Актуальные вопросы использования осельтамивира при гриппе | Фесенко О.В.

Эпидемиология и особенности клинической картины гриппа

Весь мир продолжает борьбу с пандемией новой коронавирусной инфекции, которая началась в нашей стране в конце февраля 2020 г. Медицинское сообщество принимает беспрецедентные усилия, направленные на изучение новой вирусной инфекции, разработку методов лечения и профилактики. Быстрое распространение COVID-19 и увеличение числа тяжелых случаев заболевания отвлекло врачебное внимание от не менее важной проблемы прочих острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Хотя согласно данным ВОЗ именно на ОРВИ приходится около 90% всей инфекционной патологии [1].

Наиболее динамичная инфекция из данной группы — это грипп. Он вызывает ежегодные эпидемии и периодические пандемии, что обусловлено высокими показателями восприимчивости как среди детей, так и среди взрослых. Ежегодно в разных регионах земного шара грипп поражает в целом до 5 млн человек. Заболевание характеризуется высокими, достигающими 5–10% показателями летальности. Ежегодно от гриппа погибают до 500 тыс. человек [2]. Безусловно, прогноз при этой вирусной инфекции зависит от сопутствующей патологии [3]. Наиболее уязвимы пациенты, страдающие патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, ожирением, иммунодефицитными состояниями. Риск летального исхода у этих больных повышается в 50–100 раз по сравнению со здоровыми людьми. Последняя пандемия 2009–2010 гг. показала высокую заболеваемость гриппом тяжелого течения среди беременных женщин [4]. Но грипп представляет серьезную опасность и для лиц, не отягощенных сопутствующей патологией, независимо от возраста. Таким образом, каждая вспышка гриппа характеризуется серьезными медико-социальными и экономическими последствиями.

Возбудители гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae). Это РНК-содержащие вирусы со сложной организацией. РНК вирусов гриппа обладает высокой способностью к генетическим рекомбинациям и, как следствие, к изменению антигенной структуры. Липопротеиновая оболочка имеет на своей поверхности выросты-шипики, которые образованы двумя сложными белками гликопротеинами: нейраминидазой (N) и гемагглютинином (H). Количество гемагглютинина приблизительно в 5 раз превосходит количество нейраминидазы. Тип вируса определяется постоянным по своей структуре нуклеопротеидным и матриксным белком. На этом основании выделяют 3 антигенно самостоятельных типа A, B и C. Вирус гриппа С обладает наиболее стабильной антигенной структурой. Выделение подтипов вируса гриппа А и B определяется по вариантам поверхностных антигенов (N и H) [5].

Наиболее значимым из группы вирусов гриппа является вирус гриппа A. В настоящее время описано 18 подтипов H (H1-H18) и 11 подтипов N (N1–N11) вирусов гриппа А, поэтому теоретически возможны 198 различных комбинаций этих белков [6]. Необычайная изменчивость вируса гриппа А объясняется процессами, получившими название «антигенный шифт» и «антигенный дрейф». Важно подчеркнуть, что начиная с открытия в 1901 г. и по сей день продолжается обнаружение новых вариантов вируса гриппа А. Именно они играют главную роль в развитии не только ежегодных эпидемий в масштабах стран, но и пандемий, которые молниеносно охватывают целые континенты. Так, пандемия 1918–1919 гг., получившая название «испанский грипп» или «испанка», быстро распространилась по всему миру, поразив около 500 млн человек и унеся до 50 млн жизней [7]. Многие исследователи справедливо называют эту пандемию медико-социальной катастрофой ХХ в. Согласно некоторым статистическим данным смертность от «испанки» составила около 3,5% от населения земного шара, превысив более чем в 2 раза людские потери в Первой мировой войне [8]. Возбудителем пандемии 1957–1959 гг. стал подтип Н2N2 гриппа А, выделенный в Сингапуре. Он получил название «азиатский грипп». Во время этой пандемии заболело во всем мире до 2 млрд человек, погибло около 2 млн. На смену «азиатскому вирусу», циркулировавшему в мире до 1968 г., пришел «гонконгский грипп» типа А (подтип Н3N2) — A/Гонконг/1/68, получивший свое название в соответствии с местом первичного выделения вируса. Пандемия «гонконгского гриппа» длилась полтора года. Заболело более 1 млрд человек, умерло около 1 млн человек, из них 34 тыс. — в России [9]. О следующей вспышке гриппа в 1977 г. первыми сообщили советские врачи, поэтому она получила название «русский» или «красный» грипп. Новый вирус A/USSR/90/77 соответствовал подтипу Н3N2 и поражал преимущественно лиц молодого возраста [10]. Большинство ученых не рассматривают глобальное распространение этого вируса как пандемию вследствие преобладания легких форм течения заболевания, невысокого количества осложнений и низких показателей летальности. Но именно с 1977 г. в человеческой популяции отмечается одновременная циркуляция двух типов вируса гриппа А — H3N2 и H1N1 [11]. Пандемия гриппа XXI в. началась в Мексике, а затем в США в 2009 г. Возбудитель, получивший название А/H1N1/California/04/2009, явился тройным реассортантом вирусов гриппа человека, свиней и птиц. Течение заболевания характеризовалось частым развитием дыхательной недостаточности и тяжелых пневмоний [12]. За период пандемии 2009–2010 гг. грипп был лабораторно подтвержден более чем у 622 тыс. больных, количество смертельных исходов составило около 20 тыс.

До последнего времени было распространено мнение о том, что в отличие от вируса гриппа А вирус гриппа В не обладает способностью к изменению антигенной структуры, заболевание характеризуется относительно легким течением, и вирус может распространяться только от человека к человеку. Однако накопленные в последнее десятилетие данные опровергли эту точку зрения. Доказано, что по аналогии с гриппом A вирус гриппа B тоже способен менять свою антигенную структуру. Также ученые обнаружили антитела к вирусу гриппа В у животных, в частности у обыкновенного тюленя. Выделенный штамм возбудителя был близкородственен тому, что циркулировал среди людей несколько лет назад [13]. Эти открытия расширили представления о резервуарах вируса гриппа B и не исключили возможности появления реассортантов, которые в будущем могут представить серьезную угрозу для человечества.

Два подтипа вируса гриппа B, представляющие разные антигенные варианты (B/Victoria и B/Yamagata), циркулируют в течение последнего времени в человеческой популяции. С 2000 г. вирусы гриппа B двух этих линий одновременно регистрируются практически по всему миру [14].

Негативной тенденцией эпидемического процесса последних десятилетий стало учащение вспышек гриппа В. Так, до 1988 г. сезонные подъемы заболеваемости отмечались каждые 3–4 года, а эпидемический рост — каждые 5–7 лет [14]. С начала 1990-х вследствие усиления активности вируса гриппа B эпидемии в нашей стране стали регистрироваться значительно чаще (через каждые 1–2 года). А с 1993 г. эпидемии, вызванные вирусом гриппа B, возникают практически ежегодно. Как правило, они начинаются после эпидемических вспышек гриппа А и приходятся на середину — конец весны [15].

В целом показатели заболеваемости гриппом А и B варьируют в зависимости от сезона и региона. Также показана четкая возрастная предрасположенность к отдельным типам гриппа А и В. Например, вирус гриппа B чаще поражает детей и подростков. Непандемический вариант вируса гриппа A (H1N1) преобладает среди маленьких детей. Пандемический штамм вируса гриппа A (H1N1) pdm09 вызывает тяжелую патологию у пациентов 18–64 лет, а вирус гриппа A (H3N2) —
у лиц пожилого возраста (старше 65 лет).

Распространенное до недавнего времени мнение о более легком течении и отсутствии фатальных осложнений гриппа В было опровергнуто многочисленными работами. Проведенные сравнительные исследования показали, что тяжесть основных симптомов вирусной инфекции, риск развития серьезных осложнений и неблагоприятного исхода при этих двух типах гриппа практически неотличимы как среди детей, так и среди взрослых [16, 17]. А некоторые проявления, такие как рвота, диарея, головная боль, выраженная общая слабость, ринит, фарингит и отит, чаще встречаются при гриппе B [18].

История разработки ингибиторов нейраминидазы

В связи с высокой медико-социальной значимостью гриппа с конца 1970-х годов начали проводиться интенсивные исследования по разработке препаратов этиотропной терапии этой инфекции. В 1974 г. были описаны свойства 2-дезокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовой кислоты, которая стала первым соединением, способным подавлять нейраминидазу вирусов гриппа [19]. Большую роль в улучшении молекулы сыграло уточнение кристаллической структуры нейраминидазы вирусов гриппа A и B и их комплексов с сиаловой кислотой. К 1980 г. был определен характер взаимодействия между активными функциональными группами лекарственного средства и участком вируса [20]. Это привело к созданию гораздо более мощных ингибиторов вируса путем замены гидроксильной группы по позиции кольца С-4 на более оснóвные группы, такие как амино- или гуанидинокислоты. Как следствие, были получены два препарата, представители класса ингибиторов нейраминидазы — осельтамивир и занамивир. Именно эти препараты ВОЗ рассматривает в качестве эффективных средств лечения гриппа A и B.

Блокада нейраминидазы нарушает способность вируса к проникновению внутрь клетки, а также ингибирует выход вирионов из инфицированной клетки. Это существенно приостанавливает распространение инфекции в организме [21]. В отличие от осельтамивира занамивир обладает низкой (менее 5%) биодоступностью, поэтому он эффективно может использоваться лишь в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея [22], что обеспечивает его доставку к месту непосредственной репликации вируса в клетках респираторного тракта. Но это обстоятельство осложняет его назначение отдельным категориям больных, например детям и людям пожилого возраста [23]. Ограничивает использование препарата и его потенциал провокации бронхоспазма, что необходимо учитывать при назначении пациентам с бронхообструктивной патологией [24]. Предпринимались попытки к разработке парентеральных (внутривенных) форм занамивира, но они не нашли применения в клинической практике [25]. В Японии были разработаны еще два ингибитора нейраминидазы — перамивир и ланинамивир. Перамивир используется для внутривенного введения, а ланинамивир — для ингаляций [26]. Широкого применения эти препараты также не получили.

Фармакокинетика осельтамивира

«Золотым стандартом» этиотропной терапии гриппа на протяжении последних лет является осельтамивир, разработанный компанией Gilead Sciences и запатентованный в 1995 г. [27]. По завершении действия патента появились генерические препараты, в т. ч. и российского производства. Одним из отечественных осельтамивиров, который получил широкое распространение, стал Инфлюцеин (компания «Канонфарма продакшн»). Препарат в виде соли фосфорной кислоты начал активно использоваться в клинической практике с 1999 г. Осельтамивир разрабатывался с учетом слабых мест занамивира. Исследователи стремились создать эффективный таблетированный препарат. Для этого требовалось найти более полярную молекулу [28]. Она была обнаружена в экстракте шикимовой кислоты, выделяемой из оболочки семян китайского бадьяна [21]. Это вещество широко применяется в фармацевтическом производстве как промежуточное средство для изготовления многих лекарств. Активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) способен селективно дезактивировать нейраминидазу вирусов гриппа А и В, в т. ч. и гриппа А (H1N1) pdm09. При пероральном применении осельтамивира фосфат легко всасывается в ЖКТ и при участии печеночных эстераз превращается в активный метаболит, определяясь в плазме крови в течение 30 мин. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается спустя 2–3 ч с момента приема. Она более чем в 20 раз превышает концентрацию пролекарства. Препарат обладает системным действием, проникает во все органы и ткани организма, предупреждает высвобождение новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновение в клетки дыхательных путей и дальнейшее распространение вируса в организме.

Оценка противовирусной активности осельтамивира

Эффективность и безопасность осельтамивира при лечении и профилактике гриппа подтверждена большим числом исследований, объединенных в несколько метаанализов.

Один из них продемонстрировал существенное сокращение продолжительности симптоматики гриппа на фоне приема препарата. Использование осельтамивира уменьшало продолжительность симптомов заболевания почти на 17 ч у взрослых (на 16,8 ч; 95% доверительный интервал (ДИ) 8,4–25,1) и на 29 ч у детей (95% ДИ 12–47) [29]. Результаты другого метаанализа показали сокращение сроков проявления симптомов гриппа при использовании осельтамивира примерно на сутки (на 25,2 ч; 95% ДИ 16,0–36,2). В этом исследовании осельтамивир назначали взрослым пациентам с лабораторно подтвержденным гриппом в течение 36 ч после дебюта болезни [30]. Метаанализ, объединивший рандомизированные исследования, выполненные у детей до 18 лет, также продемонстрировал сокращение сроков заболевания более чем на 17 ч при назначении осельтамивира в течение 48 ч с момента появления первых симптомов [31]. Аналогичные результаты были получены в нескольких системных обзорах [32, 33]. В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа в России, пациенты начинали прием осельтамивира в срок не позднее 40 ч с момента появления начальных проявлений гриппозной инфекции Удалось установить, что вирусом гриппа А были инфицированы 97% пациентов, вирусом гриппа В — 3%. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). В этих клинических исследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективности препарата, а именно вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир приводил к сокращению времени выделения вируса из организма и уменьшению площади под кривой «вирусные титры — время» [34].

В отличие от новой коронавирусной инфекции грипп часто приводит к тяжелым бактериальным осложнениям со стороны верхних и нижних дыхательных путей, которые могут быть причиной неблагоприятного исхода. Использование осельтамивира снижает риск бактериальных осложнений, требующих назначения антибиотиков, на 44% (отношение шансов (ОШ) 0,56; 95% ДИ 0,42–0,75) и сокращает на 63% (ОШ 0,37; 95% ДИ 0,17–0,81) число госпитализаций по поводу вторичных бактериальных пневмоний [30]. Также показано снижение риска бактериального среднего отита у детей на 34% при назначении осельтамивира в течение 48 ч с момента появления симптомов (ОШ 0,66; 95% ДИ 0,47–0,95) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат [31].

Анализ отдельных наблюдательных исследований также демонстрирует преимущества ингибиторов нейраминидазы. В частности, при лабораторно подтвержденном пандемическом гриппе (A (H1N1) pdm09) в 2009–2010 гг. было выявлено снижение на 19% риска летального исхода (скорректированное ОШ 0,81; 95% ДИ 0,70–0,93) при назначении ингибиторов нейраминидазы. Раннее начало лечения (в течение 2 суток после появления симптомов) характеризовалось лучшими показателями благоприятного прогноза (снижением риска летального исхода на 50%) (скорректированное ОШ 0,50; 95% ДИ 0,37–0,67) по сравнению с больными, не получавшими лечения. Лучшие показатели выживаемости отмечались у взрослых (старше 16 лет) больных (снижение на 25%; OШ 0,75; 95% ДИ 0,64–0,87). У детей моложе 16 лет снижение риска составило 18% (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,58–1,17) [35]. Другой скорректированный анализ риска госпитализации во время пандемического гриппа A (H1N1) pdm09 в 2009–2010 гг. продемонстрировал снижение на 76% (скорректированное ОШ 0,24; 95% ДИ 0,20–0,30) при лечении осельтамивиром [36].

Аналогичные результаты были получены в метаанализе, выполненном Hsu et al. [32]. При лечении осельтамивиром отмечалось снижение на 77% риска летального исхода среди госпитализированных пациентов (ОШ 0,23; 95% ДИ 0,13–0,43). В целом на 25% сокращалась необходимость госпитализации амбулаторных пациентов, принимавших осельтамивир (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,66–0,89) [32].

Впечатляющие результаты продемонстрировал осельтамивир в качестве средства профилактики гриппа. Показатели заболеваемости на фоне его приема были ниже на 55% по сравнению с плацебо (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,30–0,67) [29]. Метаанализ, выполненный Okoli et al. и оценивающий персональный уровень защиты при лабораторно подтвержденном гриппе, показал эффективность осельтамивира по предотвращению заболевания, равную 89% (ОШ 0,11; 95% ДИ 0,06–0,20) [37]. Аналогичные результаты эффективной профилактики гриппа при использовании осельтамивира были получены в метаанализе, проведенном Doll et al. [33]. Использование препарата неизменно ассоциировалось с уменьшением риска заражения на 50–90% (диапазон ОШ/ДИ от 0,1 до 0,5) [33]. Исследования, проведенные в нашей стране, показали, что на фоне приема осельтамивира гриппом заболело около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому. Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение 2 дней после возникновения симптомов гриппа у заболевшего и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18–65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%) [34].

Заключение

Проведенные клинические исследования засвидетельствовали хорошую переносимость осельтамивира и низкую частоту побочных реакций у детей и взрослых [29–36]. Осельтамивир не вызывает нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, системы органов дыхания. Обычно побочные эффекты осельтамивира не требуют отмены терапии и проходят самостоятельно. Появление в России качественных дженериков осельтамивира (например, Инфлюцеина) делает профилактику и лечение гриппа более доступными для пациентов.

В целом следует признать, что осельтамивир является эффективным и безопасным средством для лечения гриппа у детей старше 1 года. В России осельтамивир зарегистрирован для лечения гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года, а также для профилактики гриппа у взрослых и подростков старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных), и профилактики гриппа у детей старше 1 года [34].

Благодарность

Редакция благодарит компанию ЗАО «Канонфарма продакшн» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.