Сравнительная оценка комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском | Друк И.В., Кореннова О.Ю., Юхина Ю.Е., Савченко М.В., Подольная С.П., Шукиль Л.В.

Введение

Предыдущие наблюдения показали, что частота гипоответа на монотерапию статинами может составлять от 15,2 до 26,8% [1, 2]. Согласно российским Клиническим рекомендациям по ведению пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском начинать гиполипидемическую терапию можно не только с высоких доз статинов, но и с назначения комбинированной гиполипидемической терапии, включающей эзетимиб. Такая тактика позволяет добиться эффективного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП)¹. Известно, что пациенты с множественными факторами кардиометаболического риска могут иметь повышенный риск развития сахарного диабета (СД), особенно при приеме высоких доз статинов. Так, в группе пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), на третьем этапе кардиореабилитации регистрируется высокая распространенность традиционных и некоторых дополнительных факторов риска СД 2 типа (СД2), и в течение 1 года наблюдения после старта гиполипидемической терапии отмечается высокая распространенность СД2, в том числе за счет новых случаев среди пациентов с предшествовавшей нормо-гликемией [3].

Гипергликемия как нежелательное явление (НЯ) терапии статинами не является класс-специфическим эффектом. В целом статины повышают риск возникновения новых случаев СД на 10–12%, причем риск несколько выше при высокоинтенсивной терапии статинами, чем при терапии низкой или умеренной интенсивности [4]. По результатам недавно опубликованного ретроспективного многоцентрового когортного исследования, питавастатин снижает риск развития новых случаев СД по сравнению с аторвастатином или розувастатином [5]. По результатам большого количества рандомизированных клинических исследований (РКИ) и с учетом накопленного опыта успешного постмаркетингового применения питавастатин является высокоэффективным статином наряду с аторвастатином и розувастатином. По данным исследований, применение питавастатина в дозе 4 мг снижает уровень ХС-ЛПНП в среднем на 47–50%, что сопоставимо с эффектом аторвастатина в дозе 40 мг или розувастатина в дозе 20 мг [6]. Добавление эзетимиба значительно усиливает гиполипидемическое действие питавастатина. У пациентов, получавших комбинированную терапию, снижение уровня ХС-ЛПНП до целевых значений достигало 94%, а частота побочных эффектов оставалась низкой [7].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность комбинированной гиполипидемической терапии на основе статина и эзетимиба у пациентов, перенесших ОКС и находящихся на диспансерном наблюдении в краткосрочном исследовании.

Материал и методы

Проведено проспективное когоротное исследование с участием пациентов, перенесших ОКС и находящихся на диспансерном наблюдении в БУЗОО «ККД» (г. Омск). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (протокол № 258 от 02.10.2022), локальным этическим комитетом лечебного учреждения (протокол № 8 от 14.09.2022). В период с 1 января по 1 июня 2023 г. 1800 пациентов, перенесших ОКС и операцию реваскуляризации, поступили на диспансерное наблюдение в первые 3 дня после выписки из сосудистых отделений стационаров г. Омска и были включены в программу льготного обеспечения лекарственными препаратами (приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 639Н)². Пациентам назначалась медикаментозная терапия, включающая двойную антиагрегантную терапию, β-адреноблокаторы, антагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), диуретики, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера (ингибиторы НГЛТ2), антагонисты рецепторов ренин-ангиотензина II в комбинации с ингибитором неприлизина. Пациентам назначалась терапия аторвастатином (80 мг/сут) либо питавастатином (4 мг/сут) (из ресурсов учреждения). Кроме того, всем пациентам был назначен эзетимиб в терапевтической дозе 10 мг/сут.

Согласно приведенным ниже критериям были отобраны 50 пациентов.

Критерии включения в исследование: перенесенный ОКС давностью не более 7 дней, отсутствие приема статинов до сердечно-сосудистого события, отсутствие противопоказаний к назначению статинов, подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: прием статинов в любых терапевтических дозах до произошедшего сердечно-сосудистого события, наличие СД в анамнезе, прием метформина с целью медикаментозной профилактики СД, соблюдение редуцированной диеты с исключением легкоусвояемых углеводов.

Методом последовательного включения пациенты были распределены в 2 группы по 25 человек: в группе 1 гиполипидемическая терапия проводилась комбинацией аторвастатин 80 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут; в группе 2 — питавастатином 4 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут. В течение 6 мес. наблюдения оценивалась динамика клинического статуса пациентов, параметры углеводного и липидного обмена.

Статистический анализ осуществляли с использованием пакетов программы Statistica 12. При распределении, отличном от нормального, данные записывались как медиана (Me), нижний квартиль (Q1) и верхний квартиль (Q3). При сравнении двух независимых выборок по количественному признаку использовались критерий Манна — Уитни, критерий χ2, для зависимых выборок — критерий Мак-Немара, критерий Уилкоксона. Во всех случаях критический уровень значения p принимался менее 0,05.

Результаты исследования

В соответствии с критериями включения/исключения в исследование были включены 50 пациентов (мужчин — 31 (62%), женщин — 19 (38%); средний возраст на момент включения в исследование — 60,16±7,5 года) (табл. 1). Более 50% пациентов перенесли инфаркт миокарда, в 49 (98%) случаях была выполнена реваскуляризация коронарных артерий (1 пациенту с многососудистым поражением было показано аортокоронарное шунтирование, от которого тот отказался). Большинство (47 (94%)) пациентов имели артериальную гипертензию, у 15 (30%) пациентов была выявлена сердечная недостаточность с превалированием сохраненной фракции выброса (ФВ), функциональный класс (ФК) 2.

Все пациенты получали антиагрегантную терапию, в 11 (22%) случаях была добавлена антикоагулянтная терапия в связи с наличием фибрилляции предсердий в анамнезе. Более чем половине (44 (88%)) пациентов были назначены β-адреноблокаторы. Большинство (30 (60%)) пациентов принимали ингибиторы РААС, большую часть из которых составляли иАПФ. Ингибиторы НГЛТ2 назначались 4 (8%) пациентам. Менее 20% пациентов нуждались в назначении диуретиков.

Нарушения углеводного обмена в виде предиабета присутствовали исходно у 8 пациентов: в 5 (20%) случаях в группе 1, в 3 (12%) случаях в группе 2 (р=0,634). Кроме того, в группе пациентов, принимающих аторвастатин, глюкоза крови натощак находилась в высоконормальном диапазоне (5,6–6,0 ммоль/л) у 7 пациентов, в группе 2 — у 9 (р=0,634). Оценка факторов риска развития СД2 продемонстрировала отсутствие различий между группами.

Динамику клинико-лабораторных показателей наблюдали в течение 6 мес. Иcходный уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) не различался между группами (табл. 2). Через 1 мес. наблюдения уровень ХС-ЛПНП <1,4 ммоль/л был зарегистрирован менее чем у 50% пациентов, при этом снижение уровня ХС-ЛПНП на ≥50% произошло у 68% пациентов в каждой группе наблюдения.

Уровень глюкозы в крови исходно в группе 1 составил 5,6 (5,2; 5,9) ммоль/л, в группе 2 — 5,5 (5,4; 5,8) ммоль/л (U=301,5, р=0,838). Через 6 мес. уровень глюкозы в группе аторвастатина составил 5,9 (5,4; 6,5) ммоль/л, в группе питавастатина — 5,5 (5,4; 5,8) ммоль/л (U=203,5, р=0,034). При внутригрупповом анализе динамики уровня глюкозы в крови выявлено значимое его повышение через 6 мес. наблюдения в группе аторвастатина (Т=35,50; р=0,005) и отсутствие значимого изменения в группе питавастатина (Т=125,00; р=0,693).

В группе 1 к 6-му месяцу наблюдения было зарегистрировано 7 новых случаев нарушений углеводного обмена (СД2 — 3, предиабет — 4) (McNemar 1,13; р=0,289), уровень глюкозы в крови повысился до высоконормального у 4 пациентов (McNemar 0,13; р=0,724). В группе 2 зарегистрирован 1 новый случай СД2 (McNemar 0,000; р=1,000), ни одного нового случая предиабета (McNemar 0,000; р=1,000), 3 случая повышения уровня глюкозы до высоконормального (McNemar 0,13; р=0,724). Таким образом, в общей группе в процессе наблюдения через 6 мес. были диагностированы 4 новых случая СД2 (McNemar 2,25; р=0,134), без достоверной разницы между группами 1 и 2 (р=0,298).

Обсуждение

Повышение уровня ХС-ЛПНП связано со значительным повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). На каждый дополнительный 1 ммоль/л ХС-ЛПНП наблюдается увеличение риска на 16% (отношение рисков (ОР) 1,16; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–1,21), среди пациентов более молодого возраста (20–49 лет) — на 47% (ОР 1,47; 95% ДИ 1,32–1,64) [8]. Предполагается, что атерогенный эффект ХС-ЛПНП зависит не только от концентрации циркулирующего ХС-ЛПНП, но и от продолжительности экспозиции [9]. Поэтому для пациентов с очень высоким риском особенно важно достичь целевых показателей уровня ХС-ЛПНП путем применения интенсивной гиполипидемической терапии, чтобы стабилизировать атеросклеротическую бляшку и значительно уменьшить ее объем. Необходимость достижения целевых значений ХС-ЛПНП у данной категории пациентов диктует назначение комбинированной гиполипидемической терапии уже на старте лечения.

Статины являются наиболее широко назначаемым классом лекарств в мире. Препараты статинов являются наиболее эффективными препаратами для профилактики и лечения атеросклеротических ССЗ. Розувастатин и аторвастатин обладают высокой эффективностью в отношении снижения уровня ХС-ЛПНП и относительно хорошими показателями влияния на уровни других липидов, они широко используются в клинической практике. Сравнительная оценка эффективности статинов для снижения уровня ХС-ЛПНП по результатам недавно опубликованного метаанализа 50 РКИ составляет: розувастатин > аторвастатин > питавастатин > симвастатин > правастатин > флувастатин > ловастатин > плацебо [10]. Безусловный интерес вызывает недавно опубликованный обзор, поставивший цель впервые количественно оценить влияние различных доз питавастатина на суррогатные конечные точки (уровень ХС-ЛПНП в крови, общего холестерина, ХС-ЛПВП и ТГ) у пациентов с ССЗ и без ССЗ. В 47 исследованиях (5 РКИ и 42 исследования сравнения «до и после лечения») оценивали дозозависимую эффективность питавастатина у 5436 участников. С высоким уровнем достоверности было показано следующее: питавастатин снижает уровень общего холестерина плазмы крови, ХС-ЛПНП и ТГ линейно, в зависимости от дозы питавастатин снижает уровень ХС-ЛПНП на 33,3–54,7%, общего холестерина — на 23,3–39,0%, ТГ — на 13,0–28,1%. Исходя из влияния на уровень ХС-ЛПНП, питавастатин примерно в 6 раз эффективнее аторвастатина, в 1,7 раза — розувастатина, в 77 раз — флувастатина [11]. Следует отметить, что рекомендуемые к применению терапевтические суточные дозы питавастатина составляют 1–4 мг. Питавастатин в терапевтической дозе 4 мг/сут снижает уровень ХС-ЛПНП примерно на 47–50% [10].

В нашем краткосрочном наблюдении в малых группах эффективность аторвастатина и питавастатина в комбинации с эзетимибом, оцененная по влиянию на уровни ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ, была сопоставима: через 1 мес. наблюдения цели гиполипидемической терапии были достигнуты у большинства пациентов обеих групп.

Особенно важны недавно опубликованные данные, демонстрирующие, что терапия питавастатином по сравнению с аторвастатином может более эффективно предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с гиперхолестеринемией и с одним или несколькими факторами риска ССЗ, несмотря на сходное влияние на концентрацию ХС-ЛПНП [12]. В 2021 г. были опубликованы результаты исследования HIJ-PROPER (1702 пациента с ОКС и дислипидемией), в котором пациенты были рандомизированы для назначения либо питавастатина + эзетимиб, либо монотерапии питавастатином. В группе с однососудистым поражением прием питавастатина + эзетимиб имел значительно меньше cерьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events, MACE), чем монотерапия питавастатином (34,6% против 47,4%, ОР 0,72; 95% ДИ 0,55–0,94, p=0,02) [13].

На сегодняшний день мы располагаем сравнительными данными о спектре частых и серьезных НЯ наиболее часто применяемых статинов (табл. 3) [14].

Имеющиеся в настоящее время данные как клинических, так и экспериментальных исследований показали, что многие статины влияют на контроль гликемии и повышают риск впервые возникшего СД [15]. Более 10 лет назад в одном из первых многоцентровых сравнительных исследований (PATROL, 2011) сравнивались питавастатин (2 мг/сут), аторвастатин (10 мг/сут) и розувастатин (2,5 мг/сут) по безопасности и эффективности. Профиль безопасности оценивался в зависимости от частоты НЯ (отрицательная динамика функциональных показателей печени, почек, скелетных мышц). В исследовании не сообщалось об отличиях в частоте НЯ, однако отмечено повышение уровня HbA1c в группах аторвастатина и розувастатина [16].

В нашем наблюдении частота впервые возникших случаев нарушений углеводного обмена между группами статистически значимо не различалась, что может быть связано с имеющимися ограничениями исследования. В то же время обращает на себя внимание значимо более высокий уровень глюкозы в крови в ходе динамического наблюдения в группе пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию на основе аторвастатина, в сравнении с аналогичным показателем в группе питавастатина, что согласуется с многочисленными данными литературы.

Действительно, первый метаанализ 15 РКИ питавастатина с применением плацебо/статинов, в которых приняли участие 4815 пациентов без СД (~1600 человеко-лет), изучавший влияние питавастатина на метаболизм глюкозы или впервые возникший СД, показал, что питавастатин не оказывает отрицательного влияния на параметры углеводного обмена (уровень глюкозы в крови натощак и HbA1c) и не повышает риск развития СД по сравнению с контрольной группой (плацебо / другие статины) [17]. Современные данные последовательно подтверждают данные выводы. Метаанализ, включивший 10 238 новых пациентов, принимавших питавастатин (15 998 человеко-лет наблюдения), и 18 605 пациентов, принимавших аторвастатин и розувастатин, показал, что применение питавастатина было связано со значительно более низким риском впервые возникшего СД по сравнению с таковым при приеме аторвастатина и розувастатина (ОР 0,72; 95% ДИ 0,59–0,87) [18].

Обзор имеющихся на сегодняшний день данных позволяет сделать выводы, что питавастатин снижает уровень ХС-ЛПНП в пределах 40–50%, увеличивая уровень ХС-ЛПВП более значимо, чем статины умеренной интенсивности. Применение питавастатина у пациентов с ОКС показало большее повышение уровня ХС-ЛПВП и липопротеина А1 (ApoAI) в сыворотке крови без неблагоприятного воздействия на метаболизм глюкозы по сравнению с аторвастатином. Лечение питавастатином, но не аторвастатином, значительно повышало уровень адипонектина. В целом профиль метаболической безопасности питавастатина подтверждается снижением частоты впервые выявленного СД [14]. Препарат рассматривается как один из предпочтительных вариантов индивидуализированной гиполипидемической терапии пациентов с СД2 и пациентов с метаболическим синдромом [14, 19].

Резюмируя актуальные сведения о разнонаправленных метаболических эффектах статинов в отношении углеводного обмена, можно отметить следующее: целесообразно проводить скрининг на нарушения углеводного обмена в начале лечения статинами; пациенты должны находиться под наблюдением (контроль уровня глюкозы в плазме крови) и своевременно получать рекомендации по изменению образа жизни; выбор статина предпочтительно осуществлять на основе индивидуальной оценки состояния пациента с целью улучшения клинических исходов и предупреждения побочных эффектов; статины снижают сердечно-сосудистый риск, поэтому прием препаратов следует продолжать, даже если СД развился во время терапии; питавастатин обеспечивает снижение уровня ХС-ЛПНП до целевых значений, повышение уровня ХС-ЛПВП, стабилизацию и уменьшение объема атеромы, снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, хорошо переносится и может быть оптимальным выбором не только в рутинных клинических ситуациях, но и в случае нарушений углеводного обмена или высокого риска их развития.

Заключение

Результаты настоящего клинического исследования показали сопоставимую клиническую гиполипидемическую эффективность комбинированной терапии на основе высокоинтенсивной терапии аторвастатином (80 мг/сут) и на основе терапии питавастатином (4 мг/сут) в группе пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. Вместе с тем отмечена достоверно более высокая концентрация уровня глюкозы в плазме крови в группе аторвастатина в сравнении с группой питавастатина, при отсутствии значимых различий между группами по новым случаям нарушений углеводного обмена. Наиболее существенные ограничения данного исследования, которые могли повлиять на результат, — малая численность групп и относительная краткосрочность наблюдения.

Сведения об авторах:

Друк Инна Викторовна — д.м.н., доцент, заведующая кафедрой внутренних болезней и семейной медицины ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-8317-7765.

Кореннова Ольга Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней и семейной медицины ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; главный врач БУЗОО «ККД»; 644024, Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41; ORCID iD 0000-0001-8047-5521.

Юхина Юлия Евгеньевна — ассистент кафедры внутренних болезней и семейной медицины ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; заведующая дневным стационаром, врач-кардиолог БУЗОО «ККД»; 644024, Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41; ORCID iD 0000-0001-9178-2041.

Савченко Марина Владимировна — ассистент кафедры внутренних болезней и семейной медицины ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; заведующая кардиологическим отделением № 1, врач-кардиолог БУЗОО «ККД»; 644024, Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41; ORCID iD 0000-0001-8637-9784.

Подольная Светлана Павловна — к.м.н., заместитель главного врача по амбулаторно-поликлинической работе БУЗОО «ККД»; 644024, Россия, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41; ORCID iD 0000-0002-2059-7727.

Шукиль Людмила Владимировна — д.фарм.н., доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-1546-0734.

Контактная информация: Друк Инна Викторовна, e-mail: drukinna@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 31.07.2023.

Поступила после рецензирования 21.08.2023.

Принята в печать 11.09.2023.

About the authors:

Inna V. Druk — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Internal Diseases and Family Medicine of the Additional Professional Education; Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8317-7765.

Olga Yu. Korennova — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Internal Diseases and Family Medicine of the Additional Professional Education; Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; Head Doctor, Omsk Clinical Cardiologic Dispensary; 41, Lermontov str., Omsk, 644024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8047-5521.

Yuliya E. Yukhina — assistant of the Department of Internal Diseases and Family Medicine of the Additional Professional Education; Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; Head of Day Hospital, Omsk Clinical Cardiologic Dispensary; 41, Lermontov str., Omsk, 644024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9178-2041.

Marina V. Savchenko — assistant of the Department of Internal Diseases and Family Medicine of the Additional Professional Education; Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; Head of Cardiological Department No. 1, Omsk Clinical Cardiologic Dispensary; 41, Lermontov str., Omsk, 644024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8637-9784.

Svetlana P. Podol’naya — C. Sc. (Med.), Deputy Head Doctor for Outpatient Polyclinic Affairs, Omsk Clinical Cardiologic Dispensary; 41, Lermontov str., Omsk, 644024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2059-7727.

Lyudmila V. Shukil’ — Dr. Sc. (Pharm.), associate professor of the Department of Pharmacology with the Course of Clinical Pharmacology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1546-0734.

Contact information: Inna V. Druk, e-mail: drukinna@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 31.07.2023.

Revised 21.08.2023.

Accepted 11.09.2023.

 

---

¹ Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена», 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/752_1 (дата обращения: 30.09.2023).

   

² Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29.09.2022 № 639н «Об утверждении перечня лекарственных препаратов для медицинского применения в целях обеспечения в амбулаторных условиях лиц, находящихся под диспансерным наблюдением, которые перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, а также которым выполнены аортокоронарное шунтирование, ангиопластика коронарных артерий со стентированием и катетерная абляция по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, в течение 2 лет с даты постановки диагноза и (или) выполнения хирургического вмешательства» (зарегистрирован 27.10.2022 № 70725). (Электронный ресурс.) URL: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202210270019 (дата обращения: 30.09.2023).