Все мутации рака, вызывающие лекарственную устойчивость, попадают в одну из четырех категорий. Новое исследование подробно описало каждый тип, помогая выявить цели для разработки лекарств и определить потенциально эффективные терапии второй линии.
В новом масштабном исследовании исследователи из Института Уэллкома Сэнгера, Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI), Open Targets и их коллеги использовали редактирование генов CRISPR для картирования генетического ландшафта лекарственной устойчивости при раке, сосредоточившись на толстой кишке, легких и саркоме Юинга. Команда объясняет, как известные мутации влияют на лекарственную устойчивость, и выделяет новые изменения ДНК, которые можно было бы изучить более подробно.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, изучило влияние мутаций на чувствительность к 10 противораковым препаратам, а также выявило возможные эффективные методы лечения второй линии на основе генетической структуры человека.
Понимая механизмы, по которым рак становится устойчивым к лечению, исследователи могут определить новые цели для персонализированной терапии, помочь лечить пациентов с учетом генетической структуры их рака, предоставить варианты лечения второй линии тем, у кого их сейчас нет, и помочь в дальнейших исследованиях по разработке противораковых препаратов нового поколения, которые могли бы предотвратить возникновение лекарственной устойчивости.
Одной из основных проблем в лечении рака является лекарственная устойчивость. Мутации в раковых клетках означают, что со временем они становятся менее восприимчивыми к терапии. После того, как рак стал устойчивым к первоначальному лечению, следующие терапии известны как терапии второй линии, и их варианты могут быть ограничены. Понимание того, какие молекулярные изменения вызывают устойчивость и что можно сделать для решения этой проблемы, может помочь открыть новые возможности и информировать клинические пути для определенных мутаций.
Однако современные методы выявления мутаций лекарственной устойчивости требуют сбора множества образцов у пациентов в течение длительного времени, что делает этот процесс трудоемким и трудоемким.
Для сбора масштабной информации о мутациях рака команда из Wellcome Sanger Institute, EMBL-EBI, Open Targets и соавторы использовали передовые методы редактирования генов CRISPR и геномные методы отдельных клеток для исследования воздействия нескольких препаратов на линии человеческих раковых клеток и модели органоидных клеток. Объединив эти методы, исследователи смогли создать карту, показывающую устойчивость к препаратам при различных видах рака, уделяя особое внимание толстой кишке, легким и саркоме Юинга. Карта раскрывает больше информации о механизмах устойчивости к препаратам, выделяет изменения ДНК, которые могут быть потенциальными биомаркерами лечения, и определяет перспективные комбинированные или вторичные методы лечения.
Команда обнаружила, что мутации рака делятся на четыре категории в зависимости от влияния изменения ДНК. Мутации лекарственной устойчивости, также известные как канонические мутации лекарственной устойчивости, представляют собой генетические изменения в раковой клетке, которые приводят к снижению эффективности препарата. Например, изменения, которые означают, что препарат больше не может связываться со своей целью в раковой клетке.
Мутации наркотической зависимости приводят к тому, что некоторые раковые клетки используют наркотик для роста, а не для их уничтожения. Это исследование поддерживает использование каникул без наркотиков в случае мутаций наркотической зависимости, которые представляют собой периоды без лечения. Это может помочь уничтожить раковые клетки с этим типом мутации, поскольку клетки теперь зависят от лечения.
Драйверные мутации — это генетические изменения, приводящие к усилению функций, которые позволяют раковым клеткам использовать другой сигнальный путь для роста, избегая пути, который мог быть заблокирован препаратом.
Наконец, варианты сенсибилизации к лекарственным препаратам представляют собой генетические мутации, которые делают рак более чувствительным к определенным видам лечения и могут означать, что пациентам с этими генетическими изменениями в опухоли будут полезны определенные препараты.
Исследование было сосредоточено на линиях клеток рака толстой кишки, легких и саркомы Юинга, поскольку все они склонны к развитию резистентности и имеют ограниченное количество доступных методов лечения второй линии. Команда использовала 10 противораковых препаратов, которые в настоящее время либо назначаются, либо проходят клинические испытания, чтобы помочь выявить, можно ли перепрофилировать какие-либо из них или использовать их в комбинации для борьбы с резистентностью, сокращая время, необходимое для доставки любых потенциальных методов лечения в клинику.
Понимание четырех различных типов изменений ДНК может помочь в принятии клинических решений, объяснить, почему методы лечения не работают, поддержать идею «лекарственных каникул» у некоторых пациентов и помочь в разработке новых методов лечения. Эти знания также помогают фармацевтическим компаниям ускорить исследования ингибиторов рака следующего поколения, которые могли бы лучше избегать резистентности к препаратам.
«Раковые клетки, развивающие устойчивость к лечению, являются огромной проблемой, и наличие быстрого способа выявления этих мутаций у пациентов и понимания того, как с ними бороться, является ключом к лечению рака. В нашем исследовании подробно описывается, как мутации делятся на четыре разные группы, которые могут потребовать разных планов лечения. Например, если есть мутации наркотической зависимости, перерыв в лечении может помочь. Используя передовые генетические методы, мы начали создавать масштабный и быстрый способ понимания устойчивости к лекарствам и, надеемся, находить новые цели для лечения второй линии», — сказал соавтор исследования Мэтью Коэльо из Wellcome Sanger Institute и Open Targets.
«Объединив передовые методы редактирования генов CRISPR и методы работы с отдельными клетками со статистическим машинным обучением, мы смогли получить подробную картину конкретных механизмов, посредством которых каждая из изученных нами отдельных мутаций влияет на реакцию на лекарства. Функциональная структура, которую мы создали, позволяет исследователям начать собирать воедино полную карту общих изменений ДНК, наблюдаемых во время лечения рака, дополняя наши коллективные знания. Она также выделяет мутации, которые можно использовать в качестве биомаркеров, выделяя раковые клетки, которые более чувствительны к определенным видам лечения, что может помочь в информировании будущих клинических испытаний», — сказала соавтор исследования Магдалена Штраус из Университета Эксетера.
«До этого исследования было сложно получить широкомасштабное понимание того, почему и как развивается лекарственная устойчивость при раке. Это исследование приближает нас на один шаг к возможности сопоставлять комбинированную или вторую линию терапии с генетическим составом человека, чтобы попытаться гарантировать, что лечение будет максимально эффективным и персонализированным. Кроме того, мы считаем, что наш новый системный подход будет важен для понимания генетических механизмов устойчивости к новым препаратам в будущем. Это может помочь даже до появления устойчивости в клинике, и эти ранние идеи улучшат разработку методов лечения рака», — резюмировал соавтор исследования Мэтью Гарнетт из Wellcome Sanger Institute и Open Targets.
Иллюстрация к статье:
материал med2.ru
Загрузка...
