ХОБЛ у коморбидных больных: практический опыт
противовоспалительной терапии рофлумиластом

А. С. Скотников*, кандидат медицинских наук
О. М. Дохова**
Е. С. Шульгина***
* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ГП № 6 Филиал № 4 ДЗМ, Москва
*** ДГКБ № 9, Хабаровск

Общеизвестно, что в основе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
лежит длительно протекающий воспалительный процесс, касающийся всех структур
легочной ткани (бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды) [1], однако
зачастую «классическое» локальное воспаление приобретает распространенный и
затяжной характер, при котором в корне меняется суть воспалительного процесса.

Хроническое системное воспаление (ХСВ) — это типовой, мультисиндромный,
патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и
характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов,
плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных
этапах — и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях
[2]. Реакция микрососудов (особенно посткапиллярных венул) носит тотальный
характер и вмешивается в интересы абсолютно всех органов, в связи с чем можно
заключить, что микроциркуляторные расстройства являются его ключевыми
составляющими. Кроме того, ХСВ проявляется окислительным стрессом, повышением
концентраций циркулирующих цитокинов и активацией многочисленных клеток
воспаления, синтезирующих собственные медиаторы [3].

Согласно современным представлениям ключевую роль в патогенезе
воспалительного процесса при ХОБЛ играет фосфодиэстераза 4-го типа (ФДЭ4),
фермент, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Среди
других медиаторов хронического системного воспаления выделяют: провоспалительные
интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6, 8, 9, 12, 18) [4], фактор некроза опухоли (ФНО-α) [5],
матриксные металлопротеиназы (ММП) [6], С-реактивный белок (С-РБ) [7] и т. д.
Биомаркерами, специфичными для воспаления, вызванного ХОБЛ, сегодня можно
считать изомеры десмозина [8], лейкотриен В4 [9], ИЛ-8 [10], эластазу
нейтрофилов [11] и сурфактантный протеин Д [12].

В крови пациентов с ХОБЛ также обнаруживают повышенные концентрации
фибриногена [13], атриального (тип А) и мозгового (тип В) натрий-уретического
пептида (NTproBNP) [14], а также Т-тропонина [15]. Системная воспалительная
реакция невозможна без вовлечения внутрисосудистых нейтрофилов, системы
гемостаза и комплемента, а также стромальных клеток периваскулярной
соединительной ткани, которые приводят к отсроченному развитию во внутренних
органах склеротических изменений, метаболических нарушений и снижению их
функциональных резервов, вплоть до появления полиорганной недостаточности. Таким
образом, развитие коморбидности у пациентов с прогрессирующей ХОБЛ связано с
хроническим системным воспалением, зависит от его механизмов и степени
выраженности, при этом сформировавшееся ХСВ замыкает «порочный круг»,
способствуя усугублению дыхательной недостаточности при ХОБЛ и увеличению
кратности обострений данного заболевания.

Обострение ХОБЛ определяется как эпизод клинической нестабильности, с которым
связано как прогрессирование самого заболевания, так и возможная декомпенсация
болезней в структуре коморбидности. По данным различных авторов пациент,
страдающий ХОБЛ, в год переносит в среднем от 1 до 4 обострений, каждое из
которых приводит к дополнительному снижению легочной функции [16]. Основными
симптомами обострения являются появление или усиление одышки, кашля и/или
отделения мокроты, а также изменение ее цвета и/или вязкости [17]. Кроме того, в
период обострения ХОБЛ больной принимает высокие дозы ингаляционных
глюкокортикостероидов (ИГКС), а также антибактериальные препараты, которые
опосредованно снижают уровень иммунной системы и увеличивают риск аллергических
реакций. Процесс восстановления больного после тяжелого обострения может
растянуться на период до нескольких недель [18], при этом некоторые пациенты
после обострения полностью не восстанавливаются [19].

В связи с вышесказанным все чаще в комплексную терапию ХОБЛ как с лечебной,
так и с профилактической целью добавляют иммунокорректирующие препараты, целью
которых является сокращение периода обострения, усиление активности лечения и
увеличение сроков ремиссии данного заболевания. В этом отношении хорошо
зарекомендовали себя средства, способствующие выработке антител против основных
групп пневмотропных возбудителей, т. н. лизаты бактерий, которые могут быть
системного или преимущественно топического действия. В клинической практике
наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия (Бронхо-Ваксом®)
[37], представляющие собой лиофилизированный лизат 8 видов бактерий, наиболее
часто вызывающих инфекции дыхательных путей: Streptococcus pneumoniae,
Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Moraxella
catarrhalis, Haemophilus influenzae, Klebsiella ozaennae, Streptococcus viridans.

Согласно обобщенным данным [20], данный препарат обладает рядом положительных
(в т. ч. для ХОБЛ) эффектов на разные звенья иммунного ответа:

• стимулирует функциональную и метаболическую активность макрофагов, в т. ч.
  альвеолярных, против инфекционных агентов и опухолевых клеток;
• стимулирует активность В-клеток, увеличивая при этом выработку
  специ­фических антител к патогенным микроорганизмам;
• повышает число и активность Т-хелперов;
• увеличивает количество секреторных IgA в слюне, слизистой дыхательных
  путей, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, секрете желудка;
• увеличивает сывороточные концентрации IgG, IgM и IgA;
• повышает активность NK-клеток (натуральные киллеры);
• увеличивает выработку важнейших цитокинов: ИНФ-гамма, ИЛ-1, 2, 6, 8,
  ФНО-альфа (фактор некроза опухолей), нейтрофил-активирующего фактора,
  простагландина Е2, альфа-интерферона;
• улучшает взаимодействия иммунокомпетентных клеток между собой, нормализует
  иммунорегуляторный индекс;
• уменьшает супрессорную активность Т-лимфоцитов;
• уменьшает сывороточную концентрацию IgE.

Таким образом, авторы могут констатировать целесообразность включения в
комплексную терапию ХОБЛ дополнительного иммуномодулирующего агента, главным
доводом в пользу которого в рамках настоящей статьи является доказанное
уменьшение риска быстрого прогрессирования воспалительного процесса в органах
дыхания.

Возвращая читателя к аспекту коморбидности, напомним, что доказаны тесные
взаимосвязи и многочисленные корреляции между частотой обострений ХОБЛ и
снижением качества жизни пациентов [20], реализацией внелегочных проявлений ХОБЛ
(депрессия, миопатия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) [21], многократным
увеличением риска развития «сосудистых катастроф», среди которых инфаркт
миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения [22]. Таким образом, не
вызывает сомнений необходимость добавления к традиционной терапии ХОБЛ
лекарственных компонентов, обладающих лечебным селективным действием на
локальное воспаление в рамках ХОБЛ, а также способных профилактировать
последующее развитие ХСВ и прогрессирование коморбдности.

В настоящее время известен ряд подобных препаратов — их действие направлено
на блокаду ФДЭ, как упоминалось ранее, поддерживающую воспаление при ХОБЛ.
Однако одни из них, не являясь селективными, взаимодействуют с различными типами
фермента (теофиллин), другие же, наоборот, обладая высокой селективностью,
подавляют активность лишь одной изоформы энзима (ингибитор ФДЭ3 — милринон, ФДЭ5
— силденафил) [23]. «Золотой серединой» избирательного противовоспалительного
действия являются селективные ингибиторы ФДЭ4, среди которых циломиласт и
рофлумиласт (Даксас) [38], обладающие обширной доказательной базой [24–29] в
терапии пациентов с ХОБЛ, тяжелое рецидивирующее течение которой склонно к
частым обострениям.

С целью получения собственного практического опыта использования данных
препаратов авторами было инициировано и проведено клиническое исследование
противовоспалительной эффективности и безопасности рофлумиласта, направленное
также на разработку алгоритма его применения у коморбидных больных ХОБЛ в
амбулаторных условиях в период стойкой ремиссии данного заболевания.

В исследование были включены 73 пациента (48 мужчин (средний возраст 65,1 ±
9,7 года) и 25 женщин (средний возраст 62,7 ± 10,5 лет)) с тяжелым течением ХОБЛ
(GOLD 3–4), склонной к частым обострениям, и сопутствующей патологией.

Диагноз ХОБЛ, ранее установленный данным больным, подтверждали во время их
повторных визитов в поликлинику. Критерии диагноза ХОБЛ у пациентов, имеющих в
анамнезе характерные для этой болезни факторы риска, периодически предъявляющих
жалобы на одышку, хронический кашель и выделение мокроты, с подтвержденным
спирометрией персистирующим ограничением скорости воздушного потока и
постбронходилатационным показателем ОФВ₁/ФЖЕЛ < 0,70 соответствовали Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD, 2013).

Тяжесть ХОБЛ у данных 73 больных определяли после выполнения стандартной
процедуры спирометрии при помощи классификации степеней ограничения скорости
воздушного потока, основанной на определении постбронходилатационного объема
форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) (табл. 1).

Для более полной оценки тяжести ХОБЛ кроме спирометрических характеристик
авторы учитывали анамнез обострений данного заболевания (количество обострений
за прошедший год), а также использовали оценочный тест по ХОБЛ — CAT (COPD
Assessment Test) (табл. 2), клинический опросник CCQ (Сlinical COPD
Questionnaire) (табл. 3) и модифицированную шкалу одышки mMRC (Medical Research
Council Dyspnea Scale) (табл. 4).

По сумме баллов определяли степень влияния ХОБЛ на качество жизни больного.
Так, 0–10 баллов соответствовали незначительному влиянию, 11–20 — умеренному,
21–30 — выраженному, а 31–40 — очень серьезному.

Итоговый балл CCQ исчисляли из суммы баллов, полученных при ответе на все
вопросы, разделенной на 10. При значении < 1 — симптомы оценивали как невыраженные, а при ≥ 1 — как выраженные, т. е. оказывающие влияние на жизнь пациента. Результат CCQ, соответствующий 1,0–1,5, свидетельствовал о пограничном значении между выраженными и невыраженными симптомами.

Формулировку диагноза ХОБЛ и определение тактики ведения в каждом случае
осуществляли с помощью интегральной оценки результатов, полученных в ходе данных
исследований (табл. 5).

С учетом вышесказанного диагноз ХОБЛ учитывал фенотип ХОБЛ; степень тяжести
нарушения бронхиальной проходимости; выраженность клинических симптомов; частоту
обострений, а также число и тяжесть сопутствующих заболеваний.

Таким образом, интегральная оценка силы воздействия ХОБЛ на конкретного
пациента объединяла оценку симптомов со спирометрической классификацией и
оценкой риска обострений, а все 73 пациента, вошедшие в работу, были отнесены к
категориям «C» (n = 62) и «D» (n = 11) (табл. 6).

Исследование проводили в двух параллельных группах, в первой из которых
(группа «А») пациенты (n = 34) в дополнение к традиционной терапии получали
рофлумиласт в дозе 500 мкг 1 раз в сутки утром независимо от приема пищи.

В группе контроля (группа «В») пациенты (n = 39) получали традиционную
терапию ХОБЛ стабильного течения (β2-агонисты, ингаляционные
глюкокортикостероиды, антихолинергические препараты), а также теофиллин в дозе
300 мг в сутки. Протокол клинического исследования не предусматривал изменение
режима дозирования рофлумиласта и теофиллина.

Обе группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, гендерным
характеристикам, давности, тяжести и лечебной категории ХОБЛ, а также структуре
сопутствующей патологии и ее осложнений (табл. 6).

Если у пациента, включенного в исследование, на фоне противовоспалительной
терапии рофлумиластом возникали побочные эффекты, в том числе наиболее часто
встречающийся из них — синдром диареи, не купирующийся самостоятельно по мере
продолжения лечения (в течение 1–2 дней), то терапию рофлумиластом прекращали.

Вопрос продолжения или прекращения лечения рофлумиластом решали в каждом
случае индивидуально в зависимости от выраженности и продолжительности побочных
эффектов. В случае хорошей переносимости рофлумиласта пациенты принимали его в
течение 6 месяцев.

Прижизненные диагностические критерии заболеваний в структуре коморбидности
соответствовали международным рекомендациям. Дизайн работы представлен на рис.
1.

Через полгода амбулаторного наблюдения и терапии пациентов с фенотипом ХОБЛ,
характеризующимся наличием частых обострений, в обеих группах были получены
положительные результаты клинических, лабораторных и инструментальных
показателей ХОБЛ, однако в группе рофлумиласта динамика ряда параметров
прослеживалась более отчетливо.

Так, уровень лейкоцитов крови в основной группе снизился на 30,2% (p < 0,05), а в контрольной — на 18,2% (p < 0,05). Таким образом, полугодовая терапия рофлумиластом обеспечила дополнительное снижение лейкоцитоза крови на 12% (p = 0,028), при этом интенсивность снижения числа лейкоцитов и скорость ответа на терапию были выше в группе «А» (рис. 2).

Подобная тенденция была отмечена авторами также в отношении нейтрофилов
крови: их средний уровень снизился в группе рофлумиласта на 43,4% (p < 0,05), в то время как в группе теофиллина — лишь на 10% (p > 0,05). Таким образом,
шестимесячный амбулаторный прием рофлумиласта привел к дополнительному снижению
количества нейтрофилов крови на 33,4% (p = 0,008) (рис. 3).

За время лечения изменились параметры мокроты, отражающие течение
воспалительного процесса в дыхательных путях. Так, в группе «А» было отмечено
53,7% (p < 0,05) снижение числа лейкоцитов, 50% (p < 0,05) регресс числа нейтрофилов и 60,7% (p < 0,05) уменьшение числа макрофагов мокроты. В свою очередь, у пациентов группы «В» уровни лейкоцитов, нейтрофилов и макрофагов мокроты снизились менее выраженно — на 38,1% (p < 0,05), 35,3% (p < 0,05) и 33,3%(p < 0,05) соответственно (рис. 4–6).

Таким образом, шестимесячный прием рофлумиласта гарантировал больным ХОБЛ
дополнительное и при этом более быстрое снижение уровня лейкоцитов на 15,6% (p =
0,021), нейтрофилов — на 14,7% (p = 0,023) и макрофагов мокроты — на 27,4% (p =
0,013).

Уменьшение интенсивности воспаления в дыхательных путях отразилось и на
параметрах бронхиальной проходимости, приведя к повышению ОФВ₁,
уменьшению выраженности одышки и росту толерантности пациентов к физическим
нагрузкам.

Так, ОФВ₁ в группе рофлумиласта увеличился на 25,5% (p < 0,05) при том, что в группе теофиллина данный показатель претерпел почти вдвое меньшую динамику (13,8% (p < 0,05)). Внимание авторов обратило на себя раннее появление положительной клинической симптоматики на фоне терапии рофлумиластом — тенденцию к увеличению пиковой скорости выдоха отмечали уже на второй неделе его приема (рис. 7).

Следующим параметром, ответившим на дополнительную противовоспалительную
терапию, была непосредственно одышка, выраженность которой в числовом
эквиваленте отражали в баллах шкалы mMRC. Так, уменьшение одышки в группе «А»
составило 50% (p < 0,05), а в группе «В» — 26,7% (p < 0,05) (рис. 8).

Уменьшив выраженность одышки и повлияв на степень ОФВ1, рофлумиласт также
более достоверно, нежели теофиллин, повысил толерантность больных ХОБЛ к
физическим нагрузкам. Так, в группе «А» суммарный балл теста 6-минутной ходьбы
на фоне лечения уменьшился на 53,3% (p < 0,005), а в группе «В» — лишь на 18,7% (p < 0,005) (рис. 9).

Таким образом, полугодовой прием данного ингибитора ФДЭ4 сыграл
дополнительную роль в 11,7% (p = 0,036) повышении ОФВ1, а также в 23,3% (р =
0,017) снижении выраженности одышки и в 34,6% (р = 0,005) улучшении показателя
теста 6-минутной ходьбы, а следовательно, рофлумиласт внес значимый вклад в
уменьшение класса тяжести ХОБЛ стабильного течения у наблюдаемых пациентов.

Понизив класс тяжести ХОБЛ и уменьшив интенсивность воспалительного процесса,
рофлумиласт способствовал облегчению течения данного заболевания и улучшению
прогноза наблюдаемых больных. Так, через 3 месяца амбулаторной терапии в группе
«А» авторы констатировали дополнительное 29,2% (р = 0,013) уменьшение числа
новых случаев обострения ХОБЛ по сравнению с группой контроля, а через 6 месяцев
разница данного показателя между сравниваемыми схемами лечения составила уже
37,8% (р < 0,005) в пользу рофлумиласта (рис. 10).

Таким образом, при общем числе обострений ХОБЛ (n = 23), случившихся за
полгода терапии в группе «А» (n = 34), по сравнению с количеством эпизодов
обострения в группе «В» (n = 37), исходно включавшей в себя 39 больных, можно
отметить положительную тенденцию к изменению фенотипа ХОБЛ под воздействием
рофлумиласта в сторону уменьшения кратности обострений в течение календарного
года.

Наряду со снижением числа обострений ХОБЛ, совершенно закономерно претерпела
позитивную динамику частота госпитализаций больных по данному поводу.

Так, в основной группе в течение первых 90 дней 8 из 17 эпизодов обострения
ХОБЛ закончились госпитализацией и внеплановым стационарным лечением пациентов.
В группе контроля данный показатель был на 46,7% (р < 0,005) хуже, а в стационар попало 15 из 23 пациентов с обострением ХОБЛ.

В последующие 3 месяца разрыв между рофлумиластом и теофиллином по числу
госпитализаций нарастал, что отразилось на их суммарном числе в течение
полугода. Так, в группе «А» общее число госпитализаций было на 38,5% (р < 0,005) меньшим, чем в группе «В» (рис. 11).

Таким образом, дополнительная терапия рофлумиластом повлияла на фенотип
пациентов ХОБЛ, уменьшив частоту развития обострений данного заболевания и
вероятность госпитализации по поводу его обострения, продемонстрировав
превосходство над стандартными схемами терапии ХОБЛ стабильного течения в
отношении как улучшения течения и прогноза основного заболевания, так и развития
и прогрессирования коморбидности при нем.

Демонстрируя свою эффективность, ряд препаратов, применяемых в лечении ХОБЛ,
влияет на углеводный и липидный метаболизм [30], среди них ингибиторы
фосфодиэстеразы 4-го типа (иФДЭ4) в целом [31] и рофлумиласт в частности [32].
Механизм их катаболического эффекта достаточно физиологичен [33, 34].

Кроме этого, снижению массы тела способствует гиперсекреторная диарея,
являющаяся транзиторным побочным эффектом ингибиторов ФДЭ4, встречающимся
примерно у 5,9% больных (Calverley, 2007). В настоящей работе случаев диареи на
фоне терапии рофлумиластом зафиксировано не было.

С одной стороны, катаболический эффект ингибиторов ФДЭ4 может быть расценен
позитивно, т. к. ХОБЛ, по нашим собственным данным, в 39% случаев встречается у
больных с ожирением, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа,
нуждающихся в уменьшении количества жировой ткани и массы тела в целом. В то же
время среди больных ХОБЛ порядка 15% пациентов имеют дефицит массы тела, а
следовательно, дальнейшее снижение индекса массы тела (ИМТ) у таких больных
нежелательно, т. к. уменьшение массы тела является независимым фактором риска их
смерти. При этом увеличения риска смерти на фоне терапии рофлумиластом не
показано [35].

Более того, наряду с ОФВ1 и другими показателями (тест 6-минутной ходьбы,
балл шкалы mMRC), свою лепту в прогноз больных ХОБЛ вносит индекс BODE (табл.
6).

В таком случае, почему этот индекс не учитывается, когда речь идет о
назначении рофлумиласта больным ХОБЛ с высокими баллами шкал CAT и mMRC? Кроме
того, остается открытым вопрос: до какого значения допустимо снижение веса у
больных ХОБЛ с ожирением под влиянием проводимой терапии? Ведь эти пациенты
более чем в 70% случаев длительно принимают сахароснижающие препараты, также
способствующие прогрессирующей потере массы тела. До какого показателя можно
снижать массу у больных с ИМТ, находящимся в пределах нормальных значений? Какой
ИМТ является противопоказанием для назначения рофлумиласта? Ответить на эти
вопросы позволят проводящиеся в настоящее время клинические исследования
метаболических эффектов рофлумиласта у коморбидных пациентов различных весовых
категорий, страдающих тяжелой ХОБЛ и имеющих высокий риск обострения.

В текущий момент времени авторам удалось доказать, что за 6 месяцев терапии
ИМТ у пациентов в группе «А» снизился на 6,9% (p < 0,05), а в группе «В» — на 3,3% (р > 0,05). Таким образом, катаболическое действие рофлумиласта было на
3,6% (p < 0,05) более выраженным, чем такой же эффект теофиллина (рис. 12).

За полгода лечения в группах сравнения произошло достоверное уменьшение
индекса BODE. Так, в основной группе индекс BODE снизился на 80% (р < 0,05), а в группе контроля — лишь на 25% (р < 0,05) (рис. 13).

Таким образом, дополнительное назначение рофлумиласта к стандартной
традиционной терапии ХОБЛ способствовало на 55% (р < 0,001) более эффективному снижению индекса BODE, что, вероятно, должно найти отражение в 4-летней выживаемости больных ХОБЛ, включенных в исследование.

Проведенное исследование, в ходе которого ни один из 73 больных ХОБЛ не
отказался от приема ингибиторов ФДЭ4, продемонстрировало роль рофлумиласта в
отношении подавления локального и системного воспаления у больных ХОБЛ, а также
параметров безопасности у пациентов с ХОБЛ и сопутствующей патологией, при этом
сам рофлумиласт зарекомендовал себя как эффективный инструмент вдумчивого
амбулаторного терапевта, нацеленного на улучшение прогноза больного, а не на
сиюминутные выгоды.

Литература

1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической
   обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) / Пер. с англ. под ред.
   Чучалина А. Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. 100 с., ил.
2. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., Юрченко Л. Н. Системное воспаление —
   миф или реальность? // Вестник Российской академии наук. 2004, т. 74, № 3, с.
   219–227
3. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary
   disease: what we know and what we don’t know (but should) // Proc Am Thorac
   Soc. 2007; 4: 522–525.
4. He J. Q., Foreman M. G., Shumansky K. Associations of IL-6
   polymorphisms with lung function decline and COPD // Thorax. 2009; 64:
   698–704.
5. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease
   severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther.
   2006; 19: 189–199.
6. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix
   metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary
   disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J
   Physiol Pharmacol. 2008; 59 (Suppl 6): 145–152.
7. Pinto-Plata V. M., Mullerova H., Toso J. F. C-reactive protein in
   patients with COPD, control smokers and non-smokers // Thorax. 2006; 61:
   23–28.
8. Cazzola M., MacNee W., Martinez F. J. Outcomes for COPD
   pharmacological trials: from lung function to biomarkers // Eur Respir J.
   2008; 31: 416–469.
9. Manisto J., Haahtela T. Leukotreiene receptor blockers and
   leukotriene synthesis inhibitors // Nord. Med. 1997, 112 (4), p. 122–125.
10. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease
    severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther.
    2006; 19: 189–199.
11. Majo J., Ghezzo H., Cosio M. G. Lymphocyte population and
    apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema // Eur
    Respir J. 2001; 17: 946–953.
12. Sin D. D., Pahlavan P. S., Man S. F. Surfactant protein D: a lung
    specific biomarker in COPD? // Ther Adv Respir Dis. 2008; 2: 65–74.
13. Groenewegen K. H., Postma D. S., Hop W. C., Wielders P. L., Schlosser
    N. J., Wouters E. F. COSMIC Study Group. Increased systemic inflammation
    is a risk factor for COPD exacerbations // Chest. 2008; 133: 350–357.
14. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic
    peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale
    // Intern Med. 2009; 48: 503–512.
15. Brekke P. H., Omland T., Holmedal S. H. Troponin-T elevation and
    long-term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation
    // Eur Respir J. 2008; 31: 563–570.
16. Miravitlles М., Guerrero Т., Mayordomo C. et al. Factors
    associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a
    cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis //
    Respiration. 2000; 67: 495–501.
17. Donaldson G. C., Wedzicha J. A. COPD exacerbations. 1:
    Epidemiology // Thorax. 2006; 61 (2): 164–168
18. Perera W. R., Hurst J. R., Wilkinson T. M. et al. Inflammatory
    changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation // Eur. Respir. J. 2007;
    29 (3): 527–534.
19. Айсанов З. Р., Калманова Е. Н., Стулова О. Ю. Фенотип хронической
    обструктивной болезни легких с частыми обострениями и современная
    противовоспалительная терапия // Пульмонология. 2013, № 1, с. 68–76.
20. Бактериальные лизаты (Бронхо-Ваксом) в лечении и профилактике
    респираторных аллергических заболеваний // Эффективная терапия. Аллергология и
    иммунология, № 3 (44), 2014.
21. Quint J. K, Baghai-Ravary R., Donaldson G. C., Wedzicha J. A.
    Relationship between depression and exacerbations in COPD // Eur. Respir. J.
    2008; 32: 53–60.
22. Donaldson G. C., Hurst J. R., Smith C. J. et al. Increased risk
    of myocardial infarction and stroke following exacerbation of chronic
    obstructive pulmonary disease // Chest. 2010; 137: 1091–1097.
23. Синопальников А. И. Новое в фармакотерапии хронической
    обструктивной болезни легких — предотвращение обострений заболевания (фокус на
    рофлумиласт) // Клиническая медицина. 2014, № 2, с. 57–64.
24. Rabe K. F., Bateman E. D., O’Donnell D. et al. Roflumilast — an
    oral antiinflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a
    randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 563–571.
25. Calverley P. M., Sanchez-Toril F., McIvor A. et al. Effect of
    1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary
    disease // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176 (2). Р. 154–161.
26. FDA. Centre for Drug Evaluation and Research. Application number 022522
    Orig1 s000.
27. Rennard S. I., Calverley P. M., Goehring U. M. et al. Reduction
    of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast — the importance of
    defining different subsets of patients with COPD // Respir Res. 2011. Vol. 12.
    Р. 18.
28. Calverley P. M., Rabe K. F., Goehring U. M. et al. Roflumilast in
    symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical
    trials // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 685–694.
29. Fabbri L. M., Calverley P. M., Izquierdo-Alonso J. L. et al.
    Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease
    treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials //
    Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 695–703.
30. Boswell-Smith V., Cazzola M., Page C. P. (2006a). Are
    phosphodiesterase 4 inhibitors just more theophylline? // J Allergy Clin
    Immunol 117: 1237–1243.
31. Stanescu D., Sanna A., Veriter C., Kostianev S., Calcagni P. G.,
    Fabbri L. M. et al. (1996). Airways obstruction, chronic expectoration,
    and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of
    sputum neutrophils // Thorax 51: 267–271.
32. Rabe K. F. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor
    for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Br J Pharmacol
    163: 53–67.
33. Ong W. K., Gribble F. M., Reimann F., Lynch M. J., Houslay M. D.,
    Baillie G. S. et al. (2009). The role of the PDE4 D cAMP
    phosphodiesterase in the regulation of glucagon-like peptide-1 release // Br J
    Pharmacol 157: 633–644.
34. Wouters E. F. M., Teichmann P., Brose M., Rabe K. F., Fabbri L. M.
    (2010b). Effects of roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor, on body
    composition in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care
    Med 181: A4473.
35. Decramer M., Celli B., Kesten S. et al. Frequency of
    exacerbations adversely impacts the course of COPD // Am J Respir Crit Care
    Med. 2010; 181: A1526.
36. Harik-Khan R. I., Fleg J. L., Wise R. A. (2002) Body mass index
    and the risk of COPD // Chest 121 (2): 370–376.
37. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского
    применения Бронхо-Ваксом® взрослый.
38. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского
    применения Даксас.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач