Место инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6А/В, в детской популяции | Мелехина Е.В., Николаева С.В., Солдатова Е.Ю., Музыка А.Д., Горелов А.В.

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) являются одной из значимых проблем в педиатрии, что обусловлено их широким распространением, множественностью путей передачи, неспецифичностью клинической картины [1, 2]. Последнее обстоятельство создает определенные трудности в диагностике этих заболеваний и, как следствие, приводит к несвоевременному началу лечения или, наоборот, необоснованной полипрагмазии. Кроме того, инфицирование детей герпесвирусами нередко определяет частоту заболеваемости другими инфекциями, а также может влиять на иммунный статус ребенка.

В настоящее время известно более 80 представителей семейства герпесвирусов, но патогенными для человека являются только 8 из них, среди которых особое место занимают герпесвирусы человека 6 (ВГЧ-6). ВГЧ-6 существует в двух различных вариантах: ВГЧ-6А и ВГЧ-6В. ВГЧ-6В составляет свыше 98% и распространен в США, Японии и странах Европы [3, 4], в то время как ВГЧ-6A распространен в Африке [5]. Вирусы ВГЧ-6А И ВГЧ-6В (ВГЧ-6А/В) различаются по эпидемиологии, строению, последовательности нуклеотидов, вызванная ими инфекция — по времени инфицирования, клиническим проявлениям. ВГЧ-6А/В-инфекция чаще протекает бессимптомно, однако вирус может быть причиной серьезных заболеваний, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом [6]. Так, ВГЧ-6А/В может вызывать развитие внезапной экзантемы при инфекционном мононуклеозе, редко — гепатите, гастроэнтерите, колите, а также неврологических осложнениях (судороги, энцефалит, хронические психические расстройства) [3, 7, 8]. Предполагают связь между ВГЧ-6А/В-инфекцией и рассеянным склерозом, миокардитом, идиопатической кардиомиопатией у детей [9, 10].

Интерес к выбранной теме связан с тем, что, по данным ряда авторов, инфекция ВГЧ-6А/В является самой распространенной среди ГВИ. Еще в конце прошлого века было показано, что серопозитивность к ВГЧ-6А/В в различных регионах Российской Федерации составляет от 71 до 94% [11], среди детей до 4 лет — до 67,5% [12]. По мировым данным, этот показатель составляет от 70 до 100% для одного или обоих вариантов ВГЧ-6 в развитых странах в зависимости от географического положения [13, 14]. Более поздние популяционные исследования показали, что иммуноглобулины G (IgG) к ВГЧ-6А/В выявлялись чаще, чем к другим герпесвирусам, уступая только ВПГ-1 [15].

ДНК ВГЧ-6А/В в слюне выделяется у 70–80% здоровых лиц [16, 17]. У 45,3% клинически здоровых взрослых выделена ДНК герпесвирусов, из них у 1/3 — ВГЧ-6А/В, в т. ч. в виде микст-инфекций с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) [18]. При обследовании клинически здоровых доноров в Греции ДНК герпесвирусных инфекций обнаружена в крови у 25,4%, из них у 1% — хромосомно-интегрированная форма ВГЧ-6 [19].

Диагностика активных форм инфекции, вызываемой ВГЧ-6А/В, в первую очередь основана на количественном определении ДНК возбудителя в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [3, 20]. Для всех герпесвирусов показана корреляция между активностью инфекции и уровнем вирусной нагрузки в крови [21–24]. Но ВГЧ-6А/В обладают уникальной для герпесвирусов возможностью интегрироваться в теломеры хромосом хозяина, при этом ДНК выделяется в каждой клетке организма хозяина, т. е. в концентрации 5 lg копий и более на 10⁵ клеток [20, 25–27]. На сегодняшний день установлено, что 1% человеческой популяции являются носителями хромосомно-интегрированного ВГЧ-6А/В. Роль хромосомной интеграции в формировании соматической патологии в настоящий момент активно изучается, однако уже сейчас очевидно, что хромосомная интеграция не вызывает клинической картины, сходной с острой первичной формой инфекции, и не требует активной противовирусной терапии в момент обнаружения.

Учитывая зачастую бессимптомное течение не только латентных, но и острых первичных и реактивированных форм инфекции [28] и многофакторность влияния ВГЧ-6А/В на организм ребенка, мы хотели определить частоту инфицирования ВГЧ-6А/В (с развитием моно- и микст-инфекции) детей с инфекционной патологией и клинически здоровых в возрасте 1–16 лет, проживающих в Московском регионе.

Цель исследования — установить частоту встречаемости инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, у детей.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы, МБУЗ «Химкинская городская клиническая больница» и детских городских поликлиник Москвы с 2008 по 2018 г. Под наблюдением находились 1633 ребенка в возрасте от 1 года до 16 лет, из них 567 детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРИ, 958 детей с ежемесячными ОРИ, обследованных амбулаторно, и 108 клинически здоровых детей. Обследование детей для выявления маркеров ГВИ (вируса простого герпеса (ВПГ-1), цитомегаловируса (ЦМВ), ВЭБ, ВГЧ-6А/В) осуществляли с применением прямых (выделение ДНК методом ПЦР в реальном времени и антигенов быстрым культуральным методом и непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) в материале мазков из ротоглотки и цельной крови) и непрямых (специфические антитела IgM и IgG к антигенам ВПГ-1, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6А/В) методов диагностики.

Наблюдаемые дети были разделены на 3 группы. Первую группу составили 555 детей в возрасте от 1 года до 4 лет, вторую — 504 ребенка от 4 до 7 лет, третью — 574 ребенка от 7 лет и старше. Маркерами активной формы ВГЧ-6А/В [29] считали ДНК и/или ранние антигены вируса, обнаруженные культуральным методом ВГЧ-6А/В в крови, причем при отсутствии анти-ВГЧ-6А/В IgG, определяли первичную инфекцию, при наличии анти-ВГЧ-6А/В IgG — реактивацию. Наличие ДНК ГВИ в слюне или моче без определения ДНК в крови расценивали как проявление латентной формы.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием лицензионных программ (Microsoft Excel).

Результаты исследования и их обсуждение

На основании комплексного обследования 1633 детей с различной патологией и клинически здоровых мы проанализировали структуру маркеров ГВИ, учитывая как активные, так и латентные формы. То есть изолированное выделение ДНК ВГЧ в материале мазка из ротоглотки без обнаружения серологических маркеров инфекции, а также изолированную фиксацию специфических IgG к антигенам ВГЧ рассматривали как наличие положительного маркера ГВИ. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Установлено, что доля пациентов, у которых выделены маркеры только одной ГВИ, максимальна в группе детей с ОРИ и составляет 18%. Наиболее часто выявлялась моноинфекция ВГЧ-6А/В (от 5 до 12%), преимущественно у детей до 4-летнего возраста. Определена высокая частота микст-инфицирования герпесвирусами — в 78–82% случаев в разных группах.

Частота встречаемости моно- и микст-инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

Активные формы инфекции достоверно чаще встречались у детей в возрасте до 4 лет. Частота встречаемости моноинфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, достоверно снижалась по мере взросления детей: от 21% у детей до 4 лет до 7% у детей старше 7 лет (р<0,01; по крите-рию χ²) (рис. 1).

В возрастной группе детей от 1 года до 4 лет активные формы ВГЧ-6А/В чаще выявлялись у детей с респираторными проявлениями заболевания. Среди условно здоровых в этой возрастной группе не было зарегистрировано ни одного случая активных форм ВГЧ-6А/В (рис. 2).

В возрастной группе от 4 до 7 лет (рис. 3) отмечали достоверное увеличение доли сочетанных инфекций ВГЧ-6А/В с другими герпесвирусами. В группе условно здоровых детей зарегистрированы 4 случая активных микст-форм ВГЧ-6А/В.

У детей старше 7 лет достоверно нарастала доля активных инфекций, вызванных ВГЧ-6А/В, по сравнению с детьми других возрастных групп: преимущественно за счет микст-форм с другими герпесвирусами. Среди условно здоровых диагностированы 2 случая активной микст-ГВИ (рис. 4).

При анализе структуры инфекции ВГЧ-6А/В в каждой из обследованных групп описанные тенденции статистически подтверждены. Так, у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРИ, наиболее часто инфекция ВГЧ-6А/В сочетается с другими герпесвирусами. С увеличением возраста доля сочетания ВГЧ-6А/В сразу с несколькими типами герпесвирусов достоверно нарастает: у детей младше 4 лет ВГЧ-6А/В сочетается сразу с несколькими герпесвирусами в 20,6%, что достоверно реже, чем в возрастной группе от 4 до 7 лет — 40,6% (р<0,05) и в группе старше 7 лет — 41,3% (р<0,05). Наиболее частое сочетание ВГЧ-6А/В-инфекции с ВЭБ — до 45%. С возрастом эта цифра нарастает до 50%.

У пациентов с ежемесячными респираторными заболеваниями сочетание ВГЧ-6А/В с инфекцией ВЭБ встречалось в 24,5% случаев в возрастной группе старше 4 лет, у детей младше 4 лет — в 11% случаев (p<0,05). Микст-ГВИ достоверно чаще встречались у детей старше 7 лет, чем у детей более младшего возраста — 29% против 13% (p<0,05). Сочетание ВГЧ-6А/В-инфекции с инфекцией ВПГ-1 достоверно чаще встречалось у детей старше 4 лет, чем у детей младшего возраста — 13% против 2% (p<0,05).

У условно здоровых детей при обследовании на ГВИ маркеры ВГЧ-6А/В-инфекции были обнаружены в 70 (64,8%) случаях. Только у 6 детей в группе 4–7-летних были выявлены маркеры активных форм инфекции (обнаружены анти-ВГЧ-6А/В IgM, ДНК ВГЧ-6 в крови и/или ранние антигены ВГЧ-6А/В быстрым культуральным методом). У 5 детей обнаружена реактивация ВГЧ-6А/В-инфекции, у 1 ребенка — острая первичная инфекция. Всех детей наблюдали в течение месяца: только 1 мальчик заболел острым респираторным заболеванием без специфических черт инфекции ВГЧ-6А/В (внезапная экзантема, фебрильный судорожный приступ, инфекционный мононуклеоз). У всех 6 детей активная форма инфекции ВГЧ-6А/В была выявлена в сочетании с другими герпесвирусами.

Инфекция ВГЧ-6А/В у условно здоровых детей чаще встречалась в виде микст-инфекций с другими герпесвирусами — 83% (58 детей) против 17% (12 детей). Частота выявления микст-инфекций достоверно увеличивалась с возрастом — от 58 до 81% (р<0,05). Моноинфекции ВГЧ-6А/В достоверно чаще встречались в группе детей младше 4 лет (р<0,05). В структуре микст-ГВИ у детей старше 4 лет преобладали сочетания ВГЧ-6А/В с двумя и более ГВИ (р<0,01). В группе условно здоровых детей наиболее часто инфекция ВГЧ-6А/В сочеталась с ВЭБ: от 25 до 60% случаев в разном возрасте.

У 6 детей 4–7 лет и 1 ребенка 15 лет, условно здоровых, были выявлены маркеры активной ВГЧ-6А/В-инфекции, у 3 из них — анти-ВГЧ-6А/В IgM, ДНК ВГЧ-6А/В в крови и/или ранние антигены вирусов. Ни у кого из этих детей не было выявлено ДНК ВГЧ-6А/В в крови более 1,86 lg копий на 10⁵ клеток. У 4 детей были обнаружены IgG к ВГЧ-6А/В в титрах выше анамнестических. Все активные формы ВГЧ-6А/В у клинически здоровых детей были представлены в микст-вариантах. Однако в активной форме была выявлена только ВЭБ-инфекция у 2 детей. У остальных определялись в крови IgG к ЦМВ, ВПГ-1.

Наблюдение за обследованными клинически здоровыми детьми проводилось в течение 3 мес. За этот период ни у одного из детей с выявленными маркерами активной инфекции ВГЧ-6А/В не наблюдалось развития клинических форм, специфичных для ВГЧ-6А/В-инфекции. Один мальчик заболел ОРИ в среднетяжелой форме (с повышением температуры до 38 °С, катаральными явлениями в верхних дыхательных путях). При обследовании в момент заболевания выделен риновирус.

Таким образом, полученные нами данные о высокой частоте встречаемости ВГЧ-6А/В в детской популяции согласуются с данными литературы [30, 31], подтверждая значимость инфекции ВГЧ-6А/В для людей. В частности, мы определили, что около 70% всех обследованных нами детей имели лабораторные маркеры ВГЧ-6А/В-инфекции. При этом доля активных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, не превышала 30% и преимущественно сочеталась с другими герпесвирусами. Кроме того, как показало наше исследование, активные формы ВГЧ-6А/В были выявлены у детей с поражением органов респираторного тракта. В лечебной практике подобная схожесть клинических проявлений ОРИ, вызванных широким кругом патогенов и не позволяющих без высокоэффективных методов диагностики расшифровать этиологию заболевания, создает определенные трудности. В связи с этим остро встает вопрос подбора этиотропной терапии с учетом возможного инфицирования, который предполагает выбор препарата, действующего не только при гриппе и респираторных заболеваниях, но и при ГВИ.

К таким препаратам можно отнести меглюмина акридонацетат (Циклоферон^®), который входит в действующие клинические рекомендации по лечению вышеперечисленных болезней. Препарат разрешен к применению у пациентов старше 4 лет.

Эффективность и безопасность меглюмина акридон­ацетата у детей с респираторными вирусными инфекциями широко описаны в литературе. Так, в остром периоде ОРИ и гриппа применение препарата уменьшает длительность интоксикационного и катарального синдромов, а также способствует более быстрой нормализации температуры. У детей с затяжным кашлем (в т. ч. у пациентов с ГВИ) подключение к комплексной терапии меглюмина акридонацетата оказывает положительный клинический эффект [32].

Целый ряд проведенных клинических рандомизированных исследований демонстрируют терапевтическую эффективность меглюмина акридонацетата при инфекционном мононуклеозе у детей [32, 33], в т. ч. с реактивированной ГВИ [34]. У детей с реккурентными респираторными заболеваниями на фоне активных форм ГВИ применение препарата способствует уменьшению эпизодов ОРИ [32], а также коррекции иммунологических показателей (иммунореабилитации) [33].

Заключение

Инфекция, вызванная ВГЧ-6А/В, является наиболее распространенной среди всех герпесвирусных инфекций в детской популяции, однако активные формы составляют не более 30%. Проведенное исследование показало необходимость диагностики ГВИ при обследовании детей. Понимание широкого распространения в детской популяции инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, мотивирует врача не только обследовать пациентов на ГВИ, но и своевременно назначать адекватную этиотропную терапию, а также определять объем повторного обследования пациентов по окончании курса лечения.