при БА [44]. При БА наибольшие нарушения эффекта инсулина отмечаются в области гиппокампа и коры головного мозга, поэтому предполагают, что инсулинорезистентность в данной ситуации может способствовать дополнительному снижению когнитивных функций, независимо от классического механизма БА, что, однако, нуждается в дальнейшем изучении.

Инсулинорезистентность, глия и особенности работы нейронов

Клетки глии также значительно страдают от инсулинорезистентности. Так, астроциты экспрессируют инсулиновые рецепторы и реагируют на инсулин увеличением запаса гликогена и поддержанием гомеостаза глюкозы в ЦНС. Исследования in vivo показали, что нокаут рецептора инсулина в астроцитах снижает высвобождение АТФ и нарушает энергетический обмен в нейронах [45]. Кроме того, нарушения эффектов инсулина снижали выброс дофамина (ключевого нейромедиатора «системы вознаграждения», т. е., по сути, гормона удовольствия), что приводило к развитию аффективных нарушений, депрессии и тревоге у нокаутированных животных.

Две основные поддерживающие функции нейронов — миелинизацию и метаболическую поддержку обеспечивают олигодендроциты. Нарушение процессов миелинизации нарушает синаптическую передачу, ограничивает формирование проводящих путей, что неизбежно сказывается на возможности реализации любой, в том числе когнитивной, деятельности. Нормальная метаболическая активность также является залогом успешного когнитивного функционирования, поэтому можно считать вполне закономерным вывод о тесной связи когнитивных способностей с функцией олигодендроцитов. При МС, абдоминальном ожирении, гипергликемии отмечено снижение количества олигодендроцитов с нарушением реализуемых ими функций, что ассоциировано с увеличением риска когнитивных расстройств. Так, в экспериментальных моделях на животных с ожирением и СД2 было показано снижение количества связей в белом веществе, нарушение процессов миелинизации, что влияло на особенности выполнения когнитивных задач [46].

Компоненты МС также способствуют активации микроглии, что приводит к выбросу цитокинов и развитию нейровоспаления. Вторичное нарушение ГЭБ на фоне окислительного стресса способствует дополнительному переносу активных периферических антител в головной мозг, что еще больше активирует микроглию и усугубляет ее повреждение. В норме лептин, вырабатываемый адипоцитами, проникая через ГЭБ, тормозит нейроны в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, отвечающие за чувство голода. Микроглия регулирует системные метаболические процессы, взаимодействуя с нейронами медиально-базального гипоталамуса в связи с наличием на ее структурах рецепторов к лептину. При развитии нейровоспаления микроглии в рамках МС возникает лептинорезистентность, что препятствует развитию чувства насыщения, приводя к постоянному чувству голода, гиперфагии, увеличению массы тела и еще большей секреции лептина («порочный круг») [47]. В экспериментальных исследованиях было показано, что снижение уровня нейровоспаления в микроглии способствует восстановлению функции гипоталамуса и его ядер, что открывает перспективные направления в разработке новых подходов к терапии МС [48].

Возможности терапии в настоящее время

Все компоненты МС, как по отдельности, так и в различных сочетаниях, могут обусловливать и краткосрочные, и долгосрочные негативные последствия для адекватного когнитивного функционирования. Очевидно, что основным направлением терапии можно считать превентивную стратегию — снижение негативных эффектов МС (своевременное выявление и коррекция гипертензии, гипергликемии и дислипидемии, снижение массы тела), это может способствовать снижению риска отсроченной когнитивной дисфункции, а при уже развившемся дефиците — уменьшению его выраженности при адекватном контроле показателей. Однако зачастую этого бывает недостаточно, ведь расстройства когнитивной сферы сами по себе негативно сказываются на отдаленном прогнозе: так, пациенты менее мотивированы, ограничивают физическую активность, часто нарушают схемы приема препаратов и не могут адекватно контролировать различные показатели. Поэтому помимо превентивной терапии необходимо использовать и средства нейрометаболического ряда, способные дополнительно поддерживать нормальное когнитивное функционирование.

Энергетический дефицит в головном мозге является обязательным следствием МС и его компонентов из-за изменения церебрального кровотока, дисбаланса нутриентов — глюкозы и липидов, а также наличия инсулинорезистентности как основной причины нарушения формирования запасов энергии для нейрона. Дефицит энергии нарушает работу нервных клеток, что и создает условия для формирования когнитивных расстройств. Поэтому в терапии КН у пациентов с МС абсолютно обоснованным видится применение препаратов с так называемым энерготропным действием, к которым относится препарат идебенон (Нобен®). Идебенон является усовершенствованным аналогом коэнзима Q10. В основе действия идебенона лежит замедление перекисного окисления липидов, что позволяет защитить клеточные структуры, мембраны нейронов и митохондрий от повреждений, сохранив их целостность. Кроме того, идебенон обладает трофической функцией, так как стимулирует выработку главной энергетической молекулы — АТФ, а окислительное фосфорилирование, реализующееся путем производства АТФ, является важнейшим процессом, используемым в процессе производства энергии для поддержания функций головного мозга, мышц и сердца. Благодаря своей антиоксидантной и трофической способности идебенон широко используется для лечения болезней, связанных с энергетическим дефицитом, таких как атаксия Фрейдриха и другие наследственные митохондриальные заболевания [49]. Недавно было показано, что кроме антиоксидантного действия у идебенона есть центральный противовоспалительный эффект, влияющий на течение нейродегенеративных патологий, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и БА, при которых положительный эффект идебенона отмечен как в отношении метаболизма нейронов, так и в отношении моторных и когнитивных симптомов заболеваний [49]. При длительном применении в условиях эксперимента идебенон стимулировал выработку фактора роста нервов и белково-нуклеиновый синтез, что позволяет использовать этот препарат как потенциальное средство для нейропластичности, а его серотонинергическое действие позволяет применять его в схемах терапии депрессии и астении. Идебенон положительно влияет на компоненты МС, способствует снижению АД, нормализации уровня гликемии, а в исследованиях in vitro показал эффективность ингибирования агрегации тромбоцитов, что будет способствовать улучшению кровотока в измененных сосудах при ЦВЗ. Таким образом, идебенон можно использовать при МС, сопровождающемся развитием церебральных заболеваний цереброваскулярного и нейродегенеративного характера с развитием КН и поведенческих нарушений, как с возможностью воздействия на патогенетические механизмы развития заболеваний, так и для коррекции их клинических проявлений [50].