Эффективность и безопасность синтетического селективного ингибитора циклооксигеназы-2 в лечении острой и хронической боли | Шавловская О.А.

Введение

В соответствии с российскими и международными рекомендациями нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами выбора для купирования острой/подострой неспецифической боли в спине (НБС) [1]. Экспертная группа Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ОА) (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO) рекомендует назначать пациентам с низким (нормальным) гастроинтестинальным риском либо неселективные НПВП с/без ингибиторов протонной помпы (ИПП), либо селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ) [2, 3]. Проведен ряд исследований, оценивающих эффективность и безопасность НПВП, количество нежелательных реакций (НР), приверженность терапии, осведомленность врачей о действенности того или иного НПВП, преемственность и последовательность назначения разных форм НПВП, длительность назначения и пр., на основании которых были сформированы общие подходы и принципы терапии с назначением НПВП [4].

Клиницистам хорошо известен тот факт, что НПВП могут вызывать ряд класс-специфических НР, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС) [5]. Известно, что определенная роль в патогенезе ОА отводится воспалению (выработка провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1-бета и -6, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа и др.), которое неминуемо приведет к дегенеративным процессам в хрящевой ткани [2]. И поскольку препаратом выбора в лечении ОА является представитель группы НПВП, то в обязательном порядке следует учитывать триггеры в повышении риска возникновения НР (пожилой возраст, наличие «язвенного» анамнеза, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ), прием непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина) [6]. Анальгетическое и противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением функции «индуцируемой» формы данного фермента ЦОГ-2. НПВП, неселективно ингибирующие ЦОГ (не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1), могут оказывать негативное влияние на устойчивость слизистой оболочки ЖКТ к повреждающему действию внешних агрессивных факторов [7]. Данная особенность (степени негативного влияния на ЖКТ) и есть существенное различие селективных и неселективных НПВП [8]. Именно селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами (гипотензивными) приобретают особую актуальность при назначении НПВП. В частности, у пожилых пациентов с ОА в сочетании с АГ препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов в качестве препаратов первой линии для лечения ОА крупных суставов [6].

Риски развития НР при приеме НПВП

НПВП-ингибиторы как ЦОГ-1, так ЦОГ-2 вызывают нежелательные побочные реакции и в краткосрочной, и в долгосрочной перспективе. Имеются данные [9] о том, что ежегодно в США на 107 000 госпитализаций приходится 16 500 смертей, которые могут быть связаны с токсичностью НПВП.

Одной из наиболее важных областей применения НПВП является купирование острой или контроль хронической НБС. По данным метаанализа 65 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n=11 237), НПВП при этой патологии статистически значимо эффективнее плацебо по таким показателям, как снижение интенсивности боли, время полного прекращения боли, потребность в дополнительной анальгезии и восстановление функциональной активности [10]. Все НПВП в эквивалентной дозе одинаково эффективны для купирования острой боли в нижней части спины. Однократный пероральный прием НПВП уменьшает боль как минимум на 50% на 4–6 ч у одного из двух или трех пациентов (индекс NNT (Number Needed Totreat) — число больных, которых надо пролечить для получения одного эпизода улучшения >50% от исходного уровня, равен 2–3). Получены четкие доказательства равнозначной эффективности селективных и неселективных НПВП, при этом селективные НПВП имеют существенное преимущество в плане безопасности, поскольку достоверно реже вызывают серьезные НР со стороны ЖКТ [9].

Опубликованы результаты проекта «ПРИНЦИП» [11], в котором выявляли и оценивали факторы риска развития НР при назначении 8 наиболее часто применяемых НПВП при лечении острой и хронической боли. В исследование вошли 439 больных (средний возраст 51,3±14,4 года) с выраженной скелетно-мышечной болью (СМБ), которым назначали НПВП разных групп (ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, мелоксикам, напроксен, нимесулид и целекоксиб). В ходе исследования было выявлено, что у большинства обследованных имелись следующие факторы риска развития НР: наличие изменений со стороны ЖКТ у 62%, со стороны ССС — у 88%. У 30,2% больных НПВП были назначены в сочетании с ИПП. За 28-дневный период наблюдения в 94,9% случаев боль была полностью купирована, статистически значимых различий эффективности разных НПВП в отношении динамики уменьшения боли не получено. По числу минимальных НР между разными НПВП статистически значимых различий также получено не было, за исключением более высокой частоты диспепсии при использовании диклофенака (15,7%). Таким образом, использование алгоритма выбора НПВП позволяет проводить эффективную и относительно безопасную терапию этими препаратами в реальной клинической практике [11].

В российском многоцентровом исследовании НОТА (НПВП для Обезболивания: Терапевтический Анализ) выявлен ряд факторов, ассоциированных с ухудшением результатов лечения, один из них — возраст старше 65 лет [12]. Негативное влияние пожилого возраста на развитие и хронизацию болевого синдрома связано со снижением темпов разрешения воспаления и репарации. Наличие коморбидных заболеваний ССС и нарушения обмена веществ (например, сахарный диабет 2 типа (СД2)) замедляет восстановление поврежденной структуры тканей. У пожилых лиц чаще отмечается развитие дегенеративных структурных изменений как при ОА, так и при НБС, поддерживающих биомеханические нарушения и являющихся субстратом для появления и хронизации боли [12].

Яркий представитель селективных ингибиторов ЦОГ-2 — нимесулид, который применяется без малого 50 лет (открыт в 1971 г.) [13]. Нимесулид является одним из наиболее широко применяемых препаратов, в т. ч. в странах Восточной и Центральной Европы, в целом — более чем в 50 странах мира: компьютерное телефонное интервьюирование было проведено с 1277 врачами общей практики, назначавшими нимесулид, в Болгарии, Чешской Республике, Греции, Венгрии, Италии, Польше, Португалии, Румынии и Словакии, охватив 31 719 пациентов [14].

В фокусе — нимесулид

Фармакологический профиль нимесулида является специфическим, несхожим с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2, что предполагает участие других молекулярных механизмов, помимо ингибирования простагландинов [13]. В отношении воспалительного процесса эффективность нимесулида зависит от широкого спектра действия, обусловленного сочетанием действия на иммунные и неиммунные клетки. Авторы статьи подчеркивают, что на сегодняшний день молекулярный механизм, который придает уникальность нимесулиду, еще не установлен [13]. Однако нимесулид прочно закрепился в арсенале ревматологов, терапевтов, семейных врачей и врачей других специальностей и по праву считается «золотой серединой» класса НПВП [12, 15]. Нимесулиду свойственны эффекты, не связанные с класс-специфическим влиянием на синтез простагландинов, которые и определяют его терапевтическое своеобразие: подавление синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО альфа), активности металлопротеиназ, блокирование фосфодиэстеразы 4, а также антигистаминное действие [2]. Нимесулид относится к фармакологической группе «Прочие ненаркотические анальгетики», включая нестероидные и другие противовоспалительные средства. Согласно Государственному реестру лекарственных средств лекарственный препарат (ЛП) для медицинского применения с международным непатентованным названием нимесулид, химическое название: N-(4-Нитро-2-Фенокси) метансульфонанилид, выпускается в форме таблеток 100 мг, гранул для приготовления суспензии, геля для наружного применения 1% [16]. ЛП оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие. Антибрадикининовый и антигистаминный эффекты нимесулида являются показателями безопасности ЛП [17]. В одном из исследований продемонстрировано, что кристаллизация нимесулида в различных органических растворителях влияет на некоторые физико-химические свойства, такие как температура плавления, растворимость и профиль растворения, а процентное содержание поверхностно-активного вещества, присутствующего в среде растворения, непосредственно влияет на количество растворенного лекарственного средства [18].

Карбоксильная группа в молекуле нимесулида заменена сульфонанилидом, благодаря чему при приеме препарата оказывается протективное действие на слизистую ЖКТ. Выбор перорального НПВП в клинической практике основывается на эффективности и безопасности. Пероральный прием нимесулида обладает лучшей по сравнению с другими НПВП переносимостью [19].

Нимесулид, являясь единственным представителем производных сульфонанилидов [16], обладает относительно высоким показателем кислотности (pKa) — 6,5 (практически нейтральный) и, при хорошей абсорбции, меньше ионизируется, что не приводит к его удержанию в слизистой оболочке и захвату митохондриями, а это означает меньшую частоту развития НПВП-гастропатии при приеме нимесулида [20].

Механизмы действия нимесулида связаны с подавлением иммунной стимуляции тромбоксана В2 в легочной ткани [21]. Способность ингибировать иммунную и неиммунную секрецию гистамина является существенным преимуществом нимесулида, что повышает профиль его безопасности при назначении пациентам с приступами астмы (бронхиальной, «аспириновой») [22]. Антиоксидантная активность нимесулида и его метаболитов проявляется в отношении свободных радикалов, редукции металлопероксидазного каскада, инактивации гипохлорной кислоты и ряда других процессов, что оказывает защитное действие в местах тканевого повреждения [23]. После недельного перорального приема нимесулида (200 мг/сут) период полураспада ЛП колеблется в интервале от 1,8 до 4,7 ч, но процесс ингибиции ЦОГ-2 сохраняется до 8 ч, в синовиальной жидкости — около 12 ч [24].

Применение нимесулида у больных с НБС продемонстрировало низкий уровень кардиотоксичности [25]. Приведены данные обследования по переносимости нимесулида в сравнении с напроксеном у 100 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Показано, что НР при приеме нимесулида (100 мг 2 р./сут) на протяжении исследования отсутствовали.

К 2010 г. Европейское медицинское агентство (EMA) располагало информацией о 477 серьезных гепатотоксических реакциях, возникших при приеме нимесулида. Суммарная частота этих осложнений с 1996 по 2010 г. колебалась от 0,033 до 0,066 на 1 млн DDD (Defined Daily Dose — установленная дневная доза). Число эпизодов острой почечной недостаточности, в т. ч. летальных случаев, суммарно составляло 3–5 на 1 млрд DDD [26]. Гепато- и нефротоксичность нимесулида оценивали в исследовании с участием 50 больных (возраст старше 39 лет) ревматологического профиля [27]. Нимесулид (100 мг) назначали 2 р./сут в течение 2 нед. в период с апреля по сентябрь 2000 г. Динамику состояния на фоне лечения нимесулидом оценивали через 1 и 2 нед. под контролем биохимических показателей печеночных маркеров (сывороточный альбумин, сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ)), азота мочевины, креатинина сыворотки крови. Через 2 нед. уровень сывороточного альбумина снизился, АСТ — повысился, почечные ферменты оставались без изменения (в норме) в течение всего периода наблюдения. НР со стороны ЖКТ отмечено не было. Cделан вывод [27], что нимесулид вызывал изменения уровня сывороточного альбумина и АСТ, однако НР со стороны ЖКТ и почечной системы не наблюдалось. В одной из аналитических статей [28] проведен систематический обзор и метаанализ исследований в базах данных PubMed, EMBASE, Cochrane, ClinicalTrials.gov на сентябрь 2017 г., дана оценка риска гепатотоксичности нимесулида. Авторы выявили, что у 45,5% больных, получавших нимесулид, уже имелась патология печени (нуждались в трансплантации печени, имелась печеночная недостаточность), которую затруднительно связывать с приемом нимесулида [28].

Назначение нимесулида в ревматологической практике

Широкий спектр анальгетического и противовоспалительного действия нимесулида, отсутствие отрицательного влияния на хрящ и хорошая переносимость позволяют использовать его в комплексной терапии ОА; комбинация нимесулида с локальными формами препарата повышает эффективность лечения без увеличения риска развития НР [29].

В одном из исследований [30] у 96 пациентов (средний возраст 42,3±10,5 года) с аксиальным спондилоартритом (СА), принимающих нимесулид, изучали частоту встречаемости нарушения функции печени и/или почек. Пациентам проводили общеклиническое обследование (общий анализ крови и мочи), измеряли уровни С-реактивного белка, общего белка, альбуминов, мочевины, креатинина, глюкозы, билирубина, АСТ и АЛТ сыворотки крови. У части больных исследовали суточную протеинурию, выполняли УЗИ почек, дуплексное исследование почечных артерий. В ходе исследования получено: 24 пациента обычно принимают 200 мг/сут, 34 — 400 мг/сут, 12 — более 500 мг/сут. По результатам исследования сделаны выводы: 1) каждый 4-й пациент со СА регулярно превышает рекомендованные дозировки нимесулида, при этом серьезных нежелательных явлений отмечено не было; 2) у пациентов, принимающих препарат курсами в рекомендованных дозах, частота развития хронической болезни почек (ХБП) ниже популяционного уровня; 3) у пациентов, принимающих препарат постоянно в дозе, не превышающей 400 мг/сут, развитие ХБП наблюдается чаще, чем при курсовом приеме, но не превышает частоту встречаемости в популяции; 4) при условии соблюдения существующих рекомендаций по применению нимесулид при высокой эффективности обладает и высоким профилем безопасности, в т. ч. при длительном приеме у пациентов с аксиальным СА [30]. Схожие результаты были получены в другом исследовании [31], в котором приняли участие 40 больных (средний возраст 36,69±11,8 года) с анкилозирующим СА. Нимесулид назначали в дозе 200 мг/сут в течение 4 нед. Положительная динамика в уменьшении выраженности болевого синдрома и увеличении подвижности позвоночника зафиксирована к 4-й нед. терапии. Авторы сделали вывод, что нимесулид может быть эффективен у пациентов с анкилозирующим СА после неэффективной терапии двумя другими НПВП.

Назначение нимесулида у больных кардиологического профиля

На сегодняшний день, согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов, препаратами первой линии в терапии ОА крупных суставов принято считать селективные НПВП — ингибиторы ЦОГ-2, которые являются препаратами выбора для купирования болевого синдрома у пожилых больных с ОА, страдающих АГ.

В одном из исследований [6] дана сравнительная оценка влияния нимесулида и диклофенака на гемодинамические показатели у больных ОА в сочетании с эссенциальной АГ (ЭАГ). Обследованные больные (n=40) имели клинические и рентгенологические признаки ОА. Больные были разделены на 2 группы. Группа 1 (n=20) состояла из пациентов c ОА и нормальным уровнем АД, в ней выделили подгруппу 1А, в которой больные получали нимесулид (100 мг 2 р./сут), и подгруппу 1Б — получавших диклофенак (100 мг/сут). В группу 2 (n=20) включили пациентов c ОА в сочетании с ЭАГ, она также была разделена на подгруппу 2А, в которой больные получали нимесулид (100 мг 2 р./сут), и подгруппу 2Б — получавших диклофенак (100 мг/сут); дополнительно больные группы 2 получали эналаприл (5–10 мг утром и вечером). Длительность лечения составила 1 мес.

В ходе исследования получено, что на фоне приема нимесулида в сравнении с диклофенаком: 1) не отмечено статистически значимого повышения АД; 2) показатели эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, количество десквамированных эндотелиоцитов не изменилось по сравнению с исходным уровнем; 3) показатели системной гемодинамики (импедансометрическая кардиография) не изменялись. Авторы сделали вывод, что нимесулид в сравнении с диклофенаком не ухудшает эндотелиальную функцию у больных ОА в сочетании с ЭАГ, обладает менее выраженной способностью повышать АД у лиц с исходно нормальным его уровнем и у больных ОА в сочетании с ЭАГ [6].

Новый взгляд на нимесулид: дезинтегрант-капиллярный эффект и эффект набухания

Важным преимуществом нимесулида как препарата для купирования острой боли является быстрое создание пиковой концентрации в крови благодаря хорошему всасыванию из пищеварительного тракта. После приема ЛП в первой дозе уже в течение 30 мин достигается 55–80% его максимальной концентрации, через такое же время в среднем наступает анальгезия, однако в ряде работ отмечено и более быстрое действие препарата — уже в течение 15–20 мин после его приема [32]; обезболивающий эффект нимесулида развивается быстро, в т. ч. благодаря хорошему проникновению в синовиальную жидкость. Скорость развития анальгетического эффекта зависит от эффективности высвобождения действующего вещества из таблетки, которая напрямую зависит от скорости дезинтеграции (распада) таблетки, в процессе этого происходит высвобождение активного вещества для растворения и/или всасывания. При разработке рецептур таблеток этот показатель оптимизируют, используя различные дезинтегранты и их комбинации [33]. Для увеличения скорости действия препаратов при обезболивании необходимо решить ключевую задачу — ускорить дезинтеграцию. Это объясняет поиск и разработку веществ с улучшенными дезинтеграционными свойствами — супердезинтегрантов [34]. Одним из представителей этой группы является натрия крахмал гликолят, обладающий выраженным эффектом набухания. По механизму дезинтеграции, скорости и степени набухания он значимо отличается от других применяемых супердезинтегрантов, например, кроскармеллозы, обладающей капиллярным эффектом. Эти эффекты были реализованы при производстве нимесулида.

Заключение

В ряде исследований было продемонстрировано, что нимесулид отличается от традиционных НПВП низким уровнем развития НР со стороны ЖКТ (развитие гастропатий, изменение биохимических показателей функции печени). Препарат обладает лучшей переносимостью в сравнении с другими НПВП. Кроме того, наличие у нимесулида антибрадикининового эффекта является показателем его безопасности. Нимесулид назначают как средство выбора для лечения скелетно-мышечной боли — при умеренной или выраженной боли в спине перорально по 100 мг 2 р./сут 2–4 нед. [21]. В общей терапевтической практике нимесулид рекомендуется взрослым принимать 100–200 мг/сут в течение 5–7 дней. У больных ревматологического профиля нимесулид продемонстрировал хороший профиль безопасности [5]. Нимесулид можно назначать больным кардиологического профиля и лицам пожилого возраста с повышением АД, т. к. препарат обладает низкой кардиотоксичностью и не оказывает влияния на показатели эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.