Проблемы безопасности лечения пациентов с дорсалгией | Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Ашалмагомедова З.А., Шемшединова А.М.

Введение

Дорсалгия — одна из наиболее частых причин временной утраты трудоспособности, снижения качества жизни пациентов, ее развитие связано с колоссальными материальными затратами. Основу медикаментозного лечения пациентов с дорсалгией составляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Имеющийся значительный опыт применения НПВП в условиях реальной клинической практики, а также результаты большого числа рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных изучению проблемы безопасности их применения, позволяют констатировать, что применение данного класса препаратов ассоциировано с определенными рисками развития и/или обострения соматических заболеваний. В этой связи проблеме безопасности применения НПВП, оценке риска лекарственных взаимодействий уделяется существенное внимание.

Гастроинтестинальные осложнения

Одним из часто встречающихся нежелательных эффектов применения НПВП является поражение желудка (НПВП-гастропатия) и тонкого кишечника. Наиболее уязвима в отношении ульцерогенного эффекта слизистая желудка и двенадцатиперстной кишки [1], поражение толстого кишечника наблюдается в 6 раз реже [2]. У подавляющего большинства пациентов поражение ЖКТ вследствие приема НПВП не имеет тяжелого характера и проявляется в виде субъективных жалоб (дискомфорт в эпигастрии, тошнота, изжога и пр.). Намного реже встречаются тяжелые поражения в виде гастрита, эзофагита, бульбита, в отдельных случаях — язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. В наиболее тяжелых случаях массивное состоявшееся кровотечение становится основанием для гемотрансфузии или оперативного
лечения.

Основные факторы риска развития НПВП-гастропатии в настоящее время хорошо изучены, установлена их значимость в развитии гастроинтестинальных осложнений. Так, относительный риcк (ОР) развития НПВП-гастропатии для пациентов, перенесших осложненную язвенную болезнь, составляет 13,5, при одновременном применении антикоагулянтов — 12,7, применении нескольких НПВП — 9,0, применении высоких суточных доз НПВП — 7,0, применении препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — 6,3, перенесенной неосложненной язвенной болезни желудка — 6,1, одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких суточных дозах — 5,6, возрасте более 65 лет и инфицировании Helicobacter pylori — 3,5, одновременном приеме глюкокортикостероидов — 2,2 [3]. Сочетание нескольких факторов риска увеличивает вероятность возникновения осложнений. Также исследованиями последних лет было показано наличие генетической предрасположенности к развитию заболеваний ЖКТ, в том числе в виде мутации гена, кодирующего цитохромоксидазу CYP2C9 [4].

Хорошей переносимостью и относительно невысоким риском развития гастроинтестинальных осложнений отличается лечение флурбипрофеном (Ракстан-сановель). В исследованиях, в ходе которых препарат вводился однократно или коротким курсом (1–3 сут) для купирования острого болевого синдрома, не было установлено случаев острых гастроинтестинальных нарушений. В этой связи больший интерес представляют результаты исследований, в ходе которых препарат применялся на протяжении более длительного периода времени (2–4 нед. и более), что позволяет объективно оценить риск наступления ульцерогенного эффекта [5, 6]. В соответствии с дизайном исследований пациенты с дорсалгией и другими скелетно-мышечными болевыми синдромами ежедневно получали 100–200 мг флурбипрофена, тогда как пациенты групп сравнения получали другие неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2 типа в соответствующих суточных дозировках. Оказалось, что частота тяжелых побочных эффектов со стороны ЖКТ на фоне приема флурбипрофена была достоверно ниже, чем при назначении других препаратов: у пациентов групп сравнения достоверно чаще наблюдались нетяжелые осложнения в виде тошноты, дискомфорта в гипогастральной области, изжоги и отрыжки, при этом никому из пациентов основных групп и групп сравнения не потребовались госпитализация и/или переливание крови [5, 6].

Для оценки истинного масштаба ульцерогенного эффекта, наблюдающегося при приеме флурбипрофена, значительный интерес представляют результаты исследования, в котором 200 пациентов с диагностированным ревматоидным артритом (n=130), остеоартритом различной локализации (n=50), анкилозирующим спондилитом (n=20) получали флурбипрофен по 200 мг/сут на протяжении 6 мес. [5]. Средний возраст пациентов — 52,7 (22–72) года, количество женщин — 71%. О хорошей переносимости лечения говорит тот факт, что 75,5% (n=151) включенных в исследование пациентов прошли полный курс терапии, а из 24,5% (n=49) прекративших лечение 5% (n=10) сделали это вследствие недостаточной эффективности проводимой терапии. Ни у одного из пациентов, досрочно прекративших лечение, не было выявлено тяжелых нежелательных эффектов, что свидетельствует о хорошей переносимости флурбипрофена даже при длительной терапии.

Наличие высокого риска развития НПВП-гастропатии может рассматриваться как основание для одновременного назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы [7]. Кроме того, уменьшить риск гастроинтестинальных осложнений вследствие приема НПВП можно за счет сокращения сроков лечения, широкого применения немедикаментозных методов лечения. В случае необходимости пролонгированной терапии безопасность лечения также достигается одновременным применением ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол и пр.). Для минимизации риска развития гастроинтестинальных осложнений требуется учитывать состояние пациента и совокупность имеющихся у него факторов риска развития осложнений. Вследствие того, что различные лекарственные препараты могут метаболизироваться сходными изоформами цитохрома Р450, что, в свою очередь, способно изменять их фармакокинетику, в случае возможного риска лекарственных взаимодействий целесообразно принимать препараты не одновременно, а с интервалом в 1–2 ч.

Интересно, что зависимость риска развития НПВП-гастропатии от длительности приема НПВП, как и следовало ожидать, существует, но она не носит линейного характера. Так, риск развития гастроинтестинальных осложнений, вне зависимости от преимущественного ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2, оказывается максимальным на 1-й неделе лечения (отношение шансов (ОШ) 11,7, 95% доверительный интервал (ДИ) 6,5–21,0), при продолжении лечения он снижается более чем вдвое (ОШ 5,6, 95% ДИ 4,6–7,0), а через неделю после отмены НПВП риск развития НПВП-гастропатии возвращается к исходному (ОШ 3,2, 95% ДИ 2,1–5,1) [8]. Высказывается мнение о том, что снижение риска осложнений при длительном (в том числе 12-месячном курсе терапии) обусловлено включением компенсаторных механизмов, обеспечивающих надежную гастропротекцию [9].

Сердечно-сосудистые осложнения

Существует значительный массив сведений о сердечно-сосудистых осложнениях (ССО), развитие которых связано с применением НПВП, в частности, особый интерес вызывает возможность повышенного тромбообразования. Как показали итоги систематического обзора и метаанализа результатов 280 плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n=124 513) и 474 сравнительных исследований (n=229 296), в ходе которых изучалась безопасность НПВП, применение любого НПВП в той или иной степени повышает риск ССО [10].

К началу 2000-х годов были получены сведения о значительном повышении риска тромботических осложнений (в частности, острого коронарного синдрома) вследствие применения коксибов — селективных ингибиторов ЦОГ-2 [11].
Эти данные были получены при анализе результатов серии РКИ, в ходе которых изучалась возможность долгосрочного применения коксибов для предупреждения некоторых форм онкологических заболеваний [12]. Прирост частоты случаев развития острого коронарного синдрома оказался столь высок, что часть исследований была досрочно прекращена, а все представители группы коксибов были отнесены к препаратам с выраженным протромботическим эффектом, и их применение в клинической практике было в значительной степени ограничено.

В последующем проводились новые исследования, посвященные оценке истинного риска ССО при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, которые в значительной степени позволили пересмотреть сложившуюся точку зрения на риски, связанные с применением этих препаратов. В частности, результаты масштабного РКИ PRECISION (n=24 000), в ходе которого пациенты с ревматическими заболеваниями получали целекоксиб, ибупрофен или напроксен на протяжении не менее полутора лет, показали, что суммарная частота сердечно-сосудистых событий (летальный исход, нефатальные инфаркт миокарда и инсульт) при приеме каждого из них не имела принципиальных отличий [13]. Ключевым итогом исследования стало заключение об отсутствии специфического для ингибиторов ЦОГ-2 протромботического эффекта [14]. Вероятность развития ССО в значительной степени определяется особенностями фармакологических эффектов, оказываемых конкретным препаратом. Соответственно, больше внимания стали привлекать анализ случаев развития ССО при применении различных НПВП и оценка реального риска развития ССО при назначении тех или иных НПВП [15].

Сложной клинической проблемой является выбор НПВП для назначения пациенту, принимающему антитромбоцитарный препарат АСК. Как показали многочисленные исследования, такая комбинация лекарственных препаратов связана со снижением антиагрегантного эффекта АСК и повышением риска тромботических осложнений. Данный эффект обусловлен тем, что НПВП конкурируют с АСК за связывание с остатком аргинина в ионном канале ЦОГ, тем самым ингибируя антиагрегантный эффект АСК [16]. Молекула НПВП или его активного метаболита в этой ситуации связывает ЦОГ и не дает возможности реализоваться антитромбоцитарному эффекту АСК. Это наряду с прочими факторами (гипергликемия, острая ишемия, курение) представляет собой одну из причин «аспиринорезистентности».

Решение данной проблемы возможно за счет применения наряду с АСК флурбипрофена (например, Ракстан-сановель), который не приводит к необратимому связыванию с ЦОГ-1, не вызывает стойкого угнетения ее активности и принципиальным образом не изменяет фармакокинетику АСК [17]. Результаты эксперимента на модели артериального тромбоза у крыс позволили установить, что применение флурбипрофена (2 мг/кг массы тела) не вызывало подавления анти­агрегантного эффекта АСК, которая применялась в различных дозах (1, 2,5 и 5 мг/кг массы тела) [18]. Следует отметить, что в ходе эксперимента оценивался риск взаимодействия АСК с другими НПВП (целекоксиб, рофекоксиб), которые продемонстрировали способность значительно угнетать антитромбоцитарный эффект АСК. В эксперименте на здоровых добровольцах было показано, что применение флурбипрофена не приводило к снижению антитромбоцитарного эффекта АСК (оценивалась агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном) [19]. Полученные результаты расширяют представления о возможностях лечения пациентов с дорсалгией и сопутствующими заболеваниями и позволяют рассматривать флурбипрофен в качестве препарата выбора при необходимости проведения комбинированной терапии.

Также важно, что флурбипрофен имеет благоприятный профиль безопасности при применении пациентами с застойной сердечной недостаточностью. Так, в ходе масштабного исследования, которое включало 5 популяций из 4 стран Евросоюза, были проанализированы результаты наблюдения за 92 163 пациентами, которые были госпитализированы по поводу застойной сердечной недостаточности в 2000–2010 гг. [20]. Исследование было проведено по типу «случай-контроль», в группу контроля вошли 8 246 403 респондента, сопоставимых с основной группой по основным демографическим показателям (возраст, пол, срок включения в исследование и пр.). Оказалось, что среди большого числа НПВП (более 30), различающихся по химической структуре и способности подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, флурбипрофен продемонстрировал высокий уровень кардиобезопасности. Его применение не было связано с повышением риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Влияние на артериальную гипертензию

Одним из негативных следствий применения НПВП может стать повышение системного артериального давления (АД). Обсуждаются различные возможные механизмы этого явления, в частности замедление скорости клубочковой фильтрации и усиление реабсорбции натрия в проксимальных отделах почечных каналов, вазоконстрикция вследствие угнетения сосудорасширяющего действия простагландина Е2, повышение чувствительности стенки сосудов к воздействию естественных вазоконстрикторов [21, 22]. Предполагается существование и других механизмов повышения АД на фоне применения НПВП [23]. Повышение АД также может быть следствием пребывания в стрессовой ситуации, связанной с болевым синдромом, нарушением ночного сна, которые в итоге приводят к активации ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем. Повышение изначально нормального АД или изменение течения предшествующей артериальной гипертензии могут потребовать более тщательного контроля уровня АД и изменения тактики антигипертензивной терапии, в частности увеличения суточных дозировок назначенных ранее антигипертензивных препаратов [24]. Имеются данные о том, что в такой ситуации для коррекции повышенного АД могут быть использованы блокаторы медленных кальциевых каналов. Очевидно, что при назначении НПВП пациенту с артериальной гипертензией необходимо выбирать лекарственные средства, применение которых в минимальной степени ассоциировано с повышением АД и не оказывает нефротоксического действия, при этом пациент должен быть информирован о необходимости более частого контроля АД.

Представителем НПВП, применение которого существенным образом не влияет на уровень АД, является флурбипрофен. Так, результаты метаанализа, посвященного изучению безопасности использования различных НПВП у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, показали, что наиболее значительное повышение АД наблюдалось у пациентов, получавших пироксикам, тогда как применение флурбипрофена и АСК не сопровождалось значимыми изменениями АД [23]. В последующем было проведено РКИ, посвященное изучению связи интенсивности болевого синдрома, применения различных суточных доз флурбипрофена и влияния указанных факторов на показатели системной гемодинамики [25]. Флурбипрофен назначался по 100, 150 и 200 мг/сут, при этом применение его в суточной дозе 150 и 200 мг сопровождалось более полным купированием болевого синдрома. Авторы не установили связи между суточной дозой флурбипрофена, с одной стороны, и уровнем системного АД и частоты сердечных сокращений — с другой, корреляционной связи между суточной дозой препарата и изменениями показателей системной гемодинамики установлено не было.

Гепатотоксическое действие

Как и значительное число различных лекарственных препаратов, НПВП способны оказывать токсические эффекты на печень. Вместе с тем следует отметить, что тяжелые осложнения их применения, в первую очередь острая печеночная недостаточность, наблюдаются редко (1 случай на 10 тыс. пациенто-лет) [26, 27]. Относительно чаще наблюдается гиперферментемия (повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови), однако даже при 10-кратном превышении нормальных значений восстановление активности ферментов наблюдается на протяжении нескольких дней после отмены НПВП [28]. Выраженность гепатотоксического эффекта в определенной степени связана с конкретным типом лекарственного средства. Так, по данным регистра больных, нуждающихся в экстренной пересадке печени (Евросоюз, 2005–2007 гг., n=9 479), прием НПВП послужил основной причиной гепатотоксических осложнений в 40 случаях, тогда как 192 случая были связаны с приемом парацетамола [29].

Факторы риска развития тяжелой печеночной недостаточности при приеме НПВП до настоящего времени не установлены, однако имеются основания полагать, что пожилой возраст, одновременный прием других гепатотоксических препаратов и пищевых продуктов (в частности, избыточное потребление алкоголя), коморбидные заболевания и поражения печени повышают вероятность развития гепатотоксических осложнений.

Флурбипрофен характеризуется относительно низкой гепатотоксичностью. Результаты исследований, посвященных изучению безопасности его применения, продемонстрировали редкое возникновение гиперферментемии на фоне лечения [25]. Хорошая переносимость и низкий риск поражения печени позволяют рассматривать его в качестве препарата выбора при купировании болевых синдромов различного генеза, при этом исследователи отмечают хорошую переносимость препарата даже при комбинированной анальгезии [30, 31].

Хондротоксическое действие

Многие НПВП, оказывая выраженный противовоспалительный и противоболевой эффекты, способны, в особенности при длительных курсах лечения, оказывать повреждающее действие на хрящевую и костную ткань [32]. Такого рода эффекты могут способствовать прогрессированию дегенеративных изменений суставных поверхностей, персистированию болевого синдрома. Особо важное значение такое осложнение имеет для пациентов пожилого возраста с остеопорозом, распространенным остеоартритом, перенесших травматическое поражение суставно-связочного аппарата.

Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали, что одну из ключевых ролей в деградации хрящевой ткани сустава играет интерлейкин (ИЛ) 1β, путем последовательных биохимических реакций приводящий к гибели хондроцитов и разрушению хряща. Флурбипрофен обладает способностью подавлять избыточную экспрессию ИЛ-1β, вследствие чего оказывает хондропротективное действие [33]. Имеются основания полагать, что данный эффект реализуется преимущественно за счет S-энантиомера флурбипрофена. Также установлено, что указанный стереоизомер обладает выраженной способностью ингибировать активность ЦОГ, хотя рацемат R и S способен оказывать более широкий спектр эффектов, чем отдельные изоформы. Так, он обладает способностью регулировать синтез гликозамингликанов и оксида азота, принимающих непосредственное участие в процессах деструкции и репарации хрящевой ткани [34]. Важно, что достижение хондро- и остеопротективного эффекта имело место при использовании препарата в терапевтических дозировках. Кроме того, продемонстрировано, что применение флурбипрофена сопровождается также и снижением темпа резорбции костной ткани, препятствует внекостному накоплению кальция и, соответственно, замедляет процесс оссификации связок [34]. Указанные свойства флурбипрофена (например, Ракстан-сановель) позволяют рассматривать его в качестве препарата выбора для лечения больных с дорсалгией и повышенным риском повреждения костной и хрящевой ткани.

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день сведения позволяют констатировать, что применение любых НПВП при лечении пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с дорсалгией, связано с риском возникновения нежелательных побочных эффектов. Наиболее надежным способом их предупреждения является тщательный учет имеющихся факторов риска тех или иных осложнений у каждого конкретного пациента. Снижение вероятности НПВП-гастропатии возможно при одновременном назначении гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы). У пациентов с умеренным и низким риском тромботических событий не следует назначать наряду с НПВП антикоагулянты или антиагреганты для профилактики ССО, обусловленных приемом НПВП. Желательно применять НПВП, обладающие наименьшим протромбогенным потенциалом с учетом индивидуального кардиоваскулярного риска. При необходимости постоянного приема АСК для достижения противоболевого и противовоспалительного эффектов возможно применение флурбипрофена или диклофенака, при этом желательно принимать препараты в разное время. Следует избегать назначения НПВП пациентам с высоким риском тромботических осложнений, в частности перенесших на протяжении полугода острый коронарный синдром. Для купирования болевого синдрома можно использовать трансдермальные лекарственные формы НПВП. Медикаментозные способы предупреждения осложнений со стороны печени и почек при приеме НПВП в настоящее время не разработаны. При выборе препарата для лечения пациентов с имеющимся заболеванием этих органов следует выбирать те, назначение которых ассоциировано с минимальным риском осложнений, и использовать короткие курсы лечения. Следует принимать во внимание отсутствие гепато- и нефротоксического действия флурбипрофена, а также его хондропротективный эффект.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ASFARMA International Pharma Marketing за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.