Клиническое применение фиксированных комбинаций
антигипертензивных лекарственных средств

И. Ю. Юдина
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

В настоящее время вопросы рациональной фармакотерапии, оптимального выбора
лекарственных средств при различных заболеваниях имеют особую актуальность, в
том числе при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), которые остаются
лидирующей причиной смертности во всем мире. Число людей с заболеваниями
сердечно-сосудистой системы (ССС) по данным современных зарубежных источников
превышает 100 млн. Ежегодно от ССЗ умирает 16,7 млн человек во всем мире, причем
почти в 50% случаев причиной смерти является ишемическая болезнь сердца (ИБС) и
почти в 30% случаев — мозговой инсульт (МИ) [1]. Среди ССЗ наиболее
распространенным является артериальная гипертония (АГ). Именно с ней чаще всего
приходится сталкиваться практическим врачам, и именно она является серьезным
прогностическим фактором риска (ФР) развития инфаркта миокарда (ИМ), МИ,
хронической сердечной недостаточности (ХСН), общей и сердечно-сосудистой
смертности [2].

В связи с этим вопросы рациональной фармакотерапии и оптимального выбора
лекарственных средств при ССЗ приобретают особую актуальность. На основе
доказательной медицины активно разрабатываются алгоритмы лечения различных ССЗ.
Они находят отражение в международных и национальных клинических рекомендациях.
Использование клинических рекомендаций в практической работе врача, несомненно,
способствует улучшению результатов лечения и прогноза при ССЗ [3, 4].

Вместе с тем зачастую назначение оптимальной терапии представляет собой
непростую задачу, особенно в условиях расширения фармацевтического рынка и
появления большого количества все новых и новых лекарственных средств (ЛС), а
также в связи с ростом распространенности коморбидных состояний, которые во
многом затрудняют проведение лекарственной терапии и требуют особого
пристального внимания к контролю эффективности и безопасности лекарственных
средств. Как показывает практика, степень соответствия проводимой фармакотерапии
принятым рекомендациям в реальной клинической практике остается достаточно
низкой как в нашей стране, так и за рубежом [5, 6].

В 2013 г. вышли новые рекомендации Европейского общества гипертонии (European
Society of Hypertension, ESH) и Европейского кардиологического общества (European
Society of Cardiology, ESC) по лечению АГ [7], а также Российские рекомендации
«Диагностика и лечение артериальной гипертонии» [8], которые являются основой
для выбора рациональной фармакотерапии АГ врачами всех специальностей. Основная
цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития
сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Для достижения этой цели
требуется:

• снижение артериального давления (АД) до целевого уровня;
• коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемии, гипергликемия,
  ожирение);
• предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение
  поражения органов-мишеней;
• лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, сахарного
  диабета и др.).

Выбор фармакотерапии

В настоящее время для лечения больных АГ рекомендуются пять классов
антигипертензивных ЛС с доказанным влиянием на степень сердечно-сосудистого
риска и не имеющих существенных различий по выраженности антигипертензивного
эффекта:

• ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ);
• блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА);
• бета-адреноблокаторы (БАБ);
• антагонисты кальция (АК);
• тиазидные диуретики.

Каждый класс имеет свои особенности применения, преимущества и ограничения,
связанные с возможностью развития нежелательных реакций.

Большой арсенал имеющихся лекарственных средств делает чрезвычайно важной и
одновременно сложной задачу выбора конкретных препаратов, а дифференцированный
выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практикующих
врачей в настоящее время. Особенно это касается больных, имеющих дополнительные
факторы риска и сопутствующие заболевания, которые, с одной стороны, ухудшают
прогноз при АГ, с другой, ограничивают применение ряда антигипертензивных
лекарственных средств. Фармакотерапевтические подходы к лечению больных АГ с
сопутствующими ФР и ассоцированными заболеваниями предполагают комплексный
подход, позволяющий воздействовать не на каждое заболевание в отдельности, а на
больного в целом.

Безусловно, каждый пациент требует серьезного осмысления, анализа
особенностей его клинической ситуации, и с учетом этого следует выбирать тот или
иной класс препаратов. Большую помощь практическому врачу на этом этапе могут
оказать рекомендации, обобщающие доказательную базу по всем классам
антигипертензивных ЛС. Некоторые препараты целесообразно считать
предпочтительными для конкретных ситуаций, так как они использовались в этих
ситуациях в клинических исследованиях или продемонстрировали более высокую
эффективность при конкретных типах поражения органов-мишеней.

Приверженность к лечению

Обсуждая проблему рациональной фармакотерапии АГ, нельзя не остановиться на
очень важном ее аспекте — низкой эффективности лечения АГ и недостижении целевых
значений артериального давления (АД). Это объясняется различными факторами, не
последнее место среди которых занимает низкая приверженность больных АГ лечению.
Об этом свидетельствуют результаты клинико-эпидемиологических исследований,
проводимых как за рубежом, так и в нашей стране. Так, по данным разных
исследователей до 50% больных АГ самостоятельно прекращают лечение, назначенное
врачом [9, 10]. О низкой приверженности к лечению свидетельствуют и результаты
Российского многоцентрового исследования РЕЛИФ (Регулярное Лечение И
проФилактика), проведенного в Центральном и Северо-Западном федеральных округах,
которое показало, что 58,2% больных АГ принимают препараты только при повышении
АД. Из них 63,6% принимают ЛС не каждый день, 39,7% прекращают лечение после
нормализации АД, 32,9% пропускают прием по забывчивости, и только 3,3% не
допускают пропусков приема лекарств [11].

Основные понятия приверженности к лечению

Под приверженностью к лечению понимают соответствие поведения пациента
рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа
жизни. Приверженность к лечению предполагает такие понятия, как удержание на
терапии (упорство) и комплаентность.

Удержание на терапии определяется длительностью периода получения
медикаментозной терапии и оценивается количеством дней, в течение которых
пациент получал терапию, или процентом больных, продолжающих лечение на
протяжении определенного периода.

Комплаентность — показатель приверженности к медикаментозной терапии
(соблюдение дозы, кратности и режима приема). Комплаентность оценивается
индексом использования препарата, представляющим собой частное от деления
количества дней приема полной дозы препарата (или его количества, выданного
больному) на длительность (в днях) всего периода исследования (наблюдения).
Идеальной целью представляется достижение стопроцентной приверженности, однако
при любом хроническом заболевании получение подобного результата затруднительно.
Если индекс использования препарата достигает 80% и более, комплаентность
считается приемлемой.

Для того чтобы повысить информативность опроса больных в отношении
приверженности к лечению, создаются специализированные вопросники и шкалы оценки
приверженности. Они, как правило, включают в себя не только вопросы, имеющие
непосредственное отношение к соблюдению рекомендаций по приему препаратов и
немедикаментозных методов лечения, но и вопросы общепсихологического характера,
касающиеся готовности больного к взаимодействию, ответственности, следованию
советам и т. д. Некоторые из таких шкал сегодня уже валидизированы и
рекомендованы к широкому применению.

Самый простой тест оценки комплаентности — тест Мориски–Грина, состоящий из
четырех вопросов:

1. Вы когда-нибудь забывали принять препараты?
2. Не относитесь ли Вы иногда невнимательно к часам приема ЛС?
3. Не пропускаете ли Вы прием препаратов, если чувствуете себя хорошо?
4. Если Вы чувствуете себя плохо после приема ЛС, не пропускаете ли Вы
   следующий прием?

Комплаентными считают больных, набравших 4 балла, некомплаентными — менее 3
[12]. Использование этого простого и доступного метода поможет практическому
врачу обратить внимание на тех пациентов, которым необходимо уделить
дополнительное внимание с целью повысить их комплаентность.

Каковы же пути повышения приверженности больных к лечению?

На сегодня нет единой эффективной стратегии повышения комплаентности, однако,
говоря о воздействии на приверженность к лечению, следует иметь в виду два
основных аспекта.

Первый, касающийся собственно следования больным рекомендациям врача, в
первую очередь зависит от мотивации к лечению. В данном аспекте основные усилия
должны быть направлены на создание этой мотивации, что, прежде всего, требует
установления контакта с пациентом и его обучения. Ряд авторов и групп экспертов
на основании больших аналитических обзоров литературы делают акцент на
принципиальном изменении самого подхода к участию пациента в лечебном процессе и
более активном привлечении к принятию медицинского решения. По их мнению, без
активного участия и желания пациента лечиться трудно добиться решения кратко- и
среднесрочных, а тем более долгосрочных задач.

Доказано также, что пациенты не стремятся выполнять рекомендации врача, если
они не информированы о своем заболевании и его осложнениях. Поэтому в данном
аспекте основные усилия должны быть направлены на создание устойчивых и
качественных отношений врач–пациент, на предоставление пациенту полной
информации о заболевании и его осложнениях с целью создания мотивации к строгому
и регулярному выполнению профилактических мероприятий и приему препаратов.

Одним из путей формирования партнерства «врач—пациент» является обучение
пациентов, в частности в школах здоровья для пациентов с АГ, которые по сути
представляют собой медицинскую профилактическую технологию, основанную на
совокупности индивидуального и группового воздействия на пациентов и
направленную на повышение уровня их знаний, информированности и практических
навыков по рациональному лечению АГ, повышению приверженности пациентов к
лечению и для профилактики осложнений заболевания, улучшению прогноза и
повышению качества жизни.

Вторым аспектом приверженности к терапии является реальный ежедневный прием
препаратов без существенных отклонений от дозы и режима приема. Этот аспект
может быть существенно улучшен за счет упрощения самой схемы лечения и введения
специальных приемов, помогающих больному не пропускать прием очередной дозы.

Необходимость использования комбинированной терапии АГ

Ключевым моментом современной антигипертензивной терапии является
комбинированная терапия с использованием рациональных сочетаний лекарственных
средств, позволяющая не только достигать целевого уровня АД, не снижая качества
жизни больных АГ, но и снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Результаты метаанализа крупномасштабных клинических исследований последних
лет убедительно свидетельствуют о том, что для достижения целевого уровня АД и
снижения сердечно-сосудистого риска (ССР) большинству пациентов необходимо
назначать несколько антигипертензивных препаратов [13]. Комбинированная терапия,
по сути, на сегодняшний день является приоритетным направлением в лечении
больных АГ, что нашло отражение в новых Европейских и Российских рекомендациях
по гипертонии [7, 8]. Комбинации из двух и более гипотензивных препаратов
рекомендуется назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии, в первую
очередь больным с высоком ССР, т. е. больным с наличием трех и более факторов
риска, с субклиническим поражением органов-мишеней, а также тем, у кого уже
имеются ассоциированные клинические состояния.

Проведение комбинированной терапии больным АГ представляется оправданным и
обоснованным также и в силу того, что по механизмам развития и становления АГ
является многофакторным заболеванием, и сочетание ЛС с различным механизмом
действия, взаимодополняющих друг друга, позволяет оптимально воздействовать на
различные патогенетические механизмы АГ. Рациональная комбинация ЛС
подразумевает использование препаратов из различных классов с разным механизмом
действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения
риска развития нежелательных явлений. Сочетание препаратов с различным
механизмом действия также может уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя
на механизмы повреждения органов-мишеней: сердца, сосудов и почек.

Фиксированные комбинации лекарственных средств — путь к улучшению
приверженности пациентов

Повышение приверженности к антигипертензивной терапии — один из наиболее
реальных способов повышения ее эффективности. Очевидно, что добиться соблюдения
рекомендаций можно только при сотрудничестве врача с пациентом, во многом
достигающемся за счет подробного и вместе с тем доступного информирования
последнего о цели лечения АГ.

Способствовать улучшению приверженности может и использование фиксированных
комбинаций антигипертензивных ЛС, получающих все более широкое распространение в
последние годы [14]. Клинические исследования показали, что назначение
фиксированных комбинаций небольших доз антигипертензивных препаратов,
принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов
при монотерапии. Большое значение для рациональной фармакотерапии имеют
фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют
усовершенствованные лекарственные формы. Преимуществами фиксированных
лекарственных комбинаций являются простота назначения и титрования дозы,
повышение эффективности лечения и более частое достижение целевого АД, удобство
для пациента, улучшение приверженности больного к лечению, а также
фармакоэкономические преимущества — улучшение соотношения
стоимость/эффективность. Широкое применение фиксированных комбинаций ЛС уже на
начальном этапе лечения является приоритетной тенденцией рациональной
фармакотерапии АГ на сегодняшний день.

Преимущества фиксированных комбинаций заключаются в том, что они позволяют
воздействовать одновременно на разные звенья патогенеза АГ. В результате данный
подход к лечению позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта по
сравнению с применением монотерапии ЛС, входящими в состав комбинированного
препарата, особенно в тех случаях, когда одно из них достаточно полно блокирует
активацию контррегулирующих механизмов, обусловленную действием другого
компонента. При этом нередко исчезает необходимость в использовании высоких доз
отдельных препаратов.

Важным преимуществом применения комбинированных гипотензивных препаратов с
фиксированными дозами является улучшение соблюдения больными предписанного
режима терапии.

Большинство пациентов не принимают препараты регулярно и часто прерывают
лечение на несколько дней. Даже в случаях, когда больные принимают назначенные
антигипертензивные препараты, далеко не всегда они делают это в положенное
время. В специальном исследовании с использованием электронных устройств было
показано, что у 25% пациентов время приема препарата на 6 ч отличается от
предписанного врачом. Наибольшие отклонения от предписанного режима терапии
отмечаются в случаях, когда режим дозирования препарата слишком сложен или
возникают значимые нежелательные лекарственные реакции. Уменьшение числа
ежедневно принимаемых таблеток, необходимых для снижения АД, считается важным
преимуществом комбинированных препаратов с фиксированными дозами. При этом если
комбинированный препарат приходится принимать 2 раза в сутки, степень соблюдения
предписанного режима терапии снижается, поэтому предпочтение отдают препаратам,
эффективным при однократном приеме в сутки.

К настоящему времени в мире накоплена большая доказательная база по изучению
эффективности, переносимости, преимуществ в отношении влияния на состояние
органов-мишеней и показатели ССР различных двухкомпонентных комбинаций
антигипертензивных ЛС.

Одним из сравнительно новых комбинированных ЛС является препарат Конкор АМ,
представляющий собой фиксированную комбинацию БАБ (бисопролола) и
дигидропиридинового АК (амлодипина). Каждый из этих препаратов давно
используется в клинической практике и имеет большую доказательную базу.

БАБ за последние 50 лет заняли прочные позиции в фармакотерапии наиболее
распространенных ССЗ и без них уже невозможно представить современную
кардиологию. Большая доказательная база позволила включить этот класс препаратов
практически во все современные рекомендации — и по лечению АГ, и ИБС, и ХСН. Они
снижают риск и частоту ССО, положительно влияют на клинические проявления
заболевания и улучшают качество жизни больных с различными ССЗ, а также при
сочетанной патологии [7, 8].

Основанием для широкого использования БАБ послужило выявление роли
хронической гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС) в развитии
эндотелиальной дисфункции, гипертрофии левого желудочка, злокачественных
нарушений сердечного ритма и прогрессировании хронической сердечной
недостаточности. БАБ представляют собой весьма неоднородную по своим
фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, внутри которой
имеются значимые различия в фармакокинетике и фармакодинамике, касающиеся двух
основных показателей — кардиоселективности и липофильности. Общим свойством всех
БАБ является конкурентный антагонизм в отношении β₁-адренергических
рецепторов. Наряду с блокадой β₁-адренергических рецепторов БАБ могут
блокировать и β₂-адренорецепторы.

Опыт клинического применения БАБ при лечении АГ свидетельствует о том, что
они, в особенности β₁-селективные препараты, обладают достаточно
высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при
длительном применении в средних терапевтических дозах у самых разных категорий
больных [15–21].

Широкое распространение в клинической практике имеет бисопролол, который
обладает высокой кардиоселективностью. Если принять способность блокировать β₁-рецепторы
у карведилола за единицу, то для метопролола этот показатель составит 6, для
бисопролола — 21 [22]. Также, будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в
жирах, так и в воде, бисопролол имеет два пути элиминации — почечную экскрецию и
печеночный метаболизм. Это обеспечивает большую безопасность применения у
больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также
низкую вероятность лекарственного взаимодействия.

По антигипертензивному эффекту бисопролол не только не уступает другим БАБ,
но по ряду показателей превосходит их. Так, в исследовании BISOMET было
показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в
покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и
частоту сердечных сокращений при физической нагрузке [23]. Эффективность
бисопролола по снижению ССР в сочетании с отсутствием негативного воздействия на
показатели углеводного обмена доказана в крупных рандомизированных клинических
исследованиях, в числе которых и такие известные, как CIBIS-II (Cardiac
Insufficiency Bisoprolol Study II) [24], TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol
Study) [25] и др.

Амлодипин, входящий в состав Конкор АМ, является АК III поколения, с периодом
полувыведения более 35 часов, имеет большую селективность в отношении коронарных
и мозговых сосудов. Препарат практически лишен инотропного эффекта и влияния на
функцию синусового узла, атриовентрикулярную проводимость, что определяет его
преимущество перед другими АК (группы верапамила и дилтиазема).

С точки зрения клинической фармакологии комбинация высокоселективного БАБ и
дигидропиридинового АК является обоснованной и оправданной. Эффекты бисопролола
и амлодипина являются взаимодополняющими в отношении снижения АД, поскольку они
влияют на разные звенья патогенеза, позволяющие усилить антигипертензивную
эффективность: вазоселективное действие амлодипина (уменьшение общего
периферического сосудистого сопротивления (ОПСС)) и кардиопротективное действие
бисопролола (уменьшение сердечного выброса, урежение частоты сердечных
сокращений), что в свою очередь способствует снижению риска развития
патологических состояний при АГ, таких как стенокардия, ИМ, ремоделирование
миокарда, МИ [27].

В соответствии с российскими рекомендациями по лечению АГ, преимущественными
показаниями к назначению Конкора АМ являются сочетание АГ с ИБС,
атеросклеротическим поражением сонных и коронарных артерий, тахиаритмиями, а
также изолированная систолическая АГ, АГ у пожилых пациентов, АГ у беременных.

Клинический опыт использования Конкора АМ свидетельствует о хорошей
антигипертензивной эффективности препарата с высокой частотой достижения целевых
значений АД [26, 28, 29].

Важно отметить, что проведенные исследования продемонстрировали хороший
профиль переносимости препарата. Нежелательные явления были легкими и не
потребовали отмены препарата. Также ни в одном из проводимых клинических
исследованиях не отмечено отрицательных влияний на углеводный и липидный обмены
[28, 29].

Важным с практической точки зрения является тот факт, что препарат
выпускается в широком диапазоне доз бисопролола и амлодипина: 5 мг + 5 мг, 5 мг
+ 10 мг, 10 мг + 5 мг, 10 мг + 10 мг. Это позволяет выбирать оптимальный режим
дозирования для каждого пациента с учетом индивидуальных особенностей
гемодинамики.

Заключение

В настоящее время вопросы рациональной фармакотерапии, оптимального выбора
лекарственных средств при различных заболеваниях имеют особую актуальность.

Качество фармакотерапии напрямую зависит от степени приверженности пациента к
лечению. Приверженность — ключевая позиция, связывающая процесс и результат
медицинского вмешательства. Использование в клинической практике фиксированных
комбинаций антигипертензивных ЛС упрощает схему лечения больных АГ и
способствует улучшению приверженности к лечению.

Препарат Конкор АМ — фиксированная комбинация разных доз бисопролола и
амлодипина, обладает доказанной антигипертензивной эффективностью в сочетании с
хорошим профилем безопасности. Компоненты препарата являются взаимодополняющими
в отношении снижения АД, поскольку они влияют на разные звенья патогенеза,
позволяющие усилить антигипертензивную эффективность: вазоселективное действие
амлодипина (уменьшение ОПСС) и кардиопротективное действие бисопролола
(уменьшение сердечного выброса, урежение ЧСС), что в свою очередь способствует
снижению риска развития патологических состояний при АГ, таких как стенокардия,
инфаркт миокарда, ремоделирование миокарда, мозговой инсульт.

Литература

1. http://who.int/gho/mortality_burden_disease/en/
2. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др.
   Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием
   антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения
   Российской Федерации // РКЖ. 2006; 4: 45–50.
3. Wolf-Maier K., Cooper R. S., Banegas J. R., Giampaoli S., Hense H. W.,
   Joffres M. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6
   European countries, Canada and the United States // JAMA. 2003; 289:
   2363–2369.
4. Redon J., Olsen M. H., Cooper R. S., Zurriaga O., Martinez-Beneito M.
   A., Laurent S. et al. Stroke mortality trends from 1990 to 2006 in 39
   countries from Europe and Central Asia: implications for control of high blood
   pressure // Eur Heart J. 2011; 32: 1424–1431.
5. HYPERLINK «http://www.cardiotimes.com/2011/10/10/dramatic-underutilizationofproven-medications-for-cv-prevention/»
   Dramatic underutilization of provenmedications for CV prevention // /Lancet.
   2011 (Published Online).
6. Погосова Г. В., Колтунов И. Е., Соколова О. Ю. Вторичная
   профилактика артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца в реальной
   клинической практике Российской Федерации. М.: Викас-принт, 2009; 154 с.
7. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Journal
   of Hypertension. 2013, № 31. С. 1281–1357.
8. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии»,
   2013. http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsi.
9. Конради А. О. Значение приверженности к терапии в лечении
   кардиологических заболеваний // Consilium medicum. Справочник поликлинического
   врача. 2007; 6.
10. Pruijm M. T., Maillard M. P., Burnier M. Приверженность пациентов
    лечению и выбор антигипертензивной терапии: фокус на лерканидипин. Service of
    Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University Hospital,
    Lausanne, Switzerland // Vasc Heal Risk Management. 2008; 4 (6): 1159–1166.
11. Погосова Г. В., Колтунов И. Е., Мелик-Оганджанян Г. Ю., Соколова О. Ю.
    Приверженность к лечению сердечно-сосудистых заболеваний: проблема врачей
    и пациентов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; № 4.
12. Morisky D. E., Green L. W., Levine D. M. Concurrent and
    predictive validity of selfreported measure of medical adherence // Med Care.
    1986; 24: 67–73.
13. Wald D. S. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in
    Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials
    // Am. J. Med. 2009; V. 122. № 3. P. 290.
14. Морозова Т. Е., Юдина И. Ю. Современная стратегия улучшения
    приверженности лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные
    комбинации лекарственных средств // Consillium medicum. 2010, т. 22, № 1, с.
    22–28.
15. Гуревич М. А. Современные подходы к применению b-адреноблокаторов
    // Экономический вестник фармации. 2003. № 3 (61). С. 63–64.
16. Metra M., Giubbini R., Nodari S. Differential effects of
    beta-blocers in patients with failure: a prospective, randomized, double-blind
    comparision of the longterm of metoprolol versus carvedilol // Circulation.
    2000; 102 (5): 546–551.
17. Wikstrand J., Hjalmarson A., Waagstein F. Dose of metoprolol CR/XL
    and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the
    experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart
    failure // J Am Coll Cardiol. 2002; 40 (3): 491-49-84.
18. Danhlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the
    Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a
    randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-10-03.
19. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and
    microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective
    Diabetes Study Group // BMJ. 1998; 317 (7160): 713–720.
20. Nuttall S. L., Toescu V., Kendall M. J. Вeta-blocade after
    myocardial infarction // BMJ. 2003; 320 (7234): 581–588.
21. Law M. R., Morris J. K., Wald N. J. Use of blood pressure
    lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of
    147 randomised trials in the context of expectations from prospective
    epidemiological studies // BMJ. May 23, 2009; 338: b1665.
22. Brixius K. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and
    carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human
    myocardium // British Journal of Pharmacology. 2001; 133: 1330–1338.
23. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate
    reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following
    4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre
    double-blind study (BISOMET) // Eyr Heart Jour. 1987; 8; 103–113.
24. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency
    Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. 1999; 353: 9–13.
25. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden:
    Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing
    bisoprolol and nifedipine // J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 231–238.
26. Чесникова А. И., Сафроненко В. А., Коломацкая О. Е. Оценка
    эффективности фиксированной комбинации бисопролола и амлодипна в амбулаторном
    лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.
    Кардиология. 2014; 9: 30–36.
27. Стрюк Р. И. Клиническое обоснование применения фиксированной
    комбинации бисопролола с амлодипином при АГ // Consilium medicum. 2013; 1:
    23–25.
28. Rana R., Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus
    amlodipine fixed dose combination in essential hypertension // Indian Pract.
    2008; 61: 225–234.
29. Mehta S., Shah A. et fl. Efficacy and tolerability of a fixed
    dose combination of amlodipine and bisoprolol in essential hypertension //
    Indian Pract. 2005; 58: 751–759.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач