Ферментозаместительная терапия при хроническом панкреатите, возможные механизмы ее эффективности

Л. В. Винокурова, доктор медицинских наук
И. Е. Трубицына, доктор медицинских наук
Е. А. Дубцова, доктор медицинских наук
М. А. Агафонов
И. С. Шулятьев1, кандидат медицинских наук
ГБУЗ ЦНИИГ ДЗМ, Москва

В гастродуоденопанкреатическом комплексе существуют внутренние взаимосвязи, позволяющие существовать системе саморегуляции, синхронности, последовательности, интеграции и самоконтроля деятельности входящих в нее органов пищеварения. Определена довольно жесткая иерархия механизмов управления, благодаря которой при срыве местной системы саморегуляции автоматически включаются более высокие уровни управления и контроля, мобилизующие нейроэндокринные механизмы коррекции [1, 2].

Дуоденопанкреатический контур регуляции и саморегуляции секреции электролитов и ферментов достаточно сложен и многокомпонентен по своим механизмам, мультипараметричен по рецептируемым составляющим дуоденального химуса и продуктам ацинарной и дуктулярной секреции, особенно в управлении секрецией ферментов поджелудочной железы (ПЖ) [2]. Стимулирующие влияния на секрецию ПЖ осуществляются через блуждающий нерв путем высвобождения ацетилхолина, дуоденального холецистокинина и секретина, нейротензина, норадреналина, оксида азота, гистамина, инсулина, которые могут также выступать в роли вазодилататоров и усиливать кровоток в железе, что играет роль в интенсивной панкреатической секреции. Ингибиторы панкреатической секреции, такие как глюкагон, соматостатин, энкефалин, кальцитонин, кальцитонин-рилизинг-пептид, желудочный ингибирующий пептид, панкреатический полипептид, пептиды У и УУ, нор­адреналин могут оказывать прямое и непрямое воздействие на ациноцит. Прямой эффект реализуется через специфические мембранные рецепторы, а непрямой — посредством угнетения высвобождения стимуляторов секреции и уменьшением кровотока в железе. Торможение секреции панкреатических ферментов по принципу обратной связи происходит при повышении их содержания и активности в крови и полости двенадцатиперстной кишки (ДПК). Кроме того, секреция ПЖ зависит от давления секрета в ее протоковой системе [3, 4].

Расположенные на базальной мембране рецепторы к секретину, холецистокинину (ХЦК), ацетилхолину, гастрину и другим биологически активным веществам очень специфичны и, как показали исследования, могут располагаться как во всей ПЖ, так и на определенных клетках [5–8].

Хронический панкреатит — воспалительное заболевание, при котором со временем развивается функциональная недостаточность ПЖ, обусловленная необратимыми морфологическими изменениями ее тканей [9]. На ранних этапах ХП могут формироваться выраженные морфологические изменения в ткани ПЖ при осложненном течении, что может привести к быстрому возникновению панкреатической недостаточности. Особенностью развития ХП является одновременное присутствие острого и хронического воспаления с фиброзирующими изменениями, гиперферментемия при экскреторной ферментной недостаточности (рис. 1) [10]. Значительные морфологические изменения приводят к быстрому возникновению панкреатической недостаточности, если отсутствует адекватная ферментная терапия этой группы больных.

В норме в кишечном секрете насчитывается 22 фермента, участвующих в обработке пищевых веществ. В основном это завершающая стадия переваривания пищевых веществ, начатого в желудке. В полости ДПК происходит активация трипсиногена панкреатического сока, осуществляется переход его в трипсин. В секрете присутствуют липаза, амилаза и т. д. Весь этот комплекс кишечных ферментов необходим для участия их в адаптации пищеварительной системы в условиях меняющейся среды. Снижение выработки ферментов приводит к тому, что пищевой субстрат не расщепляется до простых соединений и не переводится в водорастворимое состояние, соответственно, не переходит во внутреннюю среду организма. Не происходит поступление их в кровь, а затем в ткани и клетки. Нарушается кругооборот веществ между кровью и пищеварительным трактом. Меняется аминокислотный состав кишечного содержимого. Пищеварительный тракт пытается обеспечить присутствие в своем содержимом недостающих компонентов. Естественно, что эти процессы возможны лишь до тех пор, пока в организме имеются запасы незаменимых материалов. Факторы, приводящие к изменению состава аминокислот в содержимом кишечника, мало изучены, но, несомненно, основную роль играет недостаток ферментов, снижение их гидролитической активности, отсюда меняется скорость гидролиза белков. Торможение конвейера обработки пищевого субстрата может приводить к парадоксальному действию — разрушению пищеварительных ферментов, усугубляя ферментную недостаточность в кишечном содержимом.

Для нормального состояния слизистой оболочки тонкой кишки и ее функций: синтетической, мембранного пищеварения, всасывания, осуществления регенерационных процессов необходимо поступление в полость кишки питательных веществ и пищеварительных соков, в составе которых должны быть активные гидролазы, которые доводят питательные вещества до уровня, когда они могут быть доставлены и утилизированы в различных жизненно важных тканях. Это предполагает постоянную «работу» пищеварительного конвейера, но он не может быть постоянным. В деятельности пищеварительного тракта хорошо выражена периодичность деятельности пищеварительного аппарата, которая находится под контролем нервных и гуморальных стимуляторов. ПС имеет активную фазу секреторной периодики ПЖ и «фазу покоя».

Помимо этого, секреция ферментов ПЖ регулируется по принципу отрицательной обратной связи, что способствует созданию в полости ДПК ферментативной активности в широком диапазоне.

Подавляющее большинство работ по исследованию возвратного торможения панкреатической секреции (ПС) и роли в нем ферментов секрета ПЖ выполнено с акцентом на роль в этом торможении панкреатических протеиназ и их зимогенов — трипсиногена и химотрипсиногена (рис. 2). Этот механизм необходим, чтобы предупредить внутриацинарную активацию трипсиногена [11].

Установлено, что торможение секреции обеспечивается активатором рилизинга ХЦК I-клетками дуоденальной слизистой. Это нашло подтверждение в том, что ингибитор трипсина снимает дуоденальные тормозные эффекты трипсина. Вместе с тем трипсиноген и трипсин тормозят ПС при кислой реакции дуоденального содержимого, когда нет условий для триптического протеолиза. Торможение ПС вызывают не только трипсин, химотрипсин и их зимогены, но и α-амилаза и панкреатическая липаза. Однако сенсорный порог их эффектов с дуоденальной слизистой существенно выше, чем для трипсина. Механизм возвратного торможения ПС гидролазами — сложный процесс и не может быть объяснен только блокадой протеолиза из полости ДПК, высвобождением стимуляторов рилизинга ХЦК.

Возвратное торможение ПС можно представить так:

1. Секреция ПЖ ферментов осуществляется рефлекторно пара- и эндокринно в зависимости от рН и ферментативной активности дуоденального содержимого по принципу отрицательной обратной связи.
2. Торможение секреции ферментов производят свободные от связи с субстратами ферменты, которые должны поступить извне в достаточном количестве, т. к. «лишние» ферменты могут превратиться в субстрат. В данном случае основную роль играет лечащий врач, который может регулировать количество вводимых ферментов, оценивая действие их по положительным эффектам у больного.
3. Минимальная концентрация фермента в дуоденальном содержимом тормозит секрецию именно этого фермента — селективное торможение.
4. С увеличением концентрации фермента тормозится секреция и разноименных ферментов, а также гидрокарбонатов — генерализованное торможение ПС.
5. В реализации возвратного торможения ПС ведущее значение имеют вагусный, холецистокининовый и секретиновый механизмы с триптической инактивацией нескольких стимуляторов рилизинга ХЦК как основного стимулятора секреции панкреатических зимогенных и активных гидролаз.
6. ДПК с ее мультихемосенсорной способностью, которая резко убывает в дистальных отделах тонкой кишки. Причем рецепция разных ферментативных активностей в неодинаковой мере представлена по длине ДПК — слизистая начальной ее части наиболее реактивна к протеиназам, дистальной части — к амилазе, низкая реактивность слизистой к липазе более равномерно распределена по длине ДПК. В естественных условиях ХЦК выступает в роли паракринного стимулятора вагусных эффектов.

Ферменты и их зимогенные предшественники покидают синтезируемые их гландулоциты через апикальную часть ациноцита (рис. 2). Транспорт ферментов, относительное постоянство их содержания и активности при патологических состояниях (гипо- и гиперферментемии), значительно меняется, сохраняя необходимое количество ферментов, но необходимое их количество зависит от адаптационных возможностей в каждом конкретном случае. Зависит от состояния клеток-продуцентов соответствующих гидролаз (их ферментативный потенциал) и условий оттока из желез их секретов. От морфофункционального состояния ферментпродуцирующего и секретотранспортирующего компонентов. Спектр панкреатических ферментов меняется при их транспорте через ациноциты желез.

Кроме всего прочего, ферменты выполняют многоплановую метаболическую роль в организме. Желудочные и панкреатические гидролазы выполняют регулирующую роль в функциональной активности секреции ПЖ и желудочных желез.

На секрецию ПЖ ферментов оказывает влияние система саморегуляции, которая переплетается с механизмами дуоденопанкреатической саморегуляции. Функциональное назначение механизмов дуоденопанкреатической саморегуляции в том, что она играет информационную роль в регуляторном обеспечении соответствующего ферментного спектра панкреатического секрета составу и свойствам дуоденального химуса, срочной адаптации ПС к виду и количеству нутриентов в химусе для оптимизации тонкокишечного пищеварения. В последние годы проблема регуляторной роли сериновых протеиназ и специальных рецепторов их на мембранах клеток многих органов (протеиназоактивируемые рецепторы (ПАР)) привлекает все большее внимание. ПАР в реализации эффектов используют классический механизм G-белков и последующих вторичных мессенджеров.

Таким образом, ферментам ПЖ отводится роль гидролаз нутриентов пищи, электролиты секретов обеспечивают оптимизацию среды (рН, «текучесть»), в которой происходит гидролиз нутриентов, а в комплексе они осуществляют регуляцию пищеварительных функций как стимуляторы или ингибиторы секреторной деятельности ПЖ.

С целью исследования роли ацетилхолина, серотонина и цитокинов в прогрессировании и формировании осложнений ХП обследовано 50 больных ХП, алкогольной этиологии (48 мужчин, 2 женщины) в возрасте от 30 до 60 лет. Контрольная группа включала 15 клинически здоровых лиц. Установлено, что у больных ХП повышен уровень серотонина (5-гидрокситриптамина (5-НТ)) как натощак, так и после стандартного завтрака. У здоровых лиц после завтрака имеет место тенденция к увеличению 5-НТ в крови и достоверное повышение уровня ацетилхолина (Ах) (р < 0,05). У больных после завтрака наблюдается тенденция к снижению Ах (р > 0,05) в сравнении с высоким исходным уровнем 1,8 ± 0,4 млмоль/л (контроль — 0,8 ± 0,06 ммоль/л) и достоверное повышение 5-НТ (р < 0,05). У больных ХП в нашем исследовании содержание 5-НТ возрастало вдвое (0,36–0,43 мкг/мл; контроль — 0,19 ± 0,03 мкг/мл), несмотря на то, что исходный уровень 5-НТ у больных уже высокий. Отчасти высокий уровень 5-НТ указывает на повышение роли 5-НТ как стимулятора секреторной активности, но, кроме того, поскольку 5-HT является и медиатором воспаления, его высокое содержание свидетельствует о наличии воспалительной реакции, которая усиливается после пищеварительной стимуляции. О наличии постоянной воспалительной реакции указывает повышенный уровень провоспалительных цитокинов в период ремиссии, который не снижается до контрольных значений (интерлейкин-1β (ИЛ-1β): ремиссия — 320,5 ± 58,0, контроль — 37,1 ± 7,6; интерферон-γ (ИФ-γ): ремиссия — 214,7 ± 35,4, контроль — 39,0 ± 7,2 пг/мл).

Уменьшение экзосекреторного потенциала ПЖ ведет к напряженной секреции оставшейся функционирующей массы гландулоцитов и может быть одной из причин, усугубляющих патологию ПЖ. Из-за низкого содержания ферментов в двенадцатиперстной кишке отсутствует сигнальная, регуляторная роль гидролаз, реализующаяся по принципу отрицательной обратной связи. Полиферментные дуоденальные инстилляции дают суммированный генерализованный ингибирующий панкреатическую секрецию эффект. Восстановить регуляторные нарушения пищеварительного конвейера можно только с помощью заместительной ферментной терапии. На фоне малого количества ацинарных клеток зимогенных гранул в клетке много. При этих условиях может возникнуть внутриклеточная активация профермента и аутофагия ацинарных клеток. Возникают зоны острого воспаления, происходит «ускользание» фермента в кровь, отсюда гиперферментемия на фоне ферментной недостаточности. Адаптивная ферментемия — скорая помощь организма самому себе при хронических часто рецидивирующих заболеваниях с очагами острого воспаления [12].

Таким образом, в результате сниженного содержания ферментов в ДПК отсутствует механизм торможения секреторной активности ацинарных клеток по принципу обратной связи. Для восстановления «конвейера» пищеварительного процесса, физиологических регуляторов как секреции, так и ингибирования секреторной активности ПЖ необходим прием ферментных препаратов, что поможет восстановить физиологические секреторно-ингибирующие взаимоотношения, остановит повышенный синтез собственных ферментов, предупреждая острое воспаление ПЖ. Нельзя забывать, что в результате повышенного содержания 5-НТ и провоспалительных цитокинов создается фон, на котором возможно развитие иммунного и/или нейрогенного воспаления, непосредственных участников возникновения и поддержания болевого синдрома. Ферментативный препарат для заместительной терапии при сниженной экскреторной секреции ПЖ должен отвечать нескольким обязательным требованиям: быстрое высвобождение ферментов в тонкой кишке, без потери ферментативной активности (рН = 6,0). Отсутствие отрицательного действия на прохождение с пищей: необходимо быстро миновать привратник и «поступить» в полость ДПК. Стойкая однородность ферментов, нетоксичность и отсутствие аллергических и других побочных реакций. Препараты должны иметь разные варианты ферментативной активности, что позволит подобрать наиболее эффективную дозу препарата.

В настоящее время обсуждается эффективность капсулированных минитаблетированных препаратов панкреатина в коррекции экзокринной недостаточности ПЖ и их влияние на болевой синдром при ХП. Применение ферментов в данной лекарственной форме позволяет избегать инактивации липазы под действием кислоты и обеспечивает одновременный переход ферментов и питательных веществ из желудка в кишечника.

Врач должен подобрать оптимальную дозу конкретному больному, что позволит рассчитать продолжительность курса в зависимости от имеющегося отклонения от физиологического пищеварительного процесса. При тяжелой степени панкреатической недостаточности у больных ХП ферментные препараты принимаются постоянно, с содержанием не менее 40 000–50 000 МЕ липазы во время обеда и ужина, половинная доза — во время завтрака и полдника. Ряд авторов предлагает назначение ферментных препаратов для поддержания адекватного нутритивного статуса со стеатореей легкой степени даже при отсутствии клинических проявлений панкреатической недостаточности [13, 14].

Проводится также коррекция недостаточности экзокринной функции ПЖ, связанной с заболеваниями (муковисцидоз, рак поджелудочной железы, состояния после резекционных операций на ПЖ), приводящими к первичному уменьшению секреторной функции ПЖ. В этих случаях пациенты, как правило, получают ферментные препараты постоянно, так как у них имеется тяжелая степень панкреатической недостаточности.

На фармакологическом рынке в России появился новый капсулированный минитаблетированнный препарат — Пангрол® в двух дозировках: 10 000 ЕД липазы и 25 000 ЕД липазы. Кишечнорастворимые капсулы Пангрола содержат минитаб­летки, произведенные по инновационной технологии Eurand Minitabs® Technology, благодаря которой они имеют одинаковый размер ~2 × 2 мм. Одинаковый размер минитаблеток способствует равномерности перемешивания с пищей и оптимальной активации ферментов, обеспечивает одновременный пассаж минитаблеток с химусом из желудка в ДПК [15]. Липаза из минитаблеток быстро и полно высвобождается в кишечнике (> 95% в течение 30 минут), что имеет большое значение, так как активность препарата главным образом определяется ферментативной активностью липазы. Таким образом, препарат Пангрол® соответствует всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным лекарственным средствам.

Литература

1. Коротько Г. Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез. Краснодар, 2011, 143 с.
2. Коротько Г. Ф., Восканян С. Э. Механизмы формирования свойств панкреатического секрета // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003, приложение № 20. С. 16–25.
3. Коротько Г. Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы // Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. Т. 9. № 4. С. 6–15.
4. Коротько Г. Ф., Восканян С. Э. Механизмы формирования свойств панкреатического секрета // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003, приложение № 20. С. 16–25.
5. Tang C., Biemond I. Lamers Cholecystokinin receptors in human pancreas and gall bladder muscle: a comparative study // Gastroenterology. 1996, 111: p. 1621–1626.
6. Saillan-Barreau C., Dufresne M., Clerc P., Sanchez D. et al. Evidence for a functional role of the cholecystokinin B gastrin receptor in the human fetal adult pancreas // Diabetes. 1999, 34: p. 390–394.
7. Tarsova N. I., Copeland T. D., Farnsworth D. W. et al. Anti-peptide antibodies specific for the gastrin-cholecystokinin-B receptor // Lett. Pept. Sci. 1995, 1: p. 221–228; 1995 — у Morrisset, 2003.
8. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: Медицина, 2008. 512 с.
9. Martinez J., Abad-Gonzalez A., Aparicio J. R. et. al. The Spanish Pancreatic Club recommendation fo the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: Part 1 (diagnosis) // Pancreatology. 2013, vol. 13, Issue 1, P. 8–17.
10. Винокурова Л. В., Трубицына И. Е., Ткаченко Е. В. Стадии развития хронического панкреатита // Терапевтический архив. 2011, № 2. С. 57–61.
11. Коротько Г. Ф. Физиология системы пищеварения. Краснодар, 2009, 607 с.
12. Коротько Г. Ф. Механизмы эффективности моно- и полиферментных препаратов в гастроэнтерологии // Вестник клуба панкреатологов, 2013, № 2, с. 7–9.
13. Enrique Dominguez-Munoz J. Хронический панкреатит и стойкая стеаторея: какую дозу ферментов считать оптимальной? // Клиническая гастроэнтерологияы и гепатология. Русское издание. 2011, т. 4, № 4; с. 231–237.
14. Martinez J., Abad-Gonzalez A., Aparicio J. R. et. al. The Spanish Pancreatic Club recommendation fo the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: Part 2 (treatment) // Pancreatology. 2013, vol. 13, Issue 1, p. 18–28.
15. Kolodziejczyk M. K., Zgoda M. M. Eurand Minitabs® — theb innovative application formula of a pancreatic enzyme complex (Pangrol® 10 000–25 000) // Polimery w Medycynie. 2010, т. 40, № 2, Р. 21–28.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач