Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков:
трудности диагностики и терапии. Часть 3

Н. Г. Астафьева, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова
ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов
 

Оценка ФВД

В связи с возрастными особенностями подросткового периода для фенотипической
классификации существенно возрастает роль функциональных методов диагностики.
Выявление обструкции центральных и дистальных бронхов необходимо для оценки
контроля, тяжести болезни, эффективности противовоспалительной и
бронхолитической терапии. У подростков при проведении оценки ФВД должны быть
приняты во внимание такие трудности диагностики, как стертый характер
клинических проявлений, нередко имеется эквивалент приступов — ночной кашель,
типичные приступы могут отсутствовать или иметь кратковременную четкую
очерченность, вне приступов признаки бронхиальной обструкции отсутствуют, а при
высокой чувствительности к бронхолитикам отмечается полная обратимость
бронхиальной обструкции.

Традиционный простой метод измерения пиковой скорости выдоха (ПСВ) с помощью
пикфлоуметрии может недо­оценивать тяжесть бронхиальной обструкции. У детей с БА
ПСВ может быть в норме, в то время как бронхиальная обструкция и газообмен
ухудшаются. Кроме того, показатели ПСВ не всегда коррелируют с симптомами и
другими показателями тяжести заболевания и степени бронхиальной обструкции. По
этим причинам показатели ПСВ лучше всего сравнивать с предыдущими наилучшими
индивидуальными показателями.

Большинство исследований использовали спирометрию в качестве основного метода
оценки обструкции дыхательных путей. Но спирография имеет ограниченные
возможности для выявления периферической обструкции дыхательных путей. В связи с
изложенным в последние годы все шире используется метод импульсной осциллометрии.

Методом импульсной осциллометрии определяют общее сопротивление дыхательной
системы (или так называемый дыхательный импенданс). Это — сумма сопротивления
потоку, оказываемого стенками трахеобронхиального дерева, реактивного
сопротивления, обусловленного эластическими свойствами легких и грудной клетки,
и инерционного сопротивления воздуха, легких и грудной клетки. Сопротивление
потоку, оказываемое стенками трахеобронхиального дерева, отражает состояние
дыхательных путей. Увеличение эластического или инерционного сопротивления
дыхательных путей приводит к увеличению работы дыхания, поэтому определение
реактивного сопротивления, обусловленного эластическими свойствами легких и
грудной клетки, также важно для клинической практики. Метод импульсной
осциллометрии очень прост — нужно спокойно и равномерно дышать в обычном для
пациента темпе на протяжении 0,5–1 мин. Метод позволяет измерить сопротивление
периферических и верхних дыхательных путей — внегрудных и центральных
внутригрудных дыхательных путей первой генерации, а также сопротивление
внегрудных, центральных и периферических дыхательных путей.

Метод импульсной осциллометрии был успешно использован в когорте BAMSE
(большое когортное лонгитудинальное наблюдение за шведскими детьми, родившимися
в Стокгольме). При исследовании связи между фенотипами астмы, определяемыми на
основе возраста, начала появления и продолжительности симптомов у подростков
применялась спирометрия и ИОС. Все изученные фенотипы астмы имели негативную
связь с ОФВ₁ в подростковом возрасте. Измерения показали большую
чувствительность метода ИОС у подростков [41].

Следует отметить, что, в отличие от кластеров БА у взрослых, степень
нарушения легочной функции в педиатрических кластерах значительно меньше.

Нами на кафедре клинической иммунологии и аллергологии Саратовского
государственного медицинского университета им. В. И. Разумовского было
обследовано 50 пациентов с бронхиальной астмой подростковой возрастной группы —
от 10 до 18 лет.

Всем им проводилось исследование функции внешнего дыхания методами ИОС в
сравнении со стандартной спирографией. Определение ФВД проводилось с помощью
приборов MasterScreen Pneumo и MasterScreen IOS компании Jaeger и спирометра
МАС-1.

Было установлено, что ИОС является чувствительным методом, который позволяет
обнаружить изменения даже в тех случаях, когда на обычной спирограмме они еще не
видны (рис. 3а, 3б).

Среди обследованных подростков с неуточненным диагнозом БА в 26% случаев ИОС
выявляла нарушения бронхиальной проходимости при нормальных значениях ОФВ₁
при спирографическом обследовании (ОФВ₁ ≥ 80%), из них начальные
(минимальные) изменения наблюдались у 18% больных и умеренная и выраженная
бронхообструкция — у 8% пациентов, причем все выявленные нарушения затрагивали
периферические бронхи.

У подростков с выявленными нарушениями бронхиальной проходимости центральная
обструкция отмечалась в 20%, периферическая обструкция — в 50% и затрагивающая и
центральные и периферические бронхи — у 30% пациентов.

Несмотря на то, что импульсная осциллометрия дает важную информацию о
механике дыхания, тем не менее, при решении задач фенотипирования ИОС,
безусловно, следует применять в комплексе с иными функциональными, клиническими
и другими методами.

ИОС может применяться и в бронходилатационных тестах, мониторинге течения
заболевания и эффективности проводимой терапии, что является перспективным для
выявления паттерна фиксированной обструкции дыхательных путей у подростков,
например, при фенотипе астмы, связанной с ожирением или у
подростков-курильщиков.

Курение

Связь между загрязнением окружающей среды табачным дымом (пассивное курение),
активным курением и астмой менее изучена у подростков, чем у детей и взрослых.
Чтобы исследовать влияние пассивного и активного курения на развитие БА и хрипов
у подростков, были проанализировали данные длительного наблюдения 3430 шведских
школьников, которые начались в 1996 г., когда дети были в возрасте 7–8 лет. Дети
проходили ежегодные анкетные опросы по астме и аллергии, курению и анамнезу
курения. В возрасте 16–17 лет у 13,6% мальчиков и 13,0% девочек диагностировали
БА; 21,9% и 26,1% соответственно сообщили о жалобах на хрипы в некоторый момент
их жизни (стридор); и у 16,5% и 24,8% соответственно были постоянные хрипы.
Исследователи обнаружили, что у лиц, подвергнутых воздействию табачного дыма в
окружающей среде, и у постоянных курильщиков распространенность
диагностированной БА, появления хрипов была значительно выше. Действительно,
после анализа различных факторов, таких как семейный анамнез, анамнез
заболевания, аллергоанамнез у 538 исследуемых, подвергнутых воздействию
табачного дыма, в 1,3 раза чаще врачи диагностируют БА и в 1,5 раза подростки
чаще жалуются на появление хрипов, чем неподверженные данному воздействию. У
курильщиков в возрасте 16–17 лет (n = 123) в 2 раза чаще был постоянный стридор,
чем у некурящих. У курильщиков, которые были также подвержены воздействию
табачного дыма (n = 111), был самый большой риск для развития астмы и стридора
[42].

Нами были выявлены «рискованные формы поведения» и была определена их высокая
распространенность. Установлено, что поведенческие факторы риска для здоровья
начинают преобладать, особенно в период между 13-м и 15-м годами. Отношение к
запрету на курение неоднозначное, и, по-видимому, оно не слишком связано с
наличием астмы. Для подростков более важны выгоды, получаемые от курения
(принадлежность к определенной группе, самоутверждение, удовольствие), чем его
отрицательные последствия, которые к тому же проявляются не сразу, а когда
зависимость уже сформирована. При этом большинство курящих подростков стараются
«не задумываться» о том, что курение ухудшает течение и прогноз бронхиальной
астмы.

Нами было обследовано 107 студентов курильщиков в возрасте от 17 до 18 лет
(59 юношей, 48 девушек). Для оценки респираторного здоровья использовали
русскоязычную валидизированную версию вопросника DDQ (Differential Diagnosis
Questionnaire), позволяющего прогнозировать степень риска развития хронической
обструктивной болезни легких (ХОБЛ), для оценки никотиновой зависимости — тест
Фагерстрема; с помощью стандартизированных вопросников оценивали степень
мотивации к курению и мотивации к отказу от курения.

Всем обследованным проводили спирографическое исследование (ОФВ₁,
форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), ОФВ1/ФЖЕЛ), определение уровня СО
в выдыхаемом воздухе.

Было установлено, что средний возраст начала курения — 14 лет, причем были
студенты, начавшие курить с 10 лет.

Легкая степень никотиновой зависимости выявлена у 24 опрошенных курильщиков
(22,43%), средняя — у 68 (63,55%), высокая у 11 курильщиков (10,28%).

При проведении спирографического обследования выявлено снижение функции
внешнего дыхания: 52–79% от должных величин — 6 человек (5,6%), 80–90% от
должных величин — 15 человек (14,02%), 91–99% от должных величин — 28 человек
(26,16%).

Таким образом, 49 человек (45,8%) имеют ощутимые, но не осознаваемые проблемы
с дыханием.

При определении уровня респираторного здоровья и степени риска развития ХОБЛ
(для подростков это может быть вариант фиксированной обструкции дыхательных
путей) с помощью вопросника DDQ были выявлены следующие изменения: за последний
год стали больше кашлять — 28% обследованных; появились проблемы с дыханием за
последние 3 года — 7%; были когда-либо госпитализированы из-за болезни органов
дыхания — 6%, участились случаи одышки — 47%, простуда быстро переходит на
нижние отделы дыхательных путей — 51%, прием лекарств для облегчения дыхания
используют 5%. Состояние легких соответствует более старшей возрастной группе
(биологический возраст легкого как у лиц в возрасте старше 40–50 лет) — 14
человек (13,1%). Имеют высокую степень риска заболеть ХОБЛ — 2 человека (1,87%).

При оценке мотивации к отказу от курения были получены следующие результаты:
отсутствие мотивации — 6 человек (5,6%), слабая мотивация — 21 человек (19,62%),
высокая — 66 опрошенных (61,7%).

Мониторинг опроса отказа от курения через 6 месяцев показал, что
самостоятельно избавиться от никотиновой зависимости не смог никто из
опрошенных.

Высокий уровень распространенности табакокурения среди подростков связан с
ухудшением респираторного здоровья, большинство из курильщиков нуждаются в
лечении заболеваний, вызванных курением. Несмотря на высокий уровень мотивации к
отказу от курения среди большего числа опрошенных на сегодняшний день есть
необходимость разработки программ по отказу от курения, применимых в
подростковой практике.

Относительно новый ракурс в ситуации с табакокурением появился в связи с
изучением закономерностей эпигенетического наследования — изменения экспрессии
генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не затрагивающими
последовательности ДНК. Эпигенетические изменения сохраняются в ряде
митотических делений соматических клеток, а также могут передаваться следующим
поколениям. Примерами эпигенетических изменений являются метилирование ДНК и
деацетилирование гистонов, процессы, которые резко нарушаются при курении.
Исследования на животных начали расшифровывать роль эпигенетической регуляции
экспрессии генов, связанных с развитием аллергических заболеваний дыхательных
путей. Эпигенетические механизмы представляют собой перспективное направление
научных исследований, которые могли бы, в частности, объяснить наследование и
иммунобиологию астмы. Изменения в эпигенетические маркерах были выявлены при
астме, в частности, под влиянием загрязнения воздуха и табачного дыма. В
нескольких популяционных исследованиях было отмечено их влияние на фенотипы
астмы [43].

Таким образом, несмотря на то, в последние годы отмечается снижение
распространенности табакокурения во всех странах, в том числе и в России, что
ассоциируется с достижением важных результатов в области общественного
здравоохранения, сохранении здоровья, уменьшения популяционной смертности,
необходимы дальнейшие усилия, направленные на то, чтобы снизить влияние курения
на менее изученные эпигенетические механизмы в развитии иммуноопосредованных,
аллергических заболеваний и астмы.

Лечение астмы у подростков: восприятие болезни, приверженность к терапии

Тактика терапевтического вмешательства при подростковой астме в соответствии
с клиническими рекомендациями [4, 7, 45, 46] не отличается от взрослой
возрастной группы (рис. 4 и 5).

Схемы лечения должны быть адаптированы к потребностям и образу жизни
подростка и обеспечен мониторинг фармакотерапии и нелекарственного лечения в
соответствии с изменяющимися потребностями. У подростков с астмой менеджмент
астмы, направленный на достижение контроля, основывается на фундаментальной роли
применения иГКС с возможностями индивидуализации терапии на основе клинических и
фенотипических особенностей, модифицируемых факторов риска и предпочтений
пациентов. Регулярная терапия иГКС рекомендуется, если симптомы БА проявляются
более 2 раз в месяц; имеет место хотя бы одно ночное пробуждение из-за БА в
течение месяца; при наличии любых симптомов БА в сочетании с любым из факторов
риска обострений (наличие за последние 12 месяцев обострения, потребовавшего
применения системных глюкокортикоидов; низкий ОФВ₁; интенсивная
терапия обострения в прошлом). В качестве начальной поддерживающей терапии БА у
больных любого возраста на ступени 2 рекомендуются иГКС в низкой дозе (уровень
доказательности А). В качестве альтернативной терапии могут использоваться
антилейкотриеновые препараты. При использовании в качестве монотерапии
антилейкотриеновые препараты обычно уступают по эффективности низким дозам иГКС.
Антилейкотриеновые препараты являются альтернативным средством, в особенности у
пациентов, которые не способны или не желают использовать иГКС, в случаях
непереносимости иГКС, а также при сочетании БА с аллергическим ринитом (уровень
доказательности В). Кроме того, антилейкотриеновые препараты могут
рассматриваться как дополнение к иГКС-терапии у больных с БА, вызванной
физической нагрузкой, астме курильщиков.

Подросткам, которые нуждаются в добавлении бета2-агонистов длительного
действия к терапии иГКС, должны назначаться только препараты с фиксированной
комбинацией, содержащие и ингаляционный кортикостероид, и бета2-агонист
длительного действия, для обеспечения комплаентности с применением обоих
препаратов, что отмечено в рекомендациях Управления контроля качества продуктов
питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) [47].
Предпочтительные ингаляционные устройства для подростков — дозируемые порошковые
ингаляторы (ДПИ) или дозируемые аэрозольные ингаляторы (ДАИ), в том числе ДАИ,
активируемый вдохом; в домашних условиях — ДАИ со спейсером, для терапии при
обострениях — небулайзер с мундштуком.

Для лечения тяжелой астмы у подростков рекомендуется антиIgE-терапия (омализумаб).
Лечение омализумабом у подростков снижает частоту клинически значимых и тяжелых
обострений БА на 38% и 50%; частоту обращений за неотложной медицинской помощью
— на 47%. На протяжении года после назначения омализумаба в дополнение к
стандартной базисной терапии 49% пациентов не нуждались в пероральном приеме
стероидов. На 80% снизилась потребность в бета2-агонистах короткого действия. По
сравнению с плацебо омализумаб улучшал качество жизни пациентов с БА на 49%.

Необходимо принять во внимание, что важную роль в лечении астмы, достижении и
поддержании контроля могут иметь физические, эмоциональные, когнитивные и
социальные изменения, которые происходят в подростковом возрасте. Социальные
отношения (между сверстниками, семьей, родителями, школой), восприятие болезни и
приверженность к терапии для подростков могут иметь огромное значение.

Не существует единой всеобъемлющей структуры личности, характерной для всех
подростков с астмой. При исследовании методом MMPI (многофункциональный
психологический тест) наиболее значительными оказываются такие показатели, как
депрессия, тревожность, ипохондрия. Характерны также низкая самооценка, снижение
уровня социальных контактов, эмоциональные трудности, включающие проблемы
энергии и самоуверенности. В поведении и чертах личности больных часто
обнаруживаются реакции с защитой эмоциональных, прежде всего агрессивных,
побуждений, а также скрытое желание нежности и близости. За агрессивным
поведением может скрываться сильная потребность в любви и поддержке. Также всеми
исследователями отмечаются такие черты, как чрезмерный или отрицаемый страх.

С другой стороны, социологические опросы подростков с астмой показывают, что
почти две трети из них воспринимают астму как не слишком серьезное заболевание,
не угрожающее жизни и не требующее особого внимания. Подростки мало знают о
причинах возникновения астмы, а многие просто «не задумывались над этим». Хотя
нельзя не отметить, что интуитивно ребята нащупывают ответы, близкие к истине: в
качестве причин заболевания часто называют наследственность и индивидуальные
особенности организма, плохую экологическую обстановку в целом в городе и в
конкретном районе, аллергию и другие заболевания легких (бронхит). Многие
подростки справедливо считают заболевание хроническим.

Здоровье у подростков не является приоритетной жизненной ценностью.
Большинство подростков переориентировано на восприятие мнения сверстников,
поэтому только 22% считают, что они должны получать советы по поддержанию
здоровья от родителей, 32% ориентируются на советы врача, 87% на советы своих
сверстников, 21% готов прислушаться к мнению тренеров, ни один из опрошенных не
отметил роли школьного учителя [48]. Таким образом, в подростковом периоде с
целью само­утверждения отмечается четкая тенденция к поиску новых авторитетов,
родители отходят на второй план, более того, их часто отвергают как модель для
подражания и авторитетного источника разумных советов. Есть сильное желание
освободиться от их опеки. Отсюда ошибки в выборе друзей и объектов для
подражания, они нередко приводят к алкоголизму, курению и наркотикам.
Рискованное поведение влияет на контроль астмы, ухудшая его. С другой стороны,
многие подростки, страдающие астмой, стараются скрыть свое заболевание, а
зачастую и сами начинают считать себя «неполноценными». В результате такой
диссимуляции (сначала сознательное, а потом уже и невольное преуменьшение
тяжести своих симптомов или вообще отрицание того, что они бывают) усугубляются
проблемы с лечением: ребята стесняются пользоваться ингаляторами вне дома или
вообще не берут их с собой в школу или на прогулку [49, 50].

Источниками, провоцирующими неблагоприятное течение астмы, могут выступать
внутрисемейные отношения. В каждом пятом случае (20,6%) родители не проявляют
заинтересованности в лечебном процессе, в связи с чем затруднены партнерские
взаимоотношения «пациент–врач». 44,5% родителей, наоборот, склонны к гипероценке
степени тяжести БА подростка, а 3,2% недооценивают проблемы астмы у своего
ребенка [51].

Многие дети и их родители не знают, как и какие лекарства необходимо
принимать при обострении или приступе бронхиальной астмы. Большинство родителей
также не осознают огромного значения профилактики прогрессирования астмы [52].

В силу недостаточного знания сущности болезни и современных подходов к
лечению снижается или отсутствует мотивация к выполнению рекомендаций врача.
Подростки обычно принимают менее половины от назначаемых врачом лекарств. В ряде
исследований изучалась приверженность к иГКС-терапии у подростков при астме.
Степень приверженности была ниже 50%. За счет улучшения знаний о методах лечения
астмы и стимулирования позитивного восприятия лекарственной терапии
приверженность повышается [53].

Некоторыми родителями и подростками тревожно воспринимается переход от
педиатра во взрослую медицинскую сеть. Поэтому образовательные программы и
индивидуальные беседы с подростком должны поощрять у подростка в процессе
перехода восприятие концепции направляемого лечения, самоуправления. В ходе
консультаций для подростка должна быть предусмотрена возможность индивидуального
расспроса без участия родителей/опекунов, с тем чтобы обсудить наедине с
подростком такие чувствительные вопросы, как курение, сексуальные проблемы и
состояние психического здоровья на условиях конфиденциальности. Стратегии
самоуправления и информационные предложения должны быть адаптированы к
особенностям психосоциального развития подростка и его стремлению к автономии.
Подростки часто ориентируются на краткосрочные, а не долгосрочные результаты.
Например, подростки могут быть обеспокоены воздействием лечения на свои
физические или сексуальные возможности и отказываться от терапии. При
формировании мотивации и целей лечения, для формирования убеждения и модели
поведения следует учитывать эти особенности. Прикосновение к взрослой жизни не
должно приводить к горьким разочарованиям. Развитие партнерства врач–подросток
возможно только на основе эмпатического подхода. Специальные образовательные
программы для подростков с астмой, реализованные под руководством проф. Н. А.
Геппе в России (БРАТ — БРонхиальная Астма у Тинейджеров; ПАРУС — Подростки с
бронхиальной Астмой — Росийская Универсальная Система обучения пациентов),
показали свою высокую эффективность [7].

Образовательные программы для подростков должны увеличить знания о болезни,
развеять опасения по поводу лекарств, увеличить общение детей, воспитателей,
медицинских работников. Хорошие формы психологической и социальной поддержки
развиваются в объединениях сверстников с астмой. Обмен информацией о бремени
болезней с помощью новых методов, например личные фильмы, видеодневники, песня,
искусство и т. д., Интернет/чаты, оздоровительные смены и лагеря для детей с
астмой (без родителей), организации пациентов/группы поддержки, молодежные
обмены должны обеспечить лучшие результаты лечения и долговременный контроль
астмы у подростков.

Таким образом, определение фенотипов астмы у подростков, идентификация
уникальных путей иммунной регуляции для аллергической астмы, выявление
неаллергических механизмов, понимание роли рискованных форм поведения в
подростковом возрасте и связанных с гендерным фактором различий в течении астмы
в комплексе позволят обеспечить глубокую основу будущих стратегий для
индивидуального прогнозирования развития астмы, течения заболевания и
профилактики. Необходимо продолжать развитие доказательной базы по всем
перечисленным аспектам в целях повышения эффективности действий и мер политики,
направленных на укрепление здоровья подростков.

Литература

1. Адо А. Д., Булатов П. К. Клинико-физиологические основы
   классификации бронхиальной астмы. В кн.: Материалы к V межобластной научной
   конференции терапевтов. Этиология, патогенез, клиника и лечение заболеваний
   органов дыхания / Под ред. П. К. Булатова. Ленинград, 1969. С. 258–265.
2. Федосеев Г. Б. Современное представление о причинах
   возникновения, особенностях течения и лечения бронхиальной астмы. Актовая
   речь. Ленинград, 1982. 28 с.
3. Wenzel S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes //
   Lancet. 2006; 368: 804–813.
4. Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available from: http://www.ginasthma.org/.
   Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
5. Lötvall J., Akdis C. A., Bacharier L. B. et al. Asthma endotypes:
   A new approach to classification of disease entities within the asthma
   syndrome // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011; 127 (2):
   355–360.
6. Bacharier1 L. B., Boner A., Carlsen K.-H., Eigenmann P. A., Frischer
   T., Gзtz6 M. и др. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a
   PRACTALL consensus report // Allergy. 2008: 63: 5–34.
7. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и
   профилактика» (четвертое издание, исправленное и дополненное). Оригинал-макет.
   Medical, 2012. 182 с.
8. Социальные детерминанты здоровья и благополучия подростков. Исследование
   «Поведение детей школьного возраста в отношении здоровья»: международный отчет
   по результатам обследования 2009–2010 гг. / Под ред. Currie C. и др.
   Копенгаген, Европейское региональное бюро ВОЗ, 2012 г. (Серия «Политика охраны
   здоровья детей и подростков», выпуск № 6) Social determinants of health and
   well-being among young people: Health Behaviour in School-Aged Children (HBSC)
   study: international report from the 2009/2010 survey/Edited by Candace Currie
   … et al. (Health Policy for Children and Adolescents; № 6).
9. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to
   endotypes // Clinical and Experimental Allergy. 2012; 42: 650–658.
10. Agache I. et al. Untangling asthma phenotypes and endotypes //
    Allergy. 2012. Vol. 67, Is. 7, p. 835–846.
11. Haldar P., Pavord I., Shaw D. et al. Cluster analysis and
    clinical asthma phenotypes // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 218–224.
12. Moore W. C., Meyers D. A., Wenzel S. E. et al. Identification of
    asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program
    // Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: 315–323.
13. International Study of Asthma, Allergies in Childhood Steering Committee.
    Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic
    rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of
    Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee // Lancet. 1998;
    351: 1225–1232.
14. Wong G. W., Brunekreef B., Ellwood P., Anderson H. R., Asher M. I.,
    Asher M. I., Montefort S., Björkstén B., Lai C. K., Strachan D. P., Weiland S.
    K. et al. Worldwide time trends intheprevalence of Symptoms of asthma,
    allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and
    Three repeat Multicountry cross-sectional surveys // Lancet. 2006; 368:
    733–743.
15. Crane J., Lai C. K. ISAAC Phase Three Study Group. Cooking fuels
    and prevalence of asthma: a global analysis of phase three of the
    International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) // Lancet
    Respir Med. 2013 Jul; 1 (5): 386–394.
16. Гавалов С. М., Кондюрина Е. Г., Елкина Т. Н.
    Клинико-эпидемиологические параллели и вопросы гиподиагностики бронхиальной
    астмы у детей // Аллергология. 1998. № 2. С. 8–13.
17. Solé D., Filho N. A., Sarinho E. S., Camelo-Nunes I. C., Barreto B.
    A., Medeiros M. L., Franco J. M., Camargos P. A., Mallol J., Gurgel R., de
    Andrade D. M., Furlan F. P., Silva A. R., Cardozo C., Andrade C.
    Prevalence of asthma and allergic diseases in adolescents: nine-year follow-up
    study (2003–2012) // J Pediatr (Rio J). 2015, Jan-Feb; 91 (1): 30–35.
18. Bousquet J., Burney P. G., Zuberbier T., Cauwenberge P. V., Akdis C.
    A., Bindslev-Jensen C., Bonini S., Fokkens W. J., Kauffmann F., Kowalski M.
    L., Lodrup-Carlsen K., Mullol J., Nizankowska-Mogilnicka E., Papadopoulos N.,
    Toskala E., Wickman M., Anto J., Auvergne N., Bachert C., Bousquet P. J.,
    Brunekreef B., Canonica G. W., Carlsen K. H., Gjomarkaj M., Haahtela T.,
    Howarth P., Lenzen G., Lotvall J., Radon K., Ring J., Salapatas M., Schünemann
    H. J., Szczecklik A., Todo-Bom A., Valovirta E., von Mutius E., Zock J. P.
    GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) addresses the allergy and
    asthma ‘epidemic’ // Allergy. 2009 Jul; 64 (7): 969–977.
19. Keil T., Kulig M., Simpson A., Custovic A., Wickman M., Kull I.,
    Lødrup Carlsen K. C., Carlsen K. H., Smit H. A., Wijga A. H., Schmid S., Von
    Berg A., Bollrath C., Eller E., Bindslev-Jensen C., Halken S., Høst A.,
    Heinrich J., Fantini M. P., Brunekreef B., Krämer U., Willich S. N., Wahn U.,
    Lau S. Working group of GA2LEN-WP 1,5 Birth Cohorts. European birth
    cohort studies on asthma and atopic diseases: II. C1 omparison of outcomes and
    exposures — a GA2LEN initiative // Allergy. 2006 Sep; 61 (9): 1104–1111.
20. Намазова-Баранова Л. С., Огородова Л. М., Томилова А. Ю. и др.
    Распространенность астмаподобных симптомов и диагностированной астмы в
    популяции подростков // Педиатрическая фармакология. 2009; 6 (3): 59–65.
21. Taussig L. M., Wright A. L., Holberg C. J., Halonen M., Morgan W. J.,
    Martinez F. D. Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present // J
    Allergy Clin Immunol. 2003 Apr; 111 (4): 661–675.
22. Bollag U. Asthma data from the Swiss Sentinel Surveillance
    Network, 1989–2005 — from monitoring to research // Swiss Med Wkly. 2009 Oct
    3; 139 (39–40): 571–575.
23. Черняк Б. А., Иванов А. Ф. Клинико-функциональные особенности
    эволюции бронхиальной астмы у молодых пациентов, болеющих с детского возраста
    // Сибирский медицинский журнал. 2013, № 67–69, 13.
24. Sterns D. A., Morgan W. J., Halonen M. et al. Wheezing and
    bronchial hyperresponsiveness in early childhood as a predictor of newly
    diagnosed asthma in early adulthood // Lancet. 2008. № 12. P. 1058–1064.
25. Arshad et al. Pathophysiological characterization of asthma
    transitions across adolescence // Respiratory Research. 2014, 15: 153. http://respiratory-research.com/content/15/1/153.
26. Moore W. C., Fitzpatrick A. M., Li X., Hastie A. T., Li H., Meyers D.
    A., Bleecker E. R. Clinical Heterogeneity in the Severe Asthma Research
    Program // Annals ATS. Supplement. 2013. Vol. 10 S118–124. available with the
    text of this article at www.atsjournals.org.
27. Fitzpatrick A. M., Teague W. G., Meyers D. A., Peters S. P., Li X., Li
    H., Wenzel S. E., Aujla S., Castro M., Bacharier L. B., Gaston B. M., Bleecker
    E. R., Moore W. C. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confi
    rmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National
    Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program // J Allergy
    Clin Immunol. 2011; 127 (2): 382–389.
28. Park S. Y., Baek S., Kim S., Yoon S.-Y., Kwon H.-S. et al.
    Clinical Significance of Asthma Clusters by Longitudinal Analysis in Korean
    Asthma Cohort // PLoS ONE. 2013, 8 (12): e83540. doi:
    10.1371/journal.pone.0083540.
29. Campo P., Rodriguez F., Sanchez-Garcia S., Barranco P., Quirce S.,
    Perez-Frances C., Gomez-Torrijos E., Cardenas R., Olaguibel J. M., Delgado J.
    Severe Asthma Workgroup of the SEAIC Asthma Committee Phenotypes and
    Endotypes of Uncontrolled Severe Asthma: New Treatments // J Investig Allergol
    Clin Immunol. 2013; Vol. 23 (2): 76–88.
30. http://www.europeanlung.org/en/projects-and-research/projects/u-biopred/home.
31. Antó J. M., Pinart M., Akdis M., Auffray C., Bachert C. et al.
    Understanding the complexity of IgE-related phenotypes from childhood to young
    adulthood: A Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL) Seminar //
    Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012.
32. Wickman M., Asarnoj A., Tillander H., Andersson N., Bergström A., Kull
    I., Melén E., Pershagen G., Ahlstedt S., Lilja G., van Hage M. MeDALL
    consortium. Childhood-to-adolescence evolution of IgE antibodies to pollens
    and plant foods in the BAMSE cohort // J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (2):
    580–582.
33. Leiria L. O., Martins M. A., Saad M. J. Obesity and asthma:
    beyond TH2 inflammation // Metabolism. 2015; 64 (2): 172–181.
34. Zoratti E., Havstad S., Wegienka G., Nicholas C., Bobbitt K. R.,
    Woodcroft K. J., Ownby D. R., Johnson C. C. Differentiating asthma
    phenotypes in young adults through polyclonal cytokine profiles // Ann Allergy
    Asthma Immunol. 2014; 113 (1): 25–30.
35. Fitzpatrick A. M., Higgins M., Holguin F., Brown L. A. S., Teague W.
    G. For the NIH/NHLBI Severe Asthma Research Program The Molecular
    Phenotype of Severe Asthma in Children // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125
    (4): 851–857.
36. Permaul P. et al. Childhood asthma and obesity — what is the true
    link? // Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 113 (3): 244–246.
37. Weinmayr G., Forastiere F., BuЕchele G., Jaensch A., Strachan D. P.
    et al. Overweight/Obesity and Respiratory and Allergic Disease in Children:
    International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Two //
    PLoS ONE. 2014, 9 (12): e113996. doi: 10.1371/journal.pone.0113996.
38. Rastogi D., Canfield S. M., Andrade A., Isasi C. R., Hall C. B.,
    Rubinstein A., Arens R. Obesity-associated asthma in children: a distinct
    entity // Chest. 2012; 141 (4): 895–905.
39. Wood L. G. Metabolic dysregulation. Driving the obese asthma
    phenotype in adolescents? // Am J Respir Crit Care Med. 2015, Jan 15; 191 (2):
    121–122.
40. Sánchez-Zauco N., Del Rio-Navarro B., Gallardo-Casas C., Del
    Rio-Chivardi J., Muriel-Vizcaino R., Rivera-Pazos C., Huerta-Yepez S.,
    Cruz-López M., Maldonado-Bernal C. High expression of Toll-like receptors
    2 and 9 and Th1/Th2 cytokines profile in obese asthmatic children // Allergy
    Asthma Proc. 2014 May-Jun; 35 (3): 34–41.
41. Hallberg J., Thunqvist P., Schultz E. S., Kull I., Bottai M., Merritt
    A. S., Chiesa F., Gustafsson P. M., Melén E. Asthma phenotypes and lung
    function up to 16 years of age — the BAMSE cohort // Allergy. 2015 Feb 20. doi:
    10.1111/all.12598.
42. Hedman L., Bjerg A., Sundberg S. et al. Both environmental
    tobacco smoke and personal smoking is related to asthma and wheeze in
    teenagers // Thorax. 2011; 66: 20–25.
43. Yang I. V., Schwartz D. A. Epigenetic mechanisms and the
    development of asthma // J Allergy Clin Immunol. 2012, Sep 28. S0091–6749
    (12)01304–8.
44. Куличенко Т. В. Возрастная динамика и современные методы лечения
    бронхиальной астмы у детей и подростков. Дисс. д.м.н. М., 2013.
45. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной
    астмы. Февраль 2013. www.pulmonology.ru/download/asthmaclinrecomend.pdf.
46. International consensus on (ICON) pediatric asthma.w.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22702533
47. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm200776.htm#_Ref252304495#_Ref252304495.
48. Журавлева И. В. Здоровье подростков: социологический анализ. М.:
    Издательство Института социологии РАН, 2002.
49. Астафьева Н. Г. Бронхиальная астма у подростков // Аллергология.
    2005, № 2. С. 41–49.
50. Ненашева Н. М. Контроль бронхиальной астмы у подростков //
    Педиатрическая фармакология. 2008, вып. 3, т. 5, с. 99–103.
51. Карташова Н. К., Викулина И. Н., Шеваносова Г. А. Факторы,
    влияющие на эффективность лечения бронхиальной астмы у подростков // Вопросы
    современной педиатрии. 2002; т. 1, приложение № 1. С. 25.
52. Геппе Н. А., Ревякина В. А., Астафьева Н. Г. Бронхиальная астма у
    детей. Диалог с родителями. М.: Медиа Сфера, 2014. 70 с.
53. Koster E. S., Philbert D., Winters N. A., Bouvy M. L. Adolescents’
    inhaled corticosteroid adherence: the importance of treatment perceptions and
    medication knowledge // J Asthma. 2014, Nov 5: 1–6.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач