Антигистаминные препараты в терапии хронической крапивницы | Ненашева Н.М.

Статья посвящена возможностям применения антигистаминных препаратов в терапии хронической крапивницы. Рассмотрены фармакологические и клинические исследования левоцетиризина

     Крапивница (лат. Urtica — крапива) — заболевание, проявляющееся уртикарными, волдырными элементами на коже, аналогичными таковым после ожога крапивой. Основу волдыря составляет ограниченный отек поверхностных слоев дермы. Волдырь обычно бледно-розового цвета с покраснением по периферии, сопровождается интенсивным зудом и разрешается в течение 24 ч, как правило, без каких-либо следов. У некоторых пациентов крапивница сопровождается развитием ангиоотеков, характеризующихся внезапным началом, распространением на нижние слои дермы и подкожный слой с быстрым вовлечением подслизистой мембраны, при этом иногда боль превалирует над зудом. Ангиоотек разрешается медленнее, чем волдырь — до 72 ч.

    Медико-социальное значение крапивницы

    Медико-социальное значение крапивницы определяется ее высокой распространенностью, особенно острой формы. У 15–23% взрослых отмечается по крайней мере один эпизод острой крапивницы в течение жизни [1–3], а распространенность хронической крапивницы (ХК) варьирует, по данным разных исследований, от 0,5 до 5% [1, 4, 5]. Заболеваемость крапивницей наиболее часто отмечается в трудоспособном возрасте, ухудшая качество жизни (КЖ). Ряд исследований показывает, что влияние на КЖ у пациентов с ХК сходно и даже хуже, чем при других кожных заболеваниях, включая псориаз и атопический дерматит [6]. Пациенты часто страдают от тяжелого зуда, усталости, снижается качество сна, активной деятельности [7, 8]. Результаты международного исследования [9] по количественной оценке экономического, социального, гуманистического бремени заболевания у 673 взрослых пациентов с неадекватно контролируемой ХК, имеющей среднетяжелое и тяжелое течение (50%) с сохранением симптомов в течение ≥12 мес., несмотря на стандартное лечение [10], развитием ангио-
отеков (66%), свидетельствуют о влиянии заболевания на развитие тревожных и депрессивных расстройств, нарушение сна (рис. 1), снижение КЖ, ежедневной активности, производительности труда. Исследование показало, что ХК имеет высокое социально-экономическое значение за счет прямых и непрямых затрат.

    Классификация и патофизиология крапивницы

    Спектр клинических проявлений разных типов крапивницы очень широк. Два (или более) разных подтипа крапивницы могут сосуществовать у одного и того же пациента. Острая спонтанная крапивница определяется как появление спонтанных волдырей, ангиоотеков или того и другого в течение менее 6 нед. [11]. Крапивница, продолжающаяся более 6 нед., считается хронической. Существуют разные типы ХК, представленные в таблице 1 [12].

    Во всех международных и национальных рекомендациях подчеркивается, что уртикарный васкулит, макуло-папулезный кожный мастоцитоз (ранее называемый пигментной крапивницей), аутовоспалительные синдромы (например, криопирин-ассоциированные периодические синдромы или синдром Шнитцлера), не связанный с активацией тучных клеток (ТК) ангиоотек (например, обусловленный брадикинином) и другие заболевания и синдромы, которые могут начинаться с развития кожных волдырей и/или ангиоотеков, не считаются подтипами крапивницы из-за их явно различных патофизиологических механизмов [11–13].
   

ТК и, возможно, базофилы — ключевые клетки в патогенезе крапивницы. Гистамин и другие медиаторы, такие как фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и цитокины, высвобождаемые из активированных ТК кожи, приводят к активации сенсорных нервных окончаний, вазодилатации и экстравазации плазмы, а также к привлечению других клеток в кожу. Эти эффекты и приводят к уртикарным высыпаниям и зуду. Сигналы, активирующие ТК, гетерогенны и разнообразны. ТК экспрессируют множество рецепторов (к хемокинам, простагландинам, иммуноглобулинам и др.), активация которых приводит к дегрануляции клетки. Исследования свидетельствуют, что ключевой рецептор ТК при ХСК — FcεRI — высокоаффинный рецептор к иммуноглобулину Е [14–16]. Перекрестное связывание этих рецепторов на поверхности клетки приводит к ее активации и высвобождению из нее медиаторов, главным из которых в отношении крапивницы является гистамин (рис. 2).    Гистологически волдыри характеризуются отеком верхнего и среднего слоев дермы, с дилатацией и усиленной проницаемостью посткапиллярных венул, а также лимфатических сосудов верхнего слоя дермы, приводящими к проникновению сыворотки в ткань. При ангиоотеке подобные изменения происходят главным образом в нижнем слое дермы и подкожной клетчатке. Кожа пациента, страдающего крапивницей, практически всегда характеризуется повышенной экспрессией эндотелиальными клетками молекул адгезии, нейропептидов и факторов роста. Возникает смешанный воспалительный периваскулярный инфильтрат разной интенсивности, состоящий из нейтрофилов с или без эозинофилов, базофилов, макрофагов и Т-клеток, но без некроза сосудов, что является признаком уртикарного васкулита [17, 18]. 

    Следует отметить, что эти изменения специфичны не только для крапивницы и могут встречаться при других воспалительных кожных заболеваниях, поэтому необходим поиск более конкретных гистологических биомаркеров для разных подтипов крапивницы и для ее дифференциальной диагностики от других заболеваний, сопровождающихся уртикарными высыпаниями.

    Диагностика крапивницы

    Диагностика крапивницы не требует особых методов исследования, включая лабораторные тесты, в отличие от диагностики причин крапивницы. С учетом гетерогенности крапивницы обследование следует начинать с детального сбора анамнеза, физикального исследования, используя основные лабораторные методы, позволяющие исключить тяжелые системные заболевания. Иногда специальные провокационные пробы, например, диета, содержащая биогенные амины или гистаминолибераторы, и лабораторные тесты помогают выявить причины ХСК, однако они малоинформативны при физических и других типах крапивницы, вызванных внешними факторами. Расширенное диагностическое обследование, направленное на выяснение причины крапивницы, обоснованно у пациентов с длительно сохраняющейся, тяжелой и/или персистирующей ХК. Причиной могут быть заболевания и состояния, часто ассоциированные с ХК: аутоиммунные заболевания (например, аутоиммунный тиреоидит), вирусные инфекции (гепатит А и В, норовирус и парвовирус В19 и др.), бактериальные инфекции (например, заболевания желудочно-кишечного тракта, вызванные Helicobacter pylori, Yersinia spp.), паразитарные инвазии (Giardia lamblia, Anisakis simplex, Entamoeba spp., Blastocystis spp.), неинфекционные хронические воспалительные процессы (гастрит, рефлюкс-эзофагит, холецистит), неаллергическая пищевая гиперчувствительность или атопия (редко).
    Эксперты Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), так же как и эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), не рекомендуют проводить интенсивное скрининговое обследование всех пациентов с крапивницей для выявления причин заболевания [12, 13]. Не рекомендуется проводить обследование в случае острой крапивницы, за исключением случаев указания в анамнезе на провоцирующий фактор. В 95% случаев острая крапивница самостоятельно купируется в течение 2-х нед. и довольно эффективно лечится антигистаминными препаратами (АГП). В тяжелых случаях может потребоваться применение короткого курса глюкокортикостероидов (ГКС). Обследование при ХК показано для выявления причины заболевания. В случае ХСК рекомендуется ограниченный спектр обязательного обследования (клинический анализ крови и определение уровня С-реактивного белка). Спектр диагностических мероприятий при ХК, кроме рутинных методов обследования, определяется анамнезом пациента и конкретной клинической ситуацией. Он может включать: тесты для исключения инфекционных заболеваний (например, Helicobacter pylori), паразитарной инвазии; атопии; гормонов щитовидной железы и антител к структурам щитовидной железы; тесты для исключения физической крапивницы, с лекарствами, пищевые оральные; тест с аутологичной сывороткой; определение уровня триптазы; D-димер; антинуклеарные антитела; С3/С4-компоненты комплемента; белковые фракции; кожная биопсия [12, 13].
    В настоящее время единственными доступными скрининговыми тестами для диагностики ХСК являются кожный тест с аутологичной сывороткой (АСКТ) и тесты активации базофилов (БАТ). АСКТ является неспецифическим скрининговым тестом, который оценивает присутствие сывороточных гистамин-высвобождающих факторов любого типа, а не только гистамин-высвобождающих аутоантител. Существует специальная статья EAACI по методике выполнения АСКТ [19, 20]. БАТ оценивает высвобождение гистамина или повышение активности маркеров активации донорских базофилов в ответ на стимуляцию сывороткой пациента с ХСК. БАТ может помочь диагностировать аутоиммунную крапивницу [21]. Кроме того, БАТ можно использовать в качестве маркера для оценки ответа 
на циклоспорин или омализумаб [22, 23].

    Оценка активности хронической крапивницы

    Для оценки активности ХК существует валидизированный инструмент — шкала активности крапивницы (UAS 7). UAS 7 предполагает суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество высыпаний и интенсивность зуда) самим пациентом каждые 24 ч за 7 последовательных дней (табл. 2). Эта оценка удобна для пациента и врача и позволяет объективно оценить состояние пациента и его индивидуальный ответ на проводимую терапию. Для пациентов с ангиоотеками также разработана и валидизирована шкала активности ангиоотеков (AAS) [24]. При индуцированной ХК необходимо определить порог провоцирующего фактора для оценки активности болезни, например, критической температуры и длительности стимуляции при холодовой провокации у больных с холодовой крапивницей. Эти пороговые значения позволяют пациентам и лечащим врачам оценивать активность болезни и ответ на лечение.

    Лечение хронической крапивницы

    Цель терапии ХК — лечить болезнь, пока она не исчезнет. Основные принципы терапии ХК:
    выявление и устранение основных причин;
    избегание провоцирующих факторов;
    индукция толерантности и/или
    использование фармакологического лечения для предотвращения высвобождения    медиаторов ТК и/или их эффектов [12, 13].
    Основным принципом фармакологического лечения ХК является контроль или полная редукция симптомов. Другим общим принципом фармакотерапии является использование препарата столько, сколько необходимо, и при этом как можно меньше. Это может означать увеличение или уменьшение объема терапии в соответствии с алгоритмом терапии ХК (рис. 3) [12]. Таким образом, степень и выбор лекарственного средства могут варьироваться в зависимости от заболевания пациента.

    Основной вариант терапии ХК, направленной на облегчение симптомов, заключается в уменьшении влияния медиаторов ТК, таких как гистамин, ФАТ и др., на органы-мишени. Многие симптомы крапивницы опосредуются в первую очередь действиями гистамина на H1-рецепторы, 
расположенные на эндотелиальных клетках (волдырь) и сенсорных нервных окончаниях (кожный зуд). 
    Длительное непрерывное применение H1-антигистаминных препаратов (Н1-АГП) имеет важное значение для лечения ХК. О необходимости непрерывного применения H1-АГП при ХК свидетельствуют не только результаты клинических исследований [25, 26], но и особенности механизма действия этих препаратов, т. к. они являются обратными агонистами с преимущественным сродством к неактивному состоянию H1-гистаминового рецептора и стабилизируют его в этом конформационном состоянии, сдвигая равновесие в неактивное состояние. Кроме гистамина в формировании заболевания могут быть задействованы и другие медиаторы ТК (ФАТ, лейкотриены, цитокины), и может наблюдаться выраженный клеточный инфильтрат, включающий базофилы, лимфоциты и эозинофилы [27]. В этом случае кожные высыпания будут скорее полностью отвечать на короткий курс ГКС и быть относительно устойчивыми к Н1-АГП.
   Эти общие положения, касающиеся фармакотерапии (непрерывное каждодневное применение Н1-АГП), относятся ко всем формам острой крапивницы и ХК. Однако разница между спонтанной крапивницей и индуцированной заключается в том, что при некоторых формах физической крапивницы, например, холодовой, вместо непрерывного лечения применение Н1-АГП по требованию может быть полезно. Если, например, пациент знает о возможном воздействии причинного фактора (таком, как ожидаемое холодовое воздействие при купании летом), то приема Н1-АГП за 2 ч до контакта может быть вполне достаточно для предотвращения развития симптомов.

    Роль антигистаминных препаратов в лечении крапивницы

    АГП применяются для лечения крапивницы с 1950-х гг. Существуют две группы АГП: 1-го поколения (седативные) и 2-го поколения (неседативные). Использование АГП 1-го поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин, хифенадин и др.) ограничивается их побочными эффектами: выраженным седативным действием, холинергическим, адренергическим эффектами, коротким периодом действия, быстрым развитием тахифилаксии. АГП 2-го поколения (цетиризин, эбастин, лоратадин, фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин, рупатадин, биластин) являются высокоселективными блокаторами Н1-рецепторов, оказывающими выраженный антиаллергический эффект, не вызывающими тахифилаксии, не имеющими клинически значимых взаимодействий с пищей и лекарственными препаратами. Противогистаминное действие этих препаратов проявляется быстро (в течение 30–60 мин) и длится до 24 ч, что дает возможность применять их 1 р./сут. АГП 2-го поколения практически лишены или обладают незначительным седативным действием, которое не отличается от эффекта плацебо, они практически не влияют на холинергические и адренергические рецепторы. Эти препараты высокоэффективны в отношении купирования таких симптомов крапивницы, как зуд, волдыри, покраснение и отек. В экспериментальных исследованиях было показано, что спектр их фармакологической активности не ограничивается лишь связыванием с H1-гистаминовыми рецепторами — они подавляют высвобождение провоспалительных медиаторов (гистамина, лейкотриенов), экспрессию адгезионных молекул (ICAM-1 и Р-селектина) и некоторых цитокинов (интерлейкины (ИЛ) -4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Все эти данные позволяют предполагать у современных АГП противовоспалительный эффект.
    Современные АГП 2-го поколения следует рассматривать как терапию первой линии в симптоматическом лечении крапивницы (рис. 3) вследствие их эффективности и хорошего профиля безопасности. Вместе с тем на сегодняшний день отсутствуют хорошо разработанные клинические исследования, сравнивающие эффективность и безопасность современных H1-АГП в терапии крапивницы. Существуют исследования, показывающие преимущества более высокой дозы Н1-АГП 2-го поколения у пациентов с ХК [28–30], подтверждающие результаты ранее проведенных исследований, в которых пришли к такому же выводу, используя АГП 1-го поколения [31, 32]. Указанное преимущество подтверждено в исследованиях, в которых применяли АГП 2-го поколения в дозах, в 4 раза превышающих рекомендованные дозы [28, 29, 33–36]. Таким образом, исследования показывают, что большинство пациентов с ХК, не отвечающих на стандартные дозы, получат облегчение симптомов от высоких доз указанных препаратов. Терапия современными АГП 2-го поколения лицензированными дозами — это лечение 1-й линии при ХК, а терапия высокими дозами — 2-я линии (рис. 3) [12].
   Недавний метаанализ по оценке эффективности повышенных доз АГП в терапии ХСК показал, что по крайней мере 40% больных достигают контроля над симптомами крапивницы в результате лечения стандартными дозами Н1-АГП, 60% пациентов — в результате увеличения доз АГП [37].
    Одним из препаратов, наиболее полно удовлетворяющих необходимым требованиям, является левоцетиризин. 
Фармакологические и клинические исследования демонстрируют быстрое наступление эффекта и продолжительное терапевтическое действие препарата. Малый объем распределения левоцетиризина приводит к повышению эффективности (более длительный контакт с Н1-рецепторами) и безопасности вследствие меньшей проницаемости через гематоэнцефалический барьер. Препарат подвергается минимальному печеночному метаболизму без участия ферментов системы цитохрома Р450. Одновременно левоцетиризин имеет высокую аффинность и селективность к Н1-рецепторам.
    Примером эффективности левоцетиризина в стандартных и повышенных дозах может служить двойное слепое исследование, проведенное у взрослых (19–67 лет) больных ХК, которые были рандомизированы в группы (40/40), получающие лечение левоцетиризином или дезлоратадином [38]. По условию протокола, лечение начинали со стандартных доз 5 мг, далее в случае отсутствия эффекта доза повышалась еженедельно вначале до 10, а затем до 20 мг. В случае отсутствия эффекта при приеме 20 мг пациента переводили на 20 мг другого препарата. Как видно из рисунка 4, 

большее число больных ХК ответили на терапию левоцетиризином (по сравнению с количеством ответивших на терапию дезлоратадином) как в стандартных, так и в повышенных дозах. Авторы исследования отметили, что повышение доз АГП 2-го поколения не сопровождалось увеличением нежелательных побочных эффектов, в частности, сонливости.
    В другом двойном слепом рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании сравнивали левоцетиризин и дезлоратадин — их способность ингибировать вызванный аллергеном волдырь и гиперемию (при кожной пробе) у 18 пациентов с аллергией [39]. Этот подход имитирует ситуацию in vivo, т. к. в ответ на воздействие аллергена происходят дегрануляция тучных клеток и высвобождение многочисленных вазоактивных и провоспалительных медиаторов в дополнение к гистамину. Ответ оценивался через 1,5 ч, 4 ч, 7 ч, 12 ч и 24 ч после применения в соответствующих терапевтических дозах (5 мг). По сравнению с плацебо оба антигистаминных препарата значительно ингибировали вызванные аллергеном волдыри и гиперемию. Однако левоцетиризин проявил более выраженный эффект и имел более быстрое начало действия, скорее всего, вследствие его более высокой оккупации Н1-рецепторов. Действительно, занятость Н1-рецепторов влияет на антигистаминную активность препарата больше, чем аффинность или период полужизни в плазме. Важным наблюдением в этом исследовании явилось постоянство активности левоцетиризина в отношении ингибирования симптомов у всех пациентов, тогда как дезлоратадин проявил эффект не у всех пациентов. Это важно для аллерголога-иммунолога, поскольку указывает на то, что у большинства (если не у всех) пациентов, вероятно, уменьшится выраженность симптомов при приеме левоцетиризина.
    Еще одно открытое исследование выполнено у 113 пациентов с ХСК, получавших последовательно увеличивающиеся дозы левоцетиризина (5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг/сут) каждую неделю до достижения полного контроля симптомов или дозы 20 мг/сут [40]. Для оценки ответа на лечение использованы UAS 7, опросник качества жизни (CU-Q2oL) и глобальная оценка пациентов. В результате у 21 (18,58%) пациента симптомы исчезли при приеме стандартной дозы левоцетиризина 5 мг/сут, а у 50 пациентов потребовалось применение более высоких доз левоцетиризина для полного контроля: 29/92 (31,52%), 6/63 (9,52%) и 15/57 (26,31%) на 10 мг, 15 мг и 20 мг/сут соответственно. Доля пациентов с улучшением >75% возросла с увеличением дозы левоцетиризина: 26,54%, 53,98%, 60,17% и 69,91% с 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг/сут соответственно. Последовательное увеличение дозы левоцетиризина приводило к постепенному улучшению как контроля крапивницы, так и КЖ без значительного увеличения сонливости.
    Таким образом, результаты исследований, а также опыт 
реальной клинической практики свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости левоцетиризина как в стандартных, так и в повышенных дозах у больных ХК.
    Недавно на отечественном фармрынке появился дженерик левоцетиризина под торговым названием Аллервэй (производства компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.», Индия). Аллервэй доказал свою биоэквивалентность оригинальному препарату и рекомендован к применению у детей с 6 лет, подростков и взрослых для лечения симптомов крапивницы, других аллергических дерматозов, а также аллергического ринита.

    Заключение

    ХК является обременительным заболеванием как в медицинском, так и в социальном отношении. Современная цель терапии ХК — достижение полного контроля симптомов, т. е. избавление пациента от кожных высыпаний и зуда. Н1-АГП 2-го поколения являются препаратами первого выбора при крапивнице. Левоцетиризин, так же как и другие Н1-АГП 2-го поколения, рекомендуется применять превентивно, т. е. в режиме каждодневного приема до развития стойкого улучшения — контроля симптомов ХК. Начинать терапию следует со стандартных доз. Пациентам, которые не отвечают на стандартные дозы Н1-АГП 2-го поколения в течение 2-х нед., целесообразно рассмотреть повышение дозы в 2–4 раза. Учитывая, что высокие дозы Н1-АГП 2-го поколения не зарегистрированы в инструкции по применению препаратов, следует к каждому назначению таковых подходить индивидуально, принимая решение коллегиально с участием врача-эксперта в области лечения крапивницы и заведующего отделением и обязательно разъяснять пациенту целесообразность данной терапии. При отсутствии эффекта от применения высоких доз Н1-АГП 2-го поколения целесообразно рассмотреть добавление омали-зумаба. При любой терапии ХК следует проверять развитие спонтанной ремиссии (в отсутствие симптомов на фоне лечения), временно отменяя фармакотерапию.

Поделитесь статьей в социальных сетях