Антигистаминные препараты в терапии коморбидных больных

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
М. А. Фельдман
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Антигистаминные средства — это лекарственные средства, полностью или частично угнетающие действие гистамина. Гистамин является важнейшим медиатором различных физиологических и патологических процессов в организме. Повышение его концентрации вызывает спазм гладких мышц и бронхов, расширение кровеносных сосудов, снижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров, усиление секреции желудочного сока и т. д.

Целесообразность применения антигистаминных препаратов обусловлена увеличением в течение последних лет числа больных аллергическими реакциями: крапивницей, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом и конъюнктивитом (поллинозом). Эти состояния, как правило, не являются жизнеугрожающими, однако требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами.

Данная группа лекарственных препаратов предотвращает или устраняет избыточные физиологические эффекты эндогенного гистамина в организме путем снижения его концентрации в тканях, а также с помощью блокады гистаминовых рецепторов. Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. К ним относятся противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий эффекты, а также профилактика гистамин­индуцированного бронхоспазма.

Первые вещества, обладающие антигистаминной активностью, были синтезированы в 1920-х гг. В 1960-е гг. были выделены три подтипа рецепторов к гистамину: Н₁, Н₂ и Н₃, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде [1].

Антигистаминный эффект, развивающийся при блокаде рецепторов гистамина 1-го типа, используется преимущественно в аллергологии, а также с целью достижения седативного, снотворного или противорвотного действия.

Антигистаминный эффект, развивающийся при блокаде рецепторов гистамина 2-го типа, используется в гастроэнтерологии для подавления гистаминозависимой секреции соляной кислоты обкладочными клетками фундальных желез желудка.

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов. В основу наиболее популярной классификации Н₁-гистаминоблокаторов был положен их седативный эффект [2].

По степени седативной активности выделяют три группы, или «поколения», антигистаминных средств: Н₁-антагонисты 1-го поколения, обладающие заметным седативным эффектом; Н₁-антагонисты 2-го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако, при увеличении дозы, проявляющие седативный эффект; и Н₁-антагонисты 3-го поколения, не вызывающие признаков седации даже при превышении терапевтической дозы. Кроме того, Н₁-антагонисты 3-го поколения помимо наивысшей антигистаминной активности не вызывают кардиотоксического действия, характерного для препаратов 2-го поколения.

Н₁-антагонисты 1-го поколения

Все антигистаминные препараты 1-го поколения хорошо растворяются в жирах и, помимо Н₁-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Растворимостью в липидах определяется их седативное действие. В результате липофильности Н₁-гистаминовые блокаторы хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют Н₁-рецепторы головного мозга. Степень проявления седативного эффекта препаратов 1-го поколения варьирует от умеренной до выраженной, усиливаясь при их совместном приеме с алкоголем или психотропными средствами. В связи с этим некоторые из Н₁-гистаминовых блокаторов даже используются как снотворные (доксиламин). Однако вместо седатации иногда (на фоне приема больших доз) возникает обратный — возбуждающий эффект, так называемое психомоторное возбуждение. Из-за седативного эффекта большинство препаратов 1-го поколения нельзя использовать в период выполнения работ, требующих повышенного внимания.

Другим психотропным эффектом, присущим отдельным представителям (гидроксизин) Н₁-гистаминовых блокаторов первого поколения, является анксиолитическое действие, обусловленное подавлением активности центральной нервной системы в определенных участках подкорковой области.

Атропиноподобные реакции наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Эти эффекты проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения.

Данное свойство Н₁-гистаминовых блокаторов может усилить бронхообструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы, в связи с чем их применение у коморбидных больных должно быть максимально ограничено. Противорвотный и противоукачивающий эффекты антигистаминных препаратов 1-го поколения также связаны с их центральным холинолитическим действием. Дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения. Ряд Н₁-гистаминоблокаторов, ингибируя центральные эффекты ацетилхолина, уменьшают симптомы паркинсонизма.

Противокашлевое действие, которое реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге, наиболее характерно для дифенгидрамина. Антисеротониновый эффект, свойственный, прежде всего, ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.

Альфа-1-блокирующий эффект с периферической вазодилатацией, особенно присущий антигистаминным препаратам фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления. Также для большинства антигистаминных средств 1-го поколения свойственно местноанестезирующее действие, возникающее вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия. Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

Все вышеперечисленные качества позволили антигистаминным средствам 1-го поколения занять клиническую нишу в области лечения таких не связанных с аллергией заболеваний, как мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога и укачивание. Некоторые антигистаминные препараты 1-го поколения входят в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, с целью оказания успокаивающего и снотворного эффекта (рис.).

Антигистаминные препараты 1-го поколения отличаются от 2-го поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта, поэтому многие из них выпускаются в парентеральных формах.

Н₁-антагонисты 2-го поколения

Появление новой генерации противогистаминных средств значительно расширило возможности их использования в клинической практике для лечения аллергических заболеваний. Для всех антигистаминных препаратов 2-го поколения характерна высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы, поэтому, в отличие от предыдущего поколения, препараты 2-го поколения практически не обладают седативным и холинолитическим эффектами. Быстрое наступление эффекта и его пролонгация может достигаться за счет высокого связывания препаратов с белками-переносчиками, их кумуляции в организме, а также замедленного выведения. Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата. Необходимо отметить, что при длительном применении препаратов данной группы отсутствуют явления привыкания, резистентности и тахифилаксии [3].

Однако есть и «обратная сторона медали». Антигистаминные блокаторы 2-го поколения обладают способностью блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT, нарушениями ритма сердца и увеличением риска внезапной смерти. Вероятность возникновения данных побочных эффектов увеличивается у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, а также при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, интраконазол), макролидами (эритромицин, кларитромицин) и антидепрессантами (флуоксетин, сертралин, пароксетин).

Кроме того, следует иметь в виду, что для некоторых препаратов 2-го поколения (терфенадин, астемизол) характерен кардиотоксический эффект, который не связан с их антигистаминной активностью и, следовательно, является специфичным для определенных препаратов, а не всего класса Н₁-гистаминоблокаторов 2-го поколения. В подтверждение этого факта в клинических исследованиях акривастина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, норастемизола и дескарбоэтоксилоратадина кардиотоксического эффекта не зарегистрировано [4].

Таким образом, к достоинствам антигистаминных препаратов 2-го поколения относятся более широкий спектр показаний для применения (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергический ринит) и наличие дополнительных противоаллергических эффектов: способности стабилизировать мембраны тучных клеток, подавлять накопление эозинофилов в дыхательных путях.

Н₁-антагонисты 3-го поколения

Н₁-антагонисты 3-го поколения в настоящее время представлены двумя препаратами — цетиризином и фексофенадином. Данный класс лекарственных средств принципиально отличается от своих предшественников тем, что препараты этой группы являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их самым главным преимуществом является отсутствие влияния на интервал QT. В терапевтических дозах антигистаминные препараты 3-го поколения вызывают седативный эффект чрезвычайно редко, он не бывает настолько выраженным, чтобы стать причиной отмены препарата. Кроме того, другим очевидным преимуществом представителей этой группы является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы противоаллергического лечения.

Н₁-антагонисты 3-го поколения близки к идеальным противоаллергическим препаратам, а их усовершенствование направлено на ликвидацию даже минимального седативного эффекта, ускорение всасывания пероральных препаратов и распределение их в органах-мишенях, а также повышение биодоступности и длительности периода полувыведения. Более того, разработчики антигистаминных препаратов 3-го поколения преследуют возможность приема препаратов один раз в сутки и сохранение его клинического эффекта в течение 24 ч при отсутствии необходимости в коррекции режима дозирования у больных с нарушенной функцией печени и почек [5]. Отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами в условиях вынужденной полипрагмазии, увеличение противовоспалительной активности и способности препаратов модифицировать активацию эпителиальных клеток способны сделать данное поколение антигистаминных средств практически безупречным.

Литература

1. Полосьянц О. Б., Силина Е. Г. Антигистаминные препараты: от димедрола к телфасту // Лечащий Врач. 2001, № 3, с. 1–7.
2. Левин Я. И., Ковров Г. В. Антигистаминные препараты и седация // Аллергология. 2002, № 3.
3. Малахов А. Б., Волков И. К., Малахова-Капанадзе М. А. Антигистаминные препараты и их место в терапии аллергических заболеваний // Справочник поликлинического врача. 2007, № 1, с. 23–28.
4. Смоленов И. В., Смирнов Н. А. Современные антигистаминные препараты // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 1999, № 5.
5. Тузлукова Е. Б., Ильина Н. И., Лусс Л. В. Антигистаминные препараты // Русский медицинский журнал. 2002, т. 10, № 5, с. 269–272.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач