Место аспирина в патогенетической и симптоматической терапии ОРВИ

Введение

Понятие острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) является собирательным и подразумевает инфекционные поражения верхних дыхательных путей вирусной этиологии. В качестве возбудителей ОРВИ рассматривают около 200 подтипов вирусов, среди которых: риновирусы, вызывающие наибольшее количество случаев заболевания; коронавирусы; вирусы гриппа; респираторно-синцитиальные вирусы; вирусы парагриппа; аденовирусы; энтеровирусы и другие [1]. Из всех инфекционных заболеваний ОРВИ занимают первое место по распространённости [2]. Это обусловлено не только большим количеством возбудителей, но и механизмами передачи, среди которых выделяют воздушно-капельный путь и контактный путь [3]. Случаи заболеваний отмечаются круглогодично, в том числе и в тёплый сезон, однако, наибольшее количество заболеваний регистрируется с сентября по май. Передача тех или иных вирусов зависит от температуры воздуха и её колебаний, влажности, степени проветриваемости закрытого помещения [4]. В зимний сезон наблюдается подъём заболеваемости ОРВИ, вызванной вирусами гриппа, респираторно-синцитиальными вирусами, коронавирусами. Круглогодичные случаи заболеваемости вызваны риновирусами, аденовирусами, бокавирусами [5]. Согласно эпидемиологическим данным ежегодно в России переносят ОРВИ более 30 миллионов человек, при этом ежегодный экономический ущерб оценивается в 40 миллиардов рублей [6].

 Для развития заболевания необходим контакт вирусных частиц и слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Чаще всего входными воротами инфекции являются полость носа или носоглотка; конъюнктива, при этом вирус проникает в полость носа через носослёзный канал [3]. После контакта с эпителием происходит взаимодействие вируса с рецепторами опознавания паттерна (PRR-рецепторами), среди которых выделяют TLR, RIG-1-рецепторы, NOD-подобные рецепторы. Активация PRR-рецепторов приводит к образованию интерферонов типов I и III, цитокинов, хемокинов, антимикробных пептидов, что вызывает активацию Т-лимфоцитов, макрофагов [7]. При этом активируются факторы иммунной защиты, препятствующие адгезии в виде фагоцитоза и увеличивается секреция IgA [8].

 Симптомы ОРВИ зависят от конкретного возбудителя. Выделяют проявления общей интоксикации, такие как повышение температуры тела, общая слабость, головные боли, боли в мышцах и суставах. Выделяют местные воспалительные симптомы, возникающие в месте репликации вируса: ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит [9]. Воспаление, лихорадка и болевой синдром обусловлены действием простагландина Е2 (PGE2), который является одним из основных провоспалительных медиаторов, образующихся из арахидоновой кислоты при участии фермента циклооксигеназы (ЦОГ) [10]. Помимо PGЕ2, к основным видам простагландинов, которые образуются в тканях при воспалении, относят простациклин (PGI2), простагландин D2 (PGD2) и простагландин F2α (PGF2α) [11]. В формировании воспалительных реакций играют роль ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ведущая роль принадлежит последнему [12].

 Сравнительный анализ отечественных и зарубежных клинических рекомендаций по фармакотерапии ОРВИ

 Фармакотерапия ОРВИ основывается на принципах снижения интенсивности воспалительного процесса, предупреждении дальнейшего патогенетического развития заболевания, достижении стойкого выздоровления. Выбор тактики лечения основывается на периоде заболевания, тяжести течения, наличии сопутствующих заболеваний и характере осложнений.

 Согласно действующим в Российской Федерации клиническим рекомендациям, лечение ОРВИ у взрослых включает в себя применение этиотропной (противовирусной), патогенетической и симптоматической терапии [6]. Кроме того, для более быстрой нормализации состояния выделяют базисную терапию, которая включает в себя детоксикацию в виде обильного питья, соблюдения постельного режима, а также полноценный рацион с достаточным потреблением белков, жиров, углеводов и клетчатки.

 В качестве этиотропной терапии рекомендуется применять препараты с прямым противовирусным действием, а также с непрямым – индукторы интерферонов или иммуномодуляторы. Препараты интерферонов альфа 2b и гамма рекомендованы для интраназального применения. Однако, практически невозможно выбрать этиотропную терапию при заболевании острой респираторной вирусной инфекцией ввиду огромного спектра возбудителей и отсутствия таких противовирусных средств, которые имели бы свойство проникать внутрь инфицированной клетки, не оказывая при этом токсического действия. В большинстве случаев пациент с ОРВИ обращается к специалисту не в течение первых дней заболевания, что ставит под вопрос целесообразность применения противовирусных препаратов. Так же необходимо отметить, что результаты изучения клинической эффективности и безопасности применения противовирусных лекарственных препаратов являются противоречивыми и не дают однозначного подтверждения эффективности применения этиотропной терапии при ОВРИ [13]. Несмотря на вышеизложенное, противовирусные препараты, указанные в клинических рекомендациях по лечению ОРВИ, включены в действующий список ЖНВЛП.

 Для снижения температуры тела, а также для уменьшения мышечных, головных и суставных болей рекомендованы препараты, обладающие жаропонижающим и обезболивающим эффектами, среди которых выделяют парацетамол и некоторые представители класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). С целью уменьшения заложенности носа, ринореи и облегчения носового дыхания рекомендованы альфа-адреномиметики (или деконгестанты), однако их использование должно продолжаться не более 5 дней. Для уменьшения выраженности болевого синдрома, уменьшения местного воспаления возможны местные методы воздействия в виде применения полосканий, ингаляций, таблеток и пастилок для рассасывания, в состав которых могут входить местные анестетики. Для облегчения кашля рекомендовано использование муколитических или противокашлевых средств в зависимости от его характера, интенсивности, наличия мокроты и при плохом её отхождении. При возникновении бронхообструктивного синдрома используются β2-адреномиметики и ксантины.

 Зарубежные рекомендации по лечению ОРВИ, в отличие от отечественных, не включают этиотропную терапию, фармакотерапия основывается на применении патогенетических и симптоматических препаратов. Рекомендовано применение обезболивающих и жаропонижающих препаратов, таких как парацетамол и НПВП, комбинации антигистаминных препаратов и деконгестантов, а также интраназальное применение ипратропия бромида [14].

 Таким образом, в случае чрезмерной активации звеньев иммунной защиты, сопровождающейся развитием тяжёлых симптомов общей интоксикации, таких как высокая лихорадка, выраженная общая слабость и болевой синдром, может быть применена патогенетическая и симптоматическая фармакотерапия, снижающая выраженность воспаления. Согласно как российским, так и зарубежным рекомендациям, повышение температуры тела выше 38,5°С, выраженные суставные и мышечные боли являются показаниями для приёма обезболивающих и жаропонижающих препаратов, однако, симптоматическая терапия может быть рекомендована в случае тяжело переносимых симптомов интоксикации и при невысоких значениях температуры тела.

 Клинико-фармакологическое обоснование целесообразности применения аспирина как симптоматического и патогенетического средства при фармакотерапии ОРВИ

 Существует группа препаратов, действие которых нацелено на подавление образования медиаторов воспаления и, тем самым, на уменьшение интенсивности симптомов ОРВИ. Такими лекарственными средствами являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), механизм действия которых заключается в ингибировании ЦОГ-1 и ЦОГ-2-основных ферментов, участвующих в процессе образования простагландинов из арахидоновой кислоты. Простагландины высвобождаются из поврежденных клеток, что стимулирует болевые рецепторы. Простагландины усиливают действие таких медиаторов как гистамин и брадикинин, что приводит к расширению кровеносных сосудов и увеличению их проницаемости. В результате появляется покраснение тканей и их отёк [15]. Таким образом, ингибирование ЦОГ приводит к нарушению синтеза простагландинов и уменьшению интенсивности воспаления.

 Аспирин является единственным необратимым ингибитором ЦОГ среди НПВП. Механизм действия заключается в необратимом ацетилировании серина в положении 529 в ЦОГ-1 и в положении 516 в ЦОГ-2, что приводит к стойкому продолжительному фармакодинамическому эффекту [16].

 Сравнительная оценка анальгетической эффективности парацетамола и аспирина проведена у пациентов, которые перенесли удаление третьего моляра и нуждались в постоперативном обезболивании. В исследовании были сформированы три группы: 1-ая гр. пациентов (n=59) получала 900 мг аспирина; 2-ая гр. (n=62) — 1000 мг парацетамола; 3-я контрольная группа (n=32) — плацебо. Для оценки интенсивности боли была использована визуальная аналоговая шкала. В результате исследования было установлено, что аспирин в дозировке 900 мг значительно превосходит парацетамол в дозировке 1000 мг по выраженности анальгетического эффекта [17]. Другое сравнительное исследование по изучению анальгетического эффекта аспирина и парацетамола на зубную боль (204 пациента получали парацетамол, 204-аспирин, 102 -плацебо) и боль в горле, вызванную ОРВИ (71 пациент получал аспирин, 70 – парацетамол, 36 – плацебо) продемонстрировало сопоставимые результаты эффективности, статистически значимо отличные от плацебо, что позволило рекомендовать к применению в качестве анальгетиков оба исследуемых препарата. [18].

 Изучение влияния применения аспирина на интенсивность симптомов ОРВИ (основная группа 272 пациента, прием аспирина 400 мг 2 раза в день; контрольная группа 133 пациента, прием плацебо) показало, что аспирин статистически значимо превосходит плацебо в отношении уменьшения интенсивности боли в горле, купирования головной боли и мышечной боли. При этом в исследовании был продемонстрирован высокий уровень безопасности данного лекарственного препарата. Сообщалось о 50 нежелательных явлениях у 34 пациентов: 17 из группы принимавшей аспирин;17 из группы, принимавшей плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (5 пациентов из группы, принимавшей аспирин и 5 – из группы плацебо), боль в животе (3 и 2 пациента соответственно), тошнота (2 и 1 соответственно) и носовое кровотечение (2 и 1 соответственно) [19].

 Опубликован метаанализ анализ данных по применению аспирина в качестве препарата для купирования симптомов ОРВИ в сравнении с эффективностью других лекарственных средств (парацетамолом, ибупрофеном, плацебо), применяемых в эквивалентных дозах. Практически все включенные в анализ исследования, являлись двойными слепыми плацебо-контролируемыми. Установлено, что эффективность аспирина во всех случаях превосходила плацебо и не уступала эффективности других препаратов. Ни в одном исследовании не было выявлено серьёзных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с приёмом аспирина, таких как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация органа, кишечная непроходимость или смертельный исход. В основном, наблюдались проявления диспепсии лёгкой или средней степени тяжести, которые являлись дозозависимыми и транзиторными. Общая частота нежелательных явлений у пациентов, принимавших аспирин, была на 1-3% выше, чем у пациентов, принимавших плацебо [20].

 Согласно клиническим рекомендациям, с целью снижения температуры тела рекомендовано применение парацетамола, который также обладает способностью ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2, однако локализация действия данного препарата ограничивается центрами терморегуляции и боли в ЦНС. Таким образом, парацетамол не обладает противовоспалительным действием, а обладает лишь жаропонижающим и анальгезирующим действием, что характеризует его эффект при ОРВИ исключительно как симптоматический. Аспирин, в свою очередь, обладает воздействием на патогенез заболевания, и его эффект при ОРВИ является и симптоматическим и патогенетическим. Фактором, ограничивающим применение парацетамола является гепатотоксичность, обусловленная особенностью метаболизма. При приёме терапевтических доз парацетамола в его метаболизме участвуют ферменты УДФ-глюкуронилтрансфераза и сульфотрансфераза, небольшая часть принятой дозы парацетамола метаболизируется ферментами системы цитохрома p450, в основном с помощью CYP2E1, при этом образуется токсический метаболит N-ацетил-p-бензохинонимин [21] Данный метаболит может конъюгировать глутатион и при истощении запасов последнего инициируется гибель гепатоцитов путём связывания N-ацетил-p-бензохинонимина с клеточными макромолекулами [22].

 Плейотропные эффекты аспирина

 Аспирин является одним из самых покупаемых лекарственных препаратов в мире, что связано в том числе и с его частым назначением кардиологическим больным, так как помимо противовоспалительного и обезболивающего эффекта аспирин обладает способностью к ингибированию агрегации тромбоцитов. Ожидается, что мировой рынок продаж аспирина вырастет на 2,53% при увеличении объёма продаж с 1,979 миллиарда долларов до 2,299 миллиарда долларов в период с 2019 по 2025 год [23]. По состоянию на июль 2022 года согласно данным ГРЛС на Российском фармрынке насчитывается 101 торговое наименование.

 Ввиду своего плейотропного эффекта аспирин используется по различным показаниям, среди которых выделяют вторичную профилактику сердечно-сосудистых событий, противовоспалительную терапию при ряде заболеваний, профилактику развития преэклампсии у беременных. Антитромботический эффект аспирина обеспечивается за счёт ацетилирования ЦОГ тромбоцитов, подавляя синтез простагландина H2, который является предшественником тромбаксана А2 [24]. Эффект аспирина является длительным за счёт необратимого ингибирования ЦОГ и продолжается примерно 8-10 дней – это время продолжительности жизни тромбоцитов. Таким образом, аспирин нарушает агрегацию тромбоцитов, предотвращая тромбообразование. Механизм профилактики преэклампсии до сих пор точно неизвестен, но предполагается, что антитромботический эффект аспирина снижает риск развития инфаркта плаценты, а его противовоспалительное действие предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции, возникающей из-за влияния перекисного окисления липидов [25]. В настоящее время существуют данные о возможности профилактики колоректального рака путём приёма аспирина, хотя до сих пор это не является официальной рекомендацией [26]. В мета-анализе Lin и соавт. было показано увеличение выживаемости у пациентов с колоректальным раком, особенно при выраженном уровне экспрессии PTGS2 (ЦОГ-2) [27]. В целом, многие патологические состояния, являющимися показаниями для назначения аспирина это результат острого либо хронического воспаления.

 Выраженный воспалительный процесс со временем снижает интенсивность за счёт удаления из его очага лейкоцитов и клеточных остатков, при этом происходит образование противовоспалительных медиаторов, таких как липоксины, резолвины и протектины [28]. Их синтез может быть индуцирован в том числе и действием аспирина [29]. Было показано, что в синтезе различных форм резолвинов при приёме аспирина в качестве субстрата используется эйкозапентаеновая кислота, а также 5-липооксигеназа и гидролаза LTA4 [30]. Ацетилирование аспирином ЦОГ-2 приводит к образованию эпимерных форм липоксинов путём переключения ферментативной активности с простагландинэндопероксидсинтазы на липоксигеназу, такие метаболические изменения в тканях, приводящие к повышению образования противовоспалительных медиаторов [31]. Липоксины и резолвины обладают схожим механизмом противовоспалительного действия: нарушают хемотаксис и миграцию макрофагов и нейтрофилов к очагу воспаления; блокируют внутриклеточные сигнальные пути транскрипционного фактора NF-κB; прерывают образование провоспалительных цитокинов, таких как ИФНγ, ИЛ1 и ИЛ6; влияют на активность макрофагов подтипа М2, которые обеспечивают фагоцитоз. Липоксины также являются блокаторами лейкотриеновых рецепторов CysLT1. Резолвины обладают способностью стабилизировать рецепторы TRPV1–4- важнейшие интеграторы болевых и воспалительных стимулов [32], [33].

 Аспирин индуцирует синтез так называемого нейропротектина D1 с противовоспалительной и нейропротективной активностью [34]. Известно, что данный медиатор блокирует сигнальный путь NF-κB, снижает экспрессию ЦОГ-2, подавляет синтез простагландинов [32].

 Доклинические экспериментальные исследования продемонстрировали эффективность применения искусственно синтезированных липоксинов А4 или аспирин-индуцированных липоксинов на моделях ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, бронхиальной астмы, муковисцидоза, увеита, гломерулонефрита, нефросклероза и др. [35]. Опубликованы результаты исследования, подтверждающие анальгетическую эффективность внутрикостной инъекции липоксина А4 или аспирин-индуцированного липоксина при болях, вызванных онкологическим заболеванием [36].

 Таким образом, влияние аспирина на патогенез воспаления проявляется не только его характерной для всех НПВП способностью угнетать синтез провоспалительных простагландинов за счет ингибирования ЦОГ, но и действием противовоспалительных медиаторов, синтез которых запускается при трансформации активности ЦОГ-2 под воздействием аспирина. Это способствует восстановлению нормального гомеостаза в тканях и даёт возможность более быстрого запуска процесса репарации. Активация репаративных процессов под влиянием аспирина показана в ряде экспериментальных работ. В частности, продемонстрирована способность аспирин-индуцируемых противовоспалительных медиаторов, ускорять процессы восстановления повреждённых тканей. Этот эффект достигается путём вовлечения нескольких механизмов: 1) ограничение привлечения нейтрофилов в очаг воспаления; 2) стимуляция процессов удаления клеточных обломков и бактерий макрофагами; 3) стимуляция репаративных процессов [34].

Аспирин и витамин С — рациональная комбинация, повышающая эффективность и безопасность

 Известно о влиянии на течение ОРВИ витамина С (аскорбиновой кислоты). Витамин С обладает антиоксидантными свойствами: он является донором электронов для восстановления молекулярного кислорода, а также участвует в восстановлении фолата до дигидро- и тетрагидрофолата [37]. Согласно данным, опубликованным в обзоре Cochrane, приём витамина С у пациентов с ОРВИ уменьшил продолжительность симптомов простуды, а у пациентов, которые регулярно подвергаются тяжёлым физическим нагрузкам, приём витамина С в два раза снижал риск развития ОРВИ [38]. Результаты другого клинического исследования продемонстрировали, что прием витамина С в дозе 2-8 г в сутки снижал заболеваемость и длительность ОРВИ. У пациентов с COVID-19, находящихся в реанимации, применение аскорбиновой кислоты в высоких дозах привело к снижению смертности, длительности госпитализации и времени нахождения на ИВЛ [39].

 Витамин С активирует иммунитет за счет влияния на созревание Т-лимфоцитов, активность фагоцитоза и хемотаксис лейкоцитов для борьбы организма с патогенами [40]. Уровень витамина С в лейкоцитах в десятки раз превышают концентрацию в плазме крови, что подтверждает его функциональную роль в иммунной системе [41]. Установлено, что витамин С задействован в процессе хемотаксиса (миграции нейтрофилов к источнику воспаления) и непосредственно фагоцитозе микроорганизмов; принимает участие в образовании активных форм кислорода, которые непосредственно участвуют в уничтожении инфекционных агентов. Витамин С также потенцирует каспазозависимый апоптоз, усиливая поглощение макрофагами патогенов и обеспечивая их клиренс, а также ингибирует развитие некроза, тем самым способствуя разрешению воспалительной реакции и уменьшению повреждения тканей [41, 42]. При стимуляции нейтрофилы активируют НАДФН-оксидазу (NOX2), после чего выделяются большие количества супероксида, который является предшественником пероксида водорода и других активных форм кислорода. При фагоцитозе микроорганизмов с помощью функционирования NOX2 супероксид выделяется на мембрану нейтрофилов, после чего он используется миелопероксидазой для дальнейшего синтеза других окислителей [43]. Считается, что миллимолярные концентрации витамина С в нейтрофилах защищают их от окислительного повреждения, особенно при активации окислительного взрыва. В процессе фагоцитоза ввиду окислительного стресса концентрации витамина С в нейтрофилах истощаются. Истощение пула витамина С может привести к изменению баланса между содержанием оксидантов и антиоксидантов, и в дальнейшем к синтезу провоспалительных медиаторов и других окислительных соединений, в частности, активировать провоспалительный транскрипционный фактор NF-κB [42]. Таким образом, дополнительный приём витамина С при активном воспалительном процессе может обеспечить более быстрый процесс выздоровления [44]. Фагоциты обладают способностью восстанавливать окисленный витамин С, благодаря чему он проявляет свою антиоксидантную активность и уменьшает синтез воспалительных медиаторов, что может благотворно влиять на течение ОРВИ.

  Опубликованы данные о гастропротекторных свойствах витамина С, что является актуальным при приёме аспирина, который известен повышением риска язвообразования при длительном регулярном приёме. В исследованиях выявлена корреляции уровня витамина С со снижением риска развития язвенного поражения слизистой оболочки желудка. Приём витамина С ассоциирован с уменьшением риска развития атрофического гастрита, рака желудка, вероятно, ввиду снижения окислительного повреждения слизистой оболочки желудка [45]. Исследование биопсийных образцов желудка позволило установить, что снижение концентрации витамина С в биоптатах коррелирует с повышением уровня pH желудочного сока (pH>4) и большей распространённостью инфицирования H. pylori [46]. Таким образом, использование аспирина и витамина С является обоснованным с точки зрения эффективности терапии ОРВИ, а их комбинация снижает риск повреждения ЖКТ.

 Преимущество растворимой лекарственной формы — шипучие таблетки

 На фармацевтическом рынке РФ аспирин представлен в разных лекарственных формах: таблетированной, в форме таблеток с кишечнорастворимой оболочкой, а также в форме шипучих таблеток, порошках, гранулах, капсулах [47]. Отдельного внимания заслуживают шипучие растворимые таблетки из-за особенностей фармакокинетики данной лекарственной формы и удобства её приёма. Растворимые таблетки обеспечивают более комфортный приём лекарственного препарата, особенно это важно людям, которые испытывают трудности с проглатыванием таблеток. Кроме того, растворимые лекарственные формы чаще имеют приятный вкус, что также увеличивает приверженность пациентов к фармакотерапии. После попадания в желудочно-кишечный тракт растворимые лекарственные формы более быстро всасываются в тонкой кишке, формируя пик концентрации за более короткое время и, в свою очередь, более быстрое наступление желаемого эффекта. Значимым преимуществом растворимой лекарственной формы в виде шипучих таблеток является меньшее раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [48].
 

Заключение

 ОРВИ — наиболее распространённое заболевание трудоспособного населения, симптомы которого часто требуют фармакологической коррекции. Аспирин является единственным необратимым ингибитором ЦОГ среди НПВП. Препарат традиционно на протяжении многих лет применяется для симптоматического (анальгетического, жаропонижающего) и патогенетического (противовоспалительного) лечения ОРВИ, что выгодно отличает его от парацетамола, который не обладает противовоспалительным эффектом. Лекарственная форма в виде шипучих таблеток обеспечивает получение мелкодисперсного раствора, что приводит к более быстрому и полному всасыванию препарата в желудочно-кишечном тракте при меньшем раздражении слизистой оболочки. При фармакотерапии ОРВИ аспирин применяется разово в качестве симптоматического средства или короткими курсами как патогенетический препарат, что обеспечивает его хорошую переносимость.